李高華

肥胖是目前世界最常見的代謝性疾病之一。肥胖癥患者并發(fā)心腦血管疾病及2型糖尿病等內(nèi)分泌代謝疾病幾率明顯增高。若機體能量攝入高于能量耗損,多余的熱量便會以脂肪組織形式儲存于機體,當(dāng)脂肪組織含量超過生理需要時,遂演變成肥胖。增加能量消耗已逐漸成為潛在預(yù)防及治療肥胖及其相關(guān)疾病的有力手段。脂肪組織按形態(tài)和功能分為兩種形式：白色脂肪組織(WAT)和棕色脂肪組織(BAT)[1]。WAT儲存能量,BAT則可加快體內(nèi)代謝,促進(jìn)能量消耗。增加BAT活性或數(shù)量可以有效降低體重并改善體內(nèi)葡萄糖穩(wěn)態(tài)。研究證明在寒冷、p3受體激活等條件下,體內(nèi)部分WAT可以向BAT轉(zhuǎn)變,這種轉(zhuǎn)變稱為”白色脂肪棕色化(棕色化)”。棕色化可以抑制飲食所致的肥胖及2型糖尿病等諸多代謝異常[2]。因此促進(jìn)體內(nèi)白色脂肪向棕色脂肪轉(zhuǎn)化對改善脂代謝以及相關(guān)的代謝疾病具有重要的生物學(xué)意義。

1. Irisin的發(fā)現(xiàn)

自從博斯特倫研究小組于2012年發(fā)現(xiàn)的一種依賴于PGC1α的 myokine ，可以促進(jìn)WAT“棕色化”并驅(qū)動產(chǎn)熱，被認(rèn)為是運動和產(chǎn)熱之間的信使[3]。因此以希臘女神Iris來命名為irisin。研究認(rèn)為，這些作用可能與運動影響Irisin肌肉因子的表達(dá)水平有關(guān)。

Irisin是Ⅲ型纖連蛋白組件包含蛋白5 (FNDC5)經(jīng)蛋白水解酶水解后形成的可分泌多肽片段[4]。運動可以增加PGC-la表達(dá),后者可上調(diào)FNDC5,并促進(jìn)其剪切。FNDC5在切除N端信號肽后,在蛋白水解酶作用下形成的一段約110個氨基酸的多肽片段,即為irisin。年齡,體內(nèi)骨骼肌含量和身體狀態(tài)是血液中Irisin含量的重要影響因素,如年輕男性運動員血清中irisin含量明顯高于中年肥胖女性；2型糖尿病患者血清irisin含量明顯低于正常人[5]。研究發(fā)現(xiàn)小鼠體內(nèi)高表達(dá)irisin可以增加總體能量消耗,改善高脂飲食所致的肥胖及糖耐量。然而,irisin促進(jìn)白色脂肪向棕色脂肪轉(zhuǎn)變的分子機制和信號傳遞系統(tǒng)尚未知[6]。

2. 不同運動中Irisin促進(jìn)脂肪代謝的機制

大量的科研證據(jù)表明，Iirsin非常有潛力成為真正的“瘦素”，因為它可促使小鼠的白色脂肪棕色化。研究表明：運動過程中體內(nèi)irisin升高，能量消耗增加并可以幫助控制血糖水平[7]。還可以刺激過氧化物酶體増殖受體γ輔激活因子 α(PGC-1α)的表達(dá)，而PGC-1α可使Ⅲ型纖連蛋白域蛋白5(FNDC5)表達(dá)増多， FNDC5可蛋白水解并生成Irisin，從而增加Irisin水平。研究人員認(rèn)為，這一發(fā)現(xiàn)有希望給肥胖癥以及相關(guān)疾病的治療帶來突破。

有研究發(fā)現(xiàn)，健康成人連續(xù)10周的耐力運動訓(xùn)練增加血漿irisin水平；也有人觀察到急性劇烈運動后循環(huán)irisin水平顯著升高并維持30分鐘[8]。因此，irisin被認(rèn)為人類的運動基因，可以很好的解釋運動產(chǎn)熱效應(yīng)。但是，也有研究結(jié)果并不支持這種說法。哈佛醫(yī)學(xué)院和美國Dana-Farber癌癥研究所的最新研究顯示，無論是運動激發(fā)的循環(huán)中irisin水平上升 ，或直接注射到小鼠體內(nèi)，irisin都可以通過誘導(dǎo)基因轉(zhuǎn)化來實現(xiàn)白色脂肪向為棕色脂肪的轉(zhuǎn)換。 隨著刺激棕色脂肪的轉(zhuǎn)換，irisin被證明可以改善喂食高脂飲食小鼠葡萄糖耐受性。

最初發(fā)現(xiàn)在轉(zhuǎn)PGC-1α基因小鼠一種被稱為FNDC5的跨膜信號肽比野生型小鼠有高水平表達(dá)。FNDC5裂解后產(chǎn)生可溶性分泌形式就是irisin。

