楊 竟，陳勇川

(陸軍軍醫(yī)大學(xué)第一附屬醫(yī)院，重慶 400038，ymyj610@126.com)

2017年10月，中共中央辦公廳、國(guó)務(wù)院辦公廳印發(fā)《關(guān)于深化審評(píng)審批制度改革鼓勵(lì)藥品醫(yī)療器械創(chuàng)新的意見》(以下簡(jiǎn)稱《意見》)，在業(yè)內(nèi)引起強(qiáng)烈反響，被稱為是“建國(guó)以來醫(yī)療行業(yè)的最重大政策”。業(yè)界對(duì)《意見》中加快藥械審評(píng)審批、鼓勵(lì)創(chuàng)新的舉措充滿期待，同時(shí)也希望盡快出臺(tái)相關(guān)配套政策，制定細(xì)化法規(guī)文件，促使政策盡快落地。在這樣的背景下，由藥物信息協(xié)會(huì)(Drug Information Association,DIA)(中國(guó))、重慶市醫(yī)學(xué)會(huì)、重慶藥學(xué)會(huì)聯(lián)合主辦的“重塑、創(chuàng)新、涅槃——2018藥品和醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)管理和倫理審查高峰論壇”于2018年1月19-20日在重慶舉辦。來自藥政監(jiān)管部門的負(fù)責(zé)人、國(guó)內(nèi)外醫(yī)學(xué)院校著名專家學(xué)者、大型醫(yī)藥研發(fā)相關(guān)企業(yè)負(fù)責(zé)人、從事臨床試驗(yàn)工作的近三百位參會(huì)者共聚一堂，圍繞藥械創(chuàng)新研發(fā)新理念和新模式展開解讀和探討，分享臨床試驗(yàn)管理和倫理審查的最新研究狀態(tài)和前沿思想。本次論壇會(huì)期兩天，由兩場(chǎng)主題發(fā)言和兩場(chǎng)專家對(duì)話組成。

1 主題發(fā)言

論壇邀請(qǐng)到我國(guó)醫(yī)學(xué)倫理學(xué)專家胡慶澧先生致辭。他分享了自己從業(yè)多年的倫理心得與對(duì)未來倫理工作的設(shè)想，并希望業(yè)界充分借鑒國(guó)外的先進(jìn)技術(shù)和理念，根據(jù)中國(guó)的國(guó)情建立建設(shè)更好的倫理評(píng)審平臺(tái)，讓多中心臨床研究工作能夠更加順利地開展。他指出，《意見》的出臺(tái)，對(duì)倫理委員會(huì)而言是挑戰(zhàn)，但更多的是機(jī)遇和發(fā)展。

隨后是主題發(fā)言。主題發(fā)言分別圍繞區(qū)域倫理與多中心倫理協(xié)作審查、臨床研究質(zhì)量提升兩方面展開，總體上來看它呈現(xiàn)出以下特點(diǎn)：

1.1 不同視角的碰撞與聚合

藥品與醫(yī)療器械的臨床研究，從20世紀(jì)80年代開始發(fā)展到現(xiàn)在，已逐步成為一門相對(duì)獨(dú)立的學(xué)科，但隨著其縱深發(fā)展，它已不單涉及醫(yī)藥衛(wèi)生領(lǐng)域。這次高峰論壇所探討的臨床研究改革，圍繞提高臨床試驗(yàn)質(zhì)量、提升臨床試驗(yàn)效率，將話題拓展到管理、倫理、法律等領(lǐng)域。

陸軍軍醫(yī)大學(xué)西南醫(yī)院陳勇川教授從臨床試驗(yàn)管理路徑的角度闡述了臨床試驗(yàn)改革的保障措施，即加快法律法規(guī)的修訂、調(diào)整收費(fèi)政策、加強(qiáng)組織領(lǐng)導(dǎo)、加強(qiáng)評(píng)審隊(duì)伍的建設(shè)。上海仁濟(jì)醫(yī)院陸麒主任闡述了區(qū)域倫理委員會(huì)的概念、運(yùn)行及挑戰(zhàn)。他認(rèn)為區(qū)域倫理委員會(huì)與國(guó)家倫理委員會(huì)、機(jī)構(gòu)倫理委員會(huì)是平行的關(guān)系，并非傳統(tǒng)理解中的上下級(jí)關(guān)系；對(duì)于區(qū)域倫理委員會(huì)的構(gòu)建，應(yīng)明確責(zé)任主體、性質(zhì)和依托單位，制定對(duì)應(yīng)的標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程和制度，并明確經(jīng)費(fèi)來源及監(jiān)管部門。北京大成律師事務(wù)所李洪奇律師從法律的角度對(duì)臨床試驗(yàn)造假入刑進(jìn)行了解讀，分析了臨床試驗(yàn)各方應(yīng)承擔(dān)的民事責(zé)任、行政責(zé)任、刑事責(zé)任并提出司法解釋實(shí)施中的現(xiàn)實(shí)思考。

