S3-1 Characterization of Transcriptional Modules Related to Human Brain Aging Progression

S3-2 路易體癡呆與睡眠障礙

連騰宏1金 朝1張 巍2，1，3，4，5，6

1. 首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京天壇醫(yī)院老年病科，北京，100050，中國(guó)

2. 首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京天壇醫(yī)院神經(jīng)病學(xué)中心，北京，100050，中國(guó)

3. 國(guó)家神經(jīng)系統(tǒng)疾病臨床醫(yī)學(xué)研究中心，北京，100050，中國(guó)

4. 教育部神經(jīng)變性疾病重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，北京，100069，中國(guó)

5. 北京腦重大疾病研究院帕金森病研究所，北京，100053，中國(guó)

6. 帕金森病研究北京重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，北京，100053，中國(guó)

路易體癡呆 （dementia with Lewy bodies，DLB） 是一種常見的神經(jīng)變性疾病，位居老年期神經(jīng)變性疾病導(dǎo)致癡呆的第二位。DLB發(fā)病率為3.5/10萬(wàn)人，其中男性的發(fā)病率較高。DLB患者睡眠障礙的發(fā)生率較高，為53%～89%。DLB患者的睡眠障礙較阿爾茨海默病 （Alzheimer’s disease，AD） 和帕金森病 （Parkinson’s disease，PD） 患者更突出。

1　DLB伴發(fā)睡眠障礙的特點(diǎn)

與PD、AD等神經(jīng)變性疾病相比，國(guó)內(nèi)外關(guān)于DLB與睡眠障礙關(guān)系的研究相對(duì)較少。文獻(xiàn)報(bào)道約43%～75%的臨床高度懷疑為DLB的患者伴發(fā)快速動(dòng)眼期睡眠行為障礙（RBD），RBD可作為其前驅(qū)癥狀之一。在美國(guó)精神障礙診斷統(tǒng)計(jì)手冊(cè)第5版路易體認(rèn)知功能障礙的診斷標(biāo)準(zhǔn)中，將符合RBD的診斷標(biāo)準(zhǔn)列為DLB的提示癥狀之一。DLB患者還可存在睡眠結(jié)構(gòu)紊亂，如白天過(guò)度思睡，但有研究表明DLB患者的認(rèn)知受損程度與睡眠結(jié)構(gòu)改變無(wú)明顯相關(guān)性，與其他類型的神經(jīng)變性疾病性癡呆可能與睡眠結(jié)構(gòu)紊亂有關(guān)而不同。

2　DLB伴發(fā)睡眠障礙的機(jī)制

2.1神經(jīng)病理機(jī)制

在DLB伴發(fā)睡眠障礙的發(fā)生機(jī)制上，有研究顯示DLB患者調(diào)節(jié)REM肌肉失張力調(diào)節(jié)的腦干核團(tuán)存在神經(jīng)元丟失和路易小體沉積，伴發(fā)RBD的DLB患者更常出現(xiàn)彌漫性Lewy體。此外尸檢結(jié)果顯示，與不伴發(fā)RBD的DLB患者相比，在伴發(fā)RBD的DLB患者的海馬和杏仁核中，A β和tau蛋白的沉積明顯增多，Braak神經(jīng)原纖維纏結(jié)評(píng)分更低，并且局限于邊緣系統(tǒng)。

2.2神經(jīng)生化機(jī)制

DLB的神經(jīng)病理學(xué)改變也可引起神經(jīng)生化改變。研究表明，DLB患者DA水平明顯下降，而中腦腹側(cè)導(dǎo)水管周圍灰質(zhì)DA能神經(jīng)元的丟失可能與DLB的日間過(guò)度嗜睡有關(guān)。此外，在DLB患者的額葉中發(fā)現(xiàn)Ach的水平明顯下降。也有研究表明，DLB患者5-HT神經(jīng)遞質(zhì)水平及新皮層5-HT受體的密度明顯減少。

