梁冰

(蚌埠醫(yī)學院第一附屬醫(yī)院老年醫(yī)學科，蚌埠 233004)

目前人口老齡化嚴重，預計在2050年全世界老年人口(≥65周歲)將是現(xiàn)在的3倍，老年相關(guān)慢性疾病發(fā)生率也在增長，而這兩者都與多重用藥有著密切的聯(lián)系。老年人慢性疾病和多重用藥將是我們面對的一個全球性健康問題[1]。伴隨著人口老齡化，患有認知障礙的老年人也在持續(xù)上漲，我國65歲以上的老年人，認知障礙和癡呆的患病率每年以5%～7%的速度增長[2]。認知功能損害是老年癡呆的預警信號[3]，影響認知障礙的因素有很多，例如性別、年齡、文化因素、社會因素等[4]。多重用藥與認知障礙均普遍存在于老年群體中，研究表明，兩者存在密切的相關(guān)性。本文就兩者的關(guān)系進行探討，為老年人合理用藥及認知障礙防治提供指導。

1 老年患者與認知功能障礙

人的認知功能是多個認知域組成的，包括語言理解、表達、計算、記憶、時空間定向、執(zhí)行能力等。認知功能障礙又稱為認知功能衰退、認知功能缺損或認知殘疾，其泛指各種原因?qū)е赂鞣N程度的認知功能障礙。疾病初期，患者表現(xiàn)為輕度認知功能損害(MCI)，出現(xiàn)記憶障礙或語言、注意和視空間能力損害等癥狀。如患者在MCI階段沒有得到良好的治療，將發(fā)展為癡呆。癡呆是不可逆的神經(jīng)退行性疾病，以嚴重認知功能缺陷或衰退為病癥的臨床綜合征，包括記憶、進行性思維、行為和人格障礙等，伴隨精神和運動功能癥狀，損害可達到嚴重影響職業(yè)及日常生活能力的程度[5-6]。

認知障礙是增齡依賴型疾病，年齡增長會增加認知障礙的患病風險。丁玎等[7]對我國上海地區(qū)≥60歲人群的認知障礙流行病學進行調(diào)查，結(jié)果顯示癡呆患病率為4.2%～5.8%，MCI的患病率為17.7%～20.5%，調(diào)查結(jié)果同時證實了癡呆和MCI的患病率隨年齡的增長而顯著升高。值得注意的是，MCI在兩年內(nèi)發(fā)展為癡呆的概率達11%～33%[8]。除了年齡作為獨立因素，老年人MCI發(fā)生的影響因素包括受教育程度、體力勞動、慢性病史、與子女和鄰居關(guān)系、體育鍛煉、血糖、總膽固醇水平、三酰甘油水平和低密度脂蛋白水平[9]。其中，受教育程度高、堅持體育鍛煉是MCI發(fā)生的保護因素[10]。藥物亦是影響認知障礙的重要因素，尤其是老年人更易受影響。在2015版Beers標準[11]中，對于癡呆和認知障礙患者的潛在不合理用藥進行了單獨說明。鎮(zhèn)靜類藥物、抗膽堿能藥物會影響患者認知功能，造成或加重認知障礙。另外老年人用藥，也有一些被證實會影響認知功能。例如患有高血壓和心絞痛的患者常應用β阻滯劑來治療疾病。盡管β受體阻滯劑不會損害正常人的認知，但可能會影響有認知功能障礙的患者的記憶力[12]。β受體阻滯劑也被認為是癡呆的危險因素之一[13]。

2 多重用藥與認知障礙

研究證實多重用藥與認知障礙相關(guān)聯(lián)。流行病學表明認知障礙老年人常合并多種慢性疾病，例如糖尿病、慢性阻塞性肺部疾病、慢性心力衰竭、骨骼肌肉疾病或血管性疾病等，所以在認知障礙的治療中常伴隨有多重用藥[14-15]。Lau等[16]的分析顯示，癡呆患者服用的藥物平均有5～10種，其中只有1～2種是治療癡呆的藥物，其余藥物均用來治療其他合并癥。而這類患者在服用多種藥物后，出現(xiàn)了記憶力、智力、判斷力和語言能力下降等癥狀，可能與藥物不良反應有關(guān)。Alic等[17]對老年人用藥研究顯示，老年人最常使用的藥物是用于心血管疾病、糖尿病藥物，苯二氮卓類藥物以及抗生素。對多藥化的老年患者進行篩選量表評估，54名患者中有23名患者出現(xiàn)了認知能力下降。

一項關(guān)于多重用藥和認知功能障礙之間關(guān)系的日本調(diào)查將多重用藥定義為使用6種及其以上藥物，認知狀態(tài)評價采用篩選量表(MMSE)進行評價，其中包括記憶能力、定向能力、注意力和語言測試。對潛在的混淆因素(包括年齡，性別，受教育程度，精神藥物用藥史，患者服藥期間存在的共病和患者的精神系統(tǒng)病史)進行排除后，仍然可以確認多重用藥可以導致認知功能障礙[18]。另一項同樣在日本進行的調(diào)查，結(jié)果顯示，減少用藥品種更有助于維持社區(qū)癡呆患者的生活質(zhì)量和日常生活，并且停用苯二氮卓類藥物后，患者生活質(zhì)量和日?；顒拥玫矫黠@改善[19]。