1.2 試驗(yàn)各方的探索與匯聚

三十年來，我國(guó)臨床研究水平大大提升，基本已經(jīng)形成了相對(duì)規(guī)范的藥械臨床研究體系。政府監(jiān)管部門、臨床研究機(jī)構(gòu)、倫理委員會(huì)、申辦方、合同研究組織(Contract Research Organization，CRO)、臨床試驗(yàn)現(xiàn)場(chǎng)管理組織(Site Management Organization,SMO)在推動(dòng)我國(guó)臨床研究發(fā)展中都發(fā)揮著積極的作用。要建立建設(shè)良好的中國(guó)醫(yī)藥創(chuàng)新生態(tài)系統(tǒng)，各方必須建立務(wù)實(shí)高效的合作關(guān)系。為此，論壇邀請(qǐng)了各方代表，分別從不同職業(yè)角度探析了臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理。

北京大學(xué)第三醫(yī)院李海燕教授從試驗(yàn)機(jī)構(gòu)的角度提出臨床研究質(zhì)量提升的原動(dòng)力，即資源與能力、質(zhì)量與效率，具體措施包括改革臨床試驗(yàn)管理，建立多種模式共存的臨床研究體系，建立各類專業(yè)人才培養(yǎng)體系，完善倫理審查機(jī)制，建立高質(zhì)量、高效率管理與運(yùn)行機(jī)制等。

廣州中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院楊忠奇教授從中藥研發(fā)的角度提出中藥研發(fā)的“四重五難”，即四個(gè)技術(shù)重點(diǎn)：主要療效指標(biāo)的選擇，次要療效指標(biāo)的選擇，證候臨床研究的有效性評(píng)價(jià)，如何進(jìn)行質(zhì)量控制；五個(gè)技術(shù)難點(diǎn)：證、證候及證型，證與疾病的關(guān)系，證候的表現(xiàn)及其采集，證候的量化分級(jí)，四診標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程。

中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院腫瘤醫(yī)院李樹婷教授介紹了目前我國(guó)SMO的規(guī)模、CRC工作環(huán)境、臨床協(xié)調(diào)員(Clinical Reasearch Coordinator，CRC)在全國(guó)的分布情況、教育與培訓(xùn)情況，她認(rèn)為CRC是一個(gè)具有專業(yè)技術(shù)的群體，應(yīng)建立行業(yè)規(guī)范與標(biāo)準(zhǔn)，才能助力臨床試驗(yàn)的整體水平的提升。

北京匯思特科技責(zé)任有限公司謝燕彬董事長(zhǎng)分析了目前臨床試驗(yàn)研究中的主要質(zhì)量問題，提出新形勢(shì)下的應(yīng)對(duì)措施。信達(dá)生物有限公司陳朝華和程明從申辦方角度講述了選擇研究者應(yīng)關(guān)注的要點(diǎn)如資質(zhì)、教育背景、經(jīng)驗(yàn)資源等。

1.3 不同地域的建構(gòu)與分享

為了進(jìn)一步理清新形勢(shì)下倫理審查模式，為新藥研發(fā)進(jìn)度提質(zhì)增效，論壇邀請(qǐng)了國(guó)內(nèi)外專家學(xué)者就不同的倫理審查模式和經(jīng)驗(yàn)進(jìn)行了介紹。Widler& Schiemann公司的Peter博士介紹了歐盟倫理審查存在的挑戰(zhàn)，如各國(guó)機(jī)構(gòu)審查委員會(huì)(Institutional Review Board,IRB)之間的架構(gòu)差異、缺乏IRB之間交流信息的平臺(tái)等。美國(guó)杜克大學(xué)醫(yī)學(xué)院倫理委員會(huì)項(xiàng)目審查主任David博士介紹了美國(guó)多中心臨床研究中的單一倫理審查(Single IRB，我國(guó)稱為主審IRB)模式，Single IRB負(fù)責(zé)項(xiàng)目的初始審查和持續(xù)審查，其他IRB負(fù)責(zé)本中心研究是否符合法律法規(guī)和方案。臺(tái)灣中山醫(yī)學(xué)大學(xué)附屬醫(yī)院倫理委員會(huì)主任韓志平教授介紹了臺(tái)灣的倫理互認(rèn)的經(jīng)驗(yàn)，其核心機(jī)制為“1家醫(yī)院為IRB主審+其他參研單位為IRB副審(快審)”；江蘇省藥監(jiān)局王越副局長(zhǎng)介紹了江蘇省區(qū)域倫理改革早期探索試行的經(jīng)驗(yàn)，指出要成立區(qū)域倫理委員會(huì)，首先應(yīng)明確其功能、定位、成員組成、經(jīng)費(fèi)來源等問題。