2.3其他機(jī)制

DLB患者的運(yùn)動(dòng)癥狀，如翻身困難，可以加重睡眠障礙，精神行為癥狀，如與夢(mèng)境相關(guān)的視幻覺等可能與DLB患者的失眠相關(guān)。

3　DLB伴發(fā)睡眠障礙的臨床評(píng)價(jià)

3.1視頻多導(dǎo)睡眠圖（v-PSG）

v-PSG有助于研究DLB患者的睡眠結(jié)構(gòu)及異常睡眠行為，視頻多導(dǎo)睡眠圖上典型的RBD表現(xiàn)有助于提高DLB早期診斷的敏感性及準(zhǔn)確性。

3.2核磁共振

與不伴發(fā)RBD的DLB患者相比，伴發(fā)RBD的DLB患者的顳葉皮層、海馬及杏仁核萎縮得更明顯，其中海馬和杏仁核的萎縮與 tau蛋白沉積得更多有關(guān)。

3.318FDG-PET

采用18FDG-PET對(duì)DLB患者的腦葡萄糖代謝進(jìn)行研究，結(jié)果提示初級(jí)視覺皮層葡萄糖代謝下降可能與DLB患者RBD的發(fā)生有關(guān)。

4　DLB伴發(fā)睡眠障礙的治療

4.1非藥物治療

DLB患者出現(xiàn)睡眠障礙時(shí)，應(yīng)首先采用非藥物療法，主要包括規(guī)律的睡眠作息宣教、心理疏導(dǎo)、行為認(rèn)知療法及照料者教育等。

4.2藥物治療

當(dāng)非藥物治療無(wú)效時(shí)可采取藥物治療。

DLB患者的治療較困難，其精神行為癥狀較其他老年期癡呆更常見，但常見的抗精神病類藥物有加重DLB患者錐體外系癥狀的風(fēng)險(xiǎn)，同時(shí)，老年患者對(duì)精神病類藥物的敏感性較強(qiáng)，可能會(huì)誘發(fā)嚴(yán)重的、甚至致死性的敏感反應(yīng)。

氯硝西泮在臨床上廣泛用于RBD的治療，但治療DLB患者的RBD需從小劑量開始滴定，禁止使用大劑量的鎮(zhèn)靜劑。需注意氯硝西泮可能導(dǎo)致患者跌倒、意識(shí)不清或癡呆加重。

有研究表明卡巴拉汀有助于改善DLB患者的睡眠障礙。一項(xiàng)針對(duì)120例患者進(jìn)行的為期23周的隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照的國(guó)際研究顯示，卡巴拉汀每日6～12 mg除了改善DLB患者的認(rèn)知障礙外，對(duì)其精神行為癥狀也具有明顯的療效，包括焦慮、淡漠、妄想及幻覺等；同時(shí)也顯著改善白天嗜睡等睡眠障礙。

褪黑激素和氯硝西泮在降低RBD發(fā)作的頻率和嚴(yán)重程度方面有同等功效，與氯硝西泮不同的是，褪黑激素已被證明可使患者恢復(fù)正常的REM期肌肉弛緩。國(guó)內(nèi)尚缺乏該藥物治療DLB患者睡眠障礙的研究。

綜上，DLB可伴發(fā)多種類型的睡眠障礙，與多種神經(jīng)病理及神經(jīng)生化機(jī)制異常有關(guān)，采用v-PSG、神經(jīng)結(jié)構(gòu)及功能影像等手段評(píng)價(jià)DLB伴發(fā)睡眠障礙，采用非藥物及藥物治療等綜合手段治療DLB伴發(fā)睡眠障礙。

S3-3 CRISPR/Cas9基因編輯技術(shù)在腦退行性疾病研究中的應(yīng)用及問(wèn)題

孫安陽(yáng) 張騎鵬

上海健康醫(yī)學(xué)院，腦退行性疾病重點(diǎn)實(shí)驗(yàn) 室，上海，201318，中國(guó)