有研究表明irisin上調(diào)UCP -1(棕色脂肪的產(chǎn)熱能力的一種調(diào)節(jié))的表達(dá)。這種效果可能是由irisin誘導(dǎo)p38蛋白和磷酸化ERK信號通路介導(dǎo)的。BAT主要通過解偶聯(lián)蛋白-1(UCP-1)將線粒體內(nèi)氧化磷酸化產(chǎn)生的能量以熱的形式散發(fā)，并增強人體對體重增加的易感性與胰島素敏感性，從而預(yù)防肥胖以及胰島素抵抗為主的相關(guān)代謝疾病的發(fā)生。

Spiegelman研究小組進(jìn)行了一系列小鼠實驗。轉(zhuǎn)輪訓(xùn)練組的小鼠與對照組小鼠相比，除了身體上的差異外，跑動者大腦海馬中的FNDC5更多。該研究小組還證實，PGC-1α水平的提高，能增加FNDC5的數(shù)量。代謝綜合征的受試者血中Irisin水平顯著升高。盡管這些研究均表明Irisin對代謝可能有顯著的調(diào)節(jié)作用，但持續(xù)増加的Irisin水平是否對肥胖有改善作用仍然不清楚。

3. Irisin與肥胖

在肥胖狀態(tài)下給予外源性注射Irisin有減重作用。高脂飲食誘導(dǎo)的肥胖C57BL/6小鼠靜脈注射含F(xiàn)NDC5全長的腺病毒后，其白天及夜間的能量消耗較對照小鼠增加，體重明顯減輕。在特定的動物模型中肌注射Irisin，能延長預(yù)期壽命，降低BMI，改善飲食誘導(dǎo)的IR，從而減輕肥胖和IR。臨床研究發(fā)現(xiàn)，14例肥胖患者在代謝手術(shù)后肌肉FNDC5mRNA水平和循環(huán)Irisin水平下降，這種變化與體重變化相一致。對我國中心性肥胖成人的研究發(fā)現(xiàn)[8]，F(xiàn)INS,HBA1C和WC隨著Irisin水平升高逐漸下降，血清Irisin與MS發(fā)生風(fēng)險呈負(fù)相關(guān)，但升高了FPG,MS的危險性因素越少，Irisin水平越高，提示Irisin在IR和MS中起著重要作用。另一項研究發(fā)現(xiàn)，基礎(chǔ)水平在合并MS人群中更高，Irisin水平與BMI、血壓、血糖、TG、NOMA-IR等代謝指標(biāo)呈正相關(guān)，提示高水平的Irisin可能增加了MS和心血管疾病的患病風(fēng)險。

4. Irisin在減肥中的作用

PGC-1a，是體內(nèi)能量代謝調(diào)控的關(guān)鍵蛋白，參與線粒體生成和能量代謝過程。運動可促進(jìn)肌漿網(wǎng)中鈣的釋放，通過鈣調(diào)磷酸酶和鈣調(diào)素依賴性蛋白激酶-IV上調(diào)PGC-1a的表達(dá)。PGC-1a對FNDC5的表達(dá)有促進(jìn)作用，骨骼肌特異性敲除PGC-1a基因小鼠FNDC5的表達(dá)減少，提示運動誘導(dǎo)Irisin表達(dá)水平升高可能是通過激活PGC-1a介導(dǎo)實現(xiàn)。Irisin可使WAT棕色化，促進(jìn)UCP1的表達(dá)，誘導(dǎo)脂肪小滴形成，增加線粒體密度，增加脂肪機體能量消耗增加，從而減輕體重改善肥胖。在寒冷環(huán)境中為了維持體溫，BAT通過線粒體UCP1氧化脂肪酸產(chǎn)生熱量，BAT線粒體含量多，提供解偶聯(lián)呼吸，通過UCP1將線粒體內(nèi)氧化產(chǎn)生的能量以熱的形式散發(fā)，耗能升溫，拮抗肥胖，但是具體機制還不清楚。可能是通過P38MAPK，和ERK MAPK途徑。Irisin在誘導(dǎo)BAT UCP1表達(dá)和增加脂肪細(xì)胞能量消耗的同時，也在增加代謝酶和代謝中間產(chǎn)物表達(dá)，從而抑制脂肪堆積。

5. 小結(jié)

綜上所述，盡管目前有關(guān)Irisin 的研究結(jié)果還有矛盾，但是運動介導(dǎo)的Irisin可使WAT棕色化，改善脂肪代謝。但基因組DNA、mRNA和表達(dá)序列分析顯示，F(xiàn)NDC5基因存在于嚙齒類動物和大多數(shù)靈長類動物，而人類FNDC5基因起始密碼子發(fā)生了突變，由ATG變成了ATA，Irisin能否成為潛在的藥物靶點治療肥胖和2型糖尿病等代謝性疾病，仍需要更多深入的研究。