Park等[20]通過使用韓國國民健康保險服務樣本隊列數(shù)據(jù)庫(2002—2013，n=1 025 340)對門診新診斷出癡呆的病例進行了病例對照研究，評估多藥性與癡呆之間的關(guān)系；對多重用藥(每天平均使用大于5種處方藥)與合并癥或潛在不適當?shù)乃幬?PIMs)之間相互作用進行分析。使用單因素和多因素logistic回歸分析，根據(jù)合并癥、PIM使用情況、每日處方藥物的平均數(shù)量以及與多藥性的顯著相互作用，分析癡呆的優(yōu)勢比(OR)，發(fā)現(xiàn)合并癥患病率的增高、PIM使用史、更高的PIM暴露率以及更高比例的多藥治療與癡呆的發(fā)病率密切相關(guān)。在單變量分析中，隨著處方藥物的數(shù)量增加，癡呆的OR顯著增加(1～4種藥物，OR=1.72,95%CI：1.56～1.88;5～9種藥物，OR=2.64,95%CI：2.32～3.05;≥10種藥物，OR=3.35,95%CI：2.38～4.71;以1種藥物作為參考)。在多元回歸分析中，大多數(shù)病例隨著多藥性水平的增加，癡呆的OR呈增加趨勢。此外，在沒有表現(xiàn)出與多藥性顯著相互作用的藥物使用或合并癥存在的情況下，OR的增加更明顯。Park的研究也分析了多重用藥對不同癡呆分型的影響，非阿爾茲海默癥型癡呆(以血管性癡呆為主)受多重用藥影響最大。Lai等[21]發(fā)現(xiàn)，腦血管病可能與多重用藥相互作用，進一步增加患癡呆的風險。與患有腦血管病并且服用0～1種藥物的患者相比，患有腦血管疾病并同時服用10種及以上藥物的老年患者，其癡呆的OR上升了38%。沒有腦血管病的患者，多重用藥與癡呆的關(guān)系與藥物種類數(shù)量無關(guān)，僅與藥物劑量有關(guān)。

綜上所述，多重用藥與認知障礙密切相關(guān)，多重用藥可造成認知功能下降，導致或加重認知障礙，用藥數(shù)量和用藥種類是主要影響因素。老年人常同時患有多種疾病，多重用藥可能性大，因此老年人用藥期間，認知功能需要關(guān)注，并盡可能減少藥物用量或藥物種類，避免使用對認知功能有影響的藥物。

3 討論

多重用藥會導致藥物與藥物之間相互作用，導致藥物副作用增強，以及藥物不同副作用的疊加。患者使用單種藥物可能不會造成ADR，藥物間相互作用可能造成的ADR包括認知功能。多重用藥的情況下，藥物間的藥代動力學和藥效學會發(fā)生變化，引起藥物不良事件。早在1988年，Gordon等[22]就已報道了3名老年患者在多重用藥后，造成患者急性意識混亂；調(diào)整用藥方案后，患者身體和精神狀況都有了明顯改善。但是藥物的相互作用也基于患者身體情況，老年患者更容易受ADR影響，又是多重用藥的主要人群，因此老年人用藥時認知功能狀態(tài)值得關(guān)注。老年人在患有認知功能下降后，可能對藥物治療方案缺乏理解，并且不能和醫(yī)生進行有效的溝通；患者不能詳細準確地描述自己的身體狀況或服藥后的改善情況，醫(yī)生在得知先前用藥不能使疾病得到改善時，就可能會增加用藥品種或數(shù)量以治療或緩解疾病。同時，患有認知障礙的患者可能無法合理正確地管理自己的用藥，可能漏服誤服藥物，增加了藥物不良事件的風險，也增加了老年患者認知障礙加重的風險。

老年患者尤其是患有癡呆的老年患者通常被排除在臨床試驗和藥物指南之外，所以用來指導處方用藥的依據(jù)是非常有限的。Jyrkka 等[23]提出藥物對老年人認知功能的影響比對年輕人大。為了評估多重用藥對老年患者在認知障礙發(fā)生發(fā)展中的影響，醫(yī)生、護士和藥劑師必須特別注意患者服用的藥物，哪些藥物是在過去4周內(nèi)服用的應全面細致的分析，對于患者應用的非處方藥物，中草藥中成藥物也應歸入評估范圍內(nèi)?？梢鸩涣挤磻乃幬?，如鎮(zhèn)靜劑，安眠藥，抗焦慮藥，尤其是長效苯二氮類藥物應特別關(guān)注。對于老年人應尋求簡單的用藥方案，某些不具特征性的癥狀無需開具藥物進行改善。醫(yī)生在與老年人溝通時應具有耐心，老年人用藥的常規(guī)劑量更為敏感，可能會產(chǎn)生副作用或者藥物中毒。

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