CRISPR/Cas9基因編輯技術(shù)自2012年報(bào)道以來(lái)，經(jīng)過(guò)不斷改進(jìn)后已展示物種普適性、高效與較高通量、低成本等優(yōu)點(diǎn)，成為現(xiàn)階段最常用的基因編輯技術(shù)。在神經(jīng)科學(xué)領(lǐng)域，CRISPR/Cas9技術(shù)不僅可應(yīng)用于離體神經(jīng)細(xì)胞，也可以在受精卵、胚胎、成年時(shí)期應(yīng)用，在體腦組織水平產(chǎn)生效應(yīng)；應(yīng)用目的涉及腦基因與功能研究、基因敲除/敲入小鼠模型的構(gòu)建、某些神經(jīng)系統(tǒng)疾病的實(shí)驗(yàn)性治療等。在腦退行性疾病研究中，CRISPR/Cas9基因編輯技術(shù)已經(jīng)用于亨廷頓病小鼠模型（HD140Q基因敲入小鼠）的實(shí)驗(yàn)性治療，初步展示了令人鼓舞的治療效果。腺相關(guān)病毒AAV是無(wú)包膜的單鏈DNA缺陷型病毒，對(duì)分裂細(xì)胞或非分裂細(xì)胞均可感染，但通常無(wú)致病性。成年小鼠實(shí)施腦CRISPR/Cas9基因編輯的常用方法是AAV病毒混合物注射，但在實(shí)際應(yīng)用中尚有多個(gè)技術(shù)問(wèn)題尚待解決。例如，①在小鼠海馬部位注射AAV后，基因編輯較易發(fā)生在齒狀回，但CA1區(qū)神經(jīng)元胞體尚難實(shí)現(xiàn)高效率基因編輯。②AAV病毒裝載容量相對(duì)小，如用經(jīng)典的化膿鏈球菌Cas9酶（SpCas9）和MECP2啟動(dòng)子，SpCas9通常需要與gRNA分開包裝。替代方法包括使用較小的金黃色葡萄球菌的SaCas9酶，或者使用容量較大的整合酶缺陷慢病毒，但這兩種替代方法都存在一些局限性。③總體上，目前腦內(nèi)神經(jīng)元的基因編輯效率比較低，即使Salk研究所Belmonte實(shí)驗(yàn)室建立的同源非依賴性靶向嵌入（homology-independent targeted integration，HITI）改良方法，小鼠腦內(nèi)注射僅有視皮層的資料，實(shí)際編輯效率也顯著低于5%。本實(shí)驗(yàn)室試驗(yàn)了神經(jīng)元特異性新型小啟動(dòng)子，以期可將SpCas9與gRNA包裝進(jìn)單一AAV載體，這方面的嘗試取得了初步成功。未來(lái)還將試驗(yàn)高效病毒載體AAV-PHP.B的在體應(yīng)用效果，以期提升在體腦神經(jīng)元的基因編輯效率。未來(lái)，如何實(shí)現(xiàn)高效、安全的CRISPR/Cas9體內(nèi)遞送（in vivo），仍然是一個(gè)具有挑戰(zhàn)性的難題。

CRISPR/Cas9；基因編輯；基因敲除；基因敲入；神經(jīng)退行性疾病

S3-4 中蒙藥對(duì)老年性癡呆治療的研究進(jìn)展

常福厚 白圖雅 呂曉麗 胡玉霞 李 君 林 楠 周樹宏

內(nèi)蒙古醫(yī)科大學(xué)藥學(xué)院，新藥安全評(píng)價(jià)研究中心，內(nèi)蒙古自治區(qū)新藥篩工程研究中心，呼和浩特，010010，中國(guó)