2 專家對(duì)話

《意見》要改革，改什么？如何改？可行性如何？中國(guó)藥械審評(píng)審批的路在何方？圍繞這些問題，兩天中共14名專家與近300名業(yè)界人員在論壇上進(jìn)行了熱烈的對(duì)話。對(duì)話的焦點(diǎn)主要集中在以下幾個(gè)方面。

2.1 區(qū)域倫理委員會(huì)：先事慮事“慢慢走”

陸麒主任認(rèn)為，區(qū)域倫理委員會(huì)只有在審查能力達(dá)到一定程度，獲得公信力之后，才能有較好的前景。這樣既能滿足區(qū)域IRB從事高質(zhì)量倫理審查的初衷，又能助力多中心倫理審查發(fā)展。他提醒，當(dāng)區(qū)域IRB未具備一定審查水平時(shí)，切勿與多中心倫理混為一談，區(qū)域IRB只有獲得公眾認(rèn)可的前提下，才能讓機(jī)構(gòu)IRB有依靠的信心。

江蘇省藥監(jiān)局王越副局長(zhǎng)提出，I期試驗(yàn)的審查可考慮成為區(qū)域IRB職責(zé)范圍的突破口。江蘇省在一致性評(píng)價(jià)任務(wù)下達(dá)后，新增多家I期臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)，這些機(jī)構(gòu)的IRB從成立到成熟運(yùn)轉(zhuǎn)都需要時(shí)間與精力，無論從時(shí)間成本還是經(jīng)濟(jì)成本的角度而言，早期效率都是不高的，尋求區(qū)域IRB審查是一種可行的思路。當(dāng)然，也要遵從平等原則，前提是機(jī)構(gòu)有委托審查的意愿，而受托方須具備相應(yīng)的能力。

陳勇川教授提出生物等效性(Bioequivalency,BE)倫理審查的個(gè)人見解。他認(rèn)為一致性評(píng)價(jià)的對(duì)象是仿制藥，在任何機(jī)構(gòu)實(shí)施都應(yīng)遵循一樣的標(biāo)準(zhǔn)，因此就如指導(dǎo)原則一樣可固定一個(gè)方案。對(duì)于IRB而言，方案可直接備案，只需審查主要研究者(Principle Investigaor,PI)的資質(zhì)、試驗(yàn)設(shè)施，進(jìn)行跟蹤審查即可。

對(duì)此議題，王越副局長(zhǎng)認(rèn)為，成立區(qū)域IRB在現(xiàn)階段看似可行，但在成立前應(yīng)明確定位、法律主體，劃清職責(zé)范圍。先事慮事，“慢慢走”，順其自然。

2.2 商業(yè)倫理審查：南橘北枳待創(chuàng)新

商業(yè)倫理審查委員會(huì)(commercial IRB)，在國(guó)內(nèi)還是個(gè)新名詞。《意見》中并未提及，但作為獨(dú)立的第三方倫理審查組織，它在美國(guó)已經(jīng)發(fā)展成熟。鑒于本場(chǎng)對(duì)話為倫理審查之路，它也作為一種可能的制度設(shè)計(jì)被納入討論。

David博士介紹了商業(yè)IRB在美國(guó)的簡(jiǎn)況，通常審查能力較弱的小醫(yī)療機(jī)構(gòu)或科研機(jī)構(gòu)，或機(jī)構(gòu)有利益沖突且無法避免的，會(huì)傾向商業(yè)IRB審查。專家討論后一致認(rèn)為，商業(yè)IRB專業(yè)高效，具有一定發(fā)展前景，但在短期內(nèi)是否能發(fā)展壯大還需進(jìn)一步探討。

其中陸麒主任認(rèn)為：一是商業(yè)IRB在短時(shí)間內(nèi)無法獲得公信力。二是現(xiàn)階段審查風(fēng)險(xiǎn)遠(yuǎn)低于審查獲益的現(xiàn)狀，使機(jī)構(gòu)不愿將研究項(xiàng)目送到第三方審查，而是更愿意自己審查，這樣既可掌握主動(dòng)權(quán)，又能滿足IRB運(yùn)行的基本經(jīng)費(fèi)。三是鑒于商業(yè)IRB的主要收入來源仍然是審辦方支付的倫理評(píng)審費(fèi)，利益沖突仍然無法避免。

汪秀琴教授認(rèn)為商業(yè)IRB作為一個(gè)提供技術(shù)服務(wù)的組織，其優(yōu)勢(shì)是機(jī)構(gòu)IRB無法比擬的，一旦審查質(zhì)量得到認(rèn)可，會(huì)有好的前景。

陳勇川教授提出要在中國(guó)發(fā)展商業(yè)IRB,需解決的兩個(gè)主要問題：一是利益沖突的規(guī)避，二是公認(rèn)能力的獲得。

2.3 倫理審查互認(rèn)：任重道遠(yuǎn)在路上

《意見》中指出，應(yīng)整合資源建立統(tǒng)一的倫理審查平臺(tái)，逐步推進(jìn)倫理審查互認(rèn)。其目的是為了推動(dòng)多中心倫理審查的一致性和及時(shí)性，提高倫理審查效率、避免重復(fù)審查。那么倫理互認(rèn)由誰發(fā)起？由誰協(xié)調(diào)？職責(zé)和權(quán)利如何約定？主審IRB資質(zhì)誰來認(rèn)可？國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局核查小組能否接受？專家們觀點(diǎn)如下。

陳勇川教授將建立統(tǒng)一的倫理審查平臺(tái)形容為學(xué)術(shù)共同體，提出用群體公認(rèn)的學(xué)術(shù)力量來制定共同的運(yùn)行規(guī)則，這在目前可能成為一個(gè)解決的思路。

David博士提出多中心倫理審查中的重要環(huán)節(jié)：如何選擇Single IRB，他認(rèn)為IRB的專業(yè)背景是考慮的主要因素。美國(guó)的經(jīng)驗(yàn)為：每家倫理委員會(huì)把自己的信息填進(jìn)Smart IRB系統(tǒng)，Smart IRB將這些信息公開共享，申辦者就可看到各倫理委員會(huì)由于其委員組成具備何種審查特長(zhǎng)，如腫瘤醫(yī)院IRB、兒童醫(yī)院IRB，從而針對(duì)不同方案挑選主審IRB。

李洪奇律師認(rèn)為隨著《意見》出臺(tái)，倫理審查被推到了最前沿，尤其是拓展性試驗(yàn)給倫理審查帶來的風(fēng)險(xiǎn)更大，IRB應(yīng)具備風(fēng)險(xiǎn)意識(shí)。

汪秀琴教授在授課環(huán)節(jié)已充分介紹目前國(guó)內(nèi)對(duì)倫理審查互認(rèn)的積極推進(jìn)，她在該議題討論環(huán)節(jié)中總結(jié)，《意見》雖然無法律上的地位，但代表一種總趨勢(shì)。在這個(gè)改革的時(shí)代，我們的目的是往前走。如何往前走，如何考慮得更充分，定位得更準(zhǔn)確，都具有進(jìn)一步探索的意義。她表示：當(dāng)前是倫理審查變革的時(shí)代，變革時(shí)候要不忘初心，提升倫理審查效率，不能犧牲規(guī)范與充分審查，不能犧牲受試者保護(hù)。要解決目前中國(guó)倫理審查的問題，需要借鑒國(guó)際做法結(jié)合中國(guó)具體，機(jī)構(gòu)倫理互認(rèn)可以提升效率，專業(yè)協(xié)作組倫理提高專業(yè)性與協(xié)同性，商業(yè)倫理委員會(huì)解決效率與質(zhì)量，區(qū)域倫理委員會(huì)接受委托審查、解決復(fù)雜疑難問題，醫(yī)聯(lián)體可以建立分級(jí)倫理協(xié)同……以中國(guó)之大、臨床試驗(yàn)之多、研究種類復(fù)雜、機(jī)構(gòu)分級(jí)診療、各地情況不一，可能需要多樣化發(fā)展、多種模式并存、既能高效協(xié)同、又能專業(yè)勝任的倫理審查體系。

2.4 試驗(yàn)各方新形勢(shì)：機(jī)遇與挑戰(zhàn)并存

《意見》提出改革臨床試驗(yàn)管理的八大措施，加快上市審評(píng)審批六大措施，以促進(jìn)藥品器械的創(chuàng)新和發(fā)展。專家們認(rèn)為新形勢(shì)下各方均是機(jī)會(huì)與風(fēng)險(xiǎn)并存。