老年性癡呆即：阿爾茨海默?。ˋlzheimer’s disease，AD），是一種與年齡相關(guān)的神經(jīng)退行性疾病，在認(rèn)知、記憶、執(zhí)行功能等方面都存在著很大障礙。據(jù)WHO統(tǒng)計(jì)，AD多發(fā)生在65歲以上的老年人，其發(fā)病率在全國(guó)范圍內(nèi)呈逐年上升趨勢(shì)。但至今沒有發(fā)現(xiàn)一種可以徹底根治AD的藥物。臨床上使用的膽堿酯酶抑制藥，包括：多奈哌齊、加蘭他敏等都有很強(qiáng)的副作用，常見有胃腸道反應(yīng)。于此人們的研究方向逐漸轉(zhuǎn)移到中蒙藥上。有研究報(bào)道，很多中藥作用于動(dòng)物體內(nèi)具有很好的療效。例如：中藥地黃益智方能使模型鼠腦組織中的蛋白異常磷酸化降低；中藥補(bǔ)腎通絡(luò)滌痰方由首烏、益智仁、葛根、川芎、遠(yuǎn)志等組成，能改善 AD 大鼠的學(xué)習(xí)記憶和自由基對(duì)腦組織的損傷，從而有效改善和延緩腦組織衰老，同時(shí)能補(bǔ)腎益精生髄，活血祛瘀化痰；中藥腦益聰方由制首烏、人參、石菖蒲、黃連、川芎組成，在大鼠體內(nèi)可增強(qiáng)血清和海馬組織中總抗氧化力和谷胱甘肽氧化活性，從而改善學(xué)習(xí)記憶能力，提高抗衰老能力；中藥黑逍遙散由熟地、柴胡、當(dāng)歸、白芍、茯苓、白術(shù)、生姜、甘草、薄荷組成，能降低 AD 大鼠腦組織乙酰膽堿酯酶和單胺氧化酶活性、升高膽堿乙酰轉(zhuǎn)移酶活性；中藥銀杏葉提取物銀杏注射液具有活血化瘀療效，對(duì)AD患者的腦部血液循環(huán)有一定的改善作用，常用于老年癡呆癥患者的治療。還有學(xué)者提出中西藥聯(lián)合治療可減小副作用、增強(qiáng)療效，現(xiàn)在也被日益推廣，如：中藥六味地黃丸是傳統(tǒng)的益精填髓、滋補(bǔ)腎陰的經(jīng)典名方；鹽酸多奈哌齊為第2代可逆性中樞膽堿酯酶抑制藥，作用于機(jī)體后被水解，能夠提高中樞神經(jīng)系統(tǒng)的乙酰膽堿濃度，六味地黃丸聯(lián)合西藥鹽酸多奈哌齊主要治療腎虛型老年癡呆癥患者，可改善認(rèn)知功能和日常生活能力。有研究報(bào)道蒙藥對(duì)AD患者也有一定效果，如文冠果可以改善患者認(rèn)知功能，同時(shí)還對(duì)腦血管的血液循環(huán)發(fā)揮作用；管花肉蓯蓉分離提取的苯乙醇苷類可防治老年癡呆、血栓形成和增強(qiáng)記憶力?；诖藶閷ふ抑委烝D的藥物是我們迫切解決的問(wèn)題，中蒙藥和西藥聯(lián)合用于AD患者的治療可能有潛在的研究?jī)r(jià)值。此外，對(duì)于老年癡呆癥的臨床治療，我們既要使用藥物治療，還要采用心理、睡眠和生活等多方面進(jìn)行護(hù)理、調(diào)節(jié)、訓(xùn)練和干預(yù)，以獲得更好的療效。

阿爾茨海默??；中藥；蒙藥

S3-5 抗Beta-淀粉樣蛋白抗體的構(gòu)效相關(guān)性及抑制Beta-淀粉樣蛋白毒性的機(jī)理多樣性

張?jiān)讫?張曉寧 宋楚黎 張應(yīng)玖

吉林大學(xué)，分子酶學(xué)工程教育部重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，長(zhǎng)春，130012，中國(guó)