信達(dá)生物首席醫(yī)學(xué)官陳朝華認(rèn)為好的合作方式可促使雙方規(guī)避風(fēng)險(xiǎn)，共同成長(zhǎng)。信達(dá)選擇研究中心的經(jīng)驗(yàn)是，包含有學(xué)術(shù)影響力的，或有經(jīng)驗(yàn)的，或執(zhí)行力強(qiáng)的，或患者資源豐富的，建立微信群與研究者們共同提出問題，分析問題，解決問題，反映問題，群里安排1～2名有經(jīng)驗(yàn)的專家?guī)椭髦行倪M(jìn)行統(tǒng)一判斷。

李海燕教授認(rèn)為機(jī)構(gòu)風(fēng)險(xiǎn)控制基于兩方面：一是新機(jī)構(gòu)應(yīng)科學(xué)管理，二是研究團(tuán)隊(duì)的素養(yǎng)尤其是PI對(duì)試驗(yàn)的重視程度尤為關(guān)鍵。

楊忠奇教授認(rèn)為機(jī)構(gòu)實(shí)行備案制后，創(chuàng)新藥應(yīng)慎重選擇臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)。不建議新機(jī)構(gòu)從創(chuàng)新藥、高難度、高風(fēng)險(xiǎn)的試驗(yàn)著手。對(duì)于申辦方或CRO而言，應(yīng)知曉不同的試驗(yàn)項(xiàng)目如何在新老機(jī)構(gòu)中做出選擇。

陳勇川教授建議新機(jī)構(gòu)在試驗(yàn)初期選擇高質(zhì)量的申辦方或CRO并在試驗(yàn)過程中學(xué)習(xí)其經(jīng)驗(yàn)，才能迅速提升水平。

2.5 社會(huì)力量投資建立臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)：言知之易行之難

《意見》指出，鼓勵(lì)社會(huì)力量投資設(shè)立臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)。同時(shí)在《藥物臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)管理規(guī)定》(征求意見稿)中提出了申請(qǐng)資格認(rèn)定的條件。專家們一致認(rèn)為,社會(huì)力量投資建立臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)值得鼓勵(lì)和嘗試的方式，但因功能與定位與通常的醫(yī)療機(jī)構(gòu)有所區(qū)別，在短期內(nèi)不會(huì)有太大進(jìn)展。

謝燕彬董事長(zhǎng)提出，創(chuàng)新藥選擇研究中心唯能力而不唯機(jī)構(gòu)，主要關(guān)注的是大PI的學(xué)術(shù)水平，要求其在該治療和疾病領(lǐng)域有很高造詣。發(fā)現(xiàn)問題、找到規(guī)律或內(nèi)在聯(lián)系的能力，是創(chuàng)新藥臨床試驗(yàn)中PI應(yīng)具備的素質(zhì)。

李海燕教授認(rèn)為社會(huì)力量投資建立機(jī)構(gòu)有兩種形式：一是全新的機(jī)構(gòu)，專業(yè)人做專業(yè)事值得鼓勵(lì)。二是社會(huì)資本以合作的形式投入資金到現(xiàn)有醫(yī)院，難以確定能否實(shí)現(xiàn)優(yōu)勢(shì)互補(bǔ)。資本以營(yíng)利為目的，一旦納入科學(xué)研究，對(duì)于醫(yī)院的風(fēng)險(xiǎn)增大，尤其是患者信息會(huì)透露給社會(huì)，若出現(xiàn)問題將由醫(yī)院承擔(dān)法律責(zé)任。

3 結(jié)語

《意見》從出臺(tái)以來，引起臨床研究業(yè)界的高度關(guān)注，部分專家已開始在實(shí)踐中凝聚共識(shí)，推動(dòng)制度的貫徹實(shí)施。當(dāng)我國(guó)醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)創(chuàng)新發(fā)展的改革浪潮襲來，臨床試驗(yàn)管理、上市審評(píng)審批、藥品醫(yī)療器械創(chuàng)新、藥械全生命周期管理都將面臨著深刻的變革。應(yīng)該如何去處理改革的系統(tǒng)性和協(xié)同性,就需要各方精誠(chéng)合作、與時(shí)俱進(jìn)、共同努力。在這條孜孜求索的道路上，我們已經(jīng)邁出了堅(jiān)實(shí)的步伐，面對(duì)瞬息萬變的環(huán)境，我們始終要往前走。如何走得切合時(shí)宜，都需要我們?cè)谒急婧蛯?shí)踐中探尋。