Beta-淀粉樣蛋白及其聚集體對(duì)神經(jīng)細(xì)胞具有毒性作用是毋庸置疑的，其特異性抗體的存在可降低其細(xì)胞毒性也是被廣泛證實(shí)的。目的：本文主要基于多種抗Beta-淀粉樣蛋白的抗體的分子結(jié)構(gòu)與功效，總結(jié)并提出抗Beta-淀粉樣蛋白抗體的構(gòu)效相關(guān)性及抑制Beta-淀粉樣蛋白毒性的多樣性的規(guī)律與生理意義。方法：我們選用了幾種模式細(xì)胞株，分別在分子水平與細(xì)胞水平測(cè)定并對(duì)比分析抗Beta-淀粉樣蛋白的抗體對(duì)Beta-淀粉樣蛋白的識(shí)別，結(jié)合，對(duì)Beta-淀粉樣蛋白毒性的抑制作用，并對(duì)其作用特點(diǎn)與機(jī)理等進(jìn)行了對(duì)比性分析。結(jié)果：識(shí)別Beta-淀粉樣蛋白的不同表位的抗體僅具有高度的特異性及與抗原結(jié)合性是不夠的，其分子作用效應(yīng)與細(xì)胞效應(yīng)具有一定的不對(duì)應(yīng)性，其更深一步的作用機(jī)理與其生理意義是具有復(fù)雜的相關(guān)性的。

S3-6 線粒體質(zhì)量控制在神經(jīng)系統(tǒng)疾病中的變化

王明洋

首都醫(yī)科大學(xué)宣武醫(yī)院，北京，100053，中國(guó)

線粒體在各種疾病的發(fā)生發(fā)展過(guò)程都是細(xì)胞命運(yùn)的主要調(diào)控者。一方面，通過(guò)產(chǎn)生能量來(lái)供應(yīng)細(xì)胞內(nèi)各種生命活動(dòng)保證細(xì)胞的存活；另一方面，通過(guò)釋放如細(xì)胞色素c等前凋亡因子入胞進(jìn)而誘導(dǎo)凋亡。因此，細(xì)胞內(nèi)需要嚴(yán)格的質(zhì)量控制體系來(lái)保證健康的線粒體網(wǎng)絡(luò)以維持線粒體穩(wěn)態(tài)。作為高度活躍的細(xì)胞器，線粒體通過(guò)線粒體生成、分裂/融合及線粒體自噬過(guò)程之間的平衡來(lái)維持線粒體形態(tài)及功能的完整性。線粒體生成主要調(diào)控新生線粒體過(guò)程。線粒體分裂和融合過(guò)程可將受損的線粒體分裂出去，有助于線粒體內(nèi)容物的平衡，如DNA、蛋白質(zhì)、代謝物等。線粒體自噬過(guò)程主要負(fù)責(zé)受損線粒體的降解和再回收。這些線粒體質(zhì)量控制體系機(jī)制在一些長(zhǎng)期的急慢性疾病中已有所研究，如帕金森病、阿爾茨海默病、腦卒中等，但這些過(guò)程之間如何相互調(diào)節(jié)，在特定的病理生理情況下起到怎樣的作用尚知之甚少。本文主要綜述近年來(lái)研究中發(fā)現(xiàn)的線粒體質(zhì)量控制體系在神經(jīng)系統(tǒng)疾病中的變化情況，并探討是否有新的治療靶點(diǎn)。

線粒體；質(zhì)量控制；腦卒中；線粒體自噬；線粒體動(dòng)力學(xué)

S3-7 基于神經(jīng)內(nèi)分泌免疫調(diào)節(jié)分子網(wǎng)絡(luò)的防治阿爾茨海默病藥物新靶點(diǎn)的探索性研究

王同興1，2韓 露1，2程肖蕊1，2周文霞1，2張永祥1，2

1. 軍事科學(xué)院軍事醫(yī)學(xué)研究院毒物藥物研究所，北京，100850，中國(guó)

2. 抗毒藥物與毒理學(xué)國(guó)家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，北京，100850，中國(guó)

目的：阿爾茨海默?。ˋlzheimer’s disease，AD）發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，迄今尚無(wú)理想的藥物靶點(diǎn)，亦無(wú)理想防治藥物。已有大量研究表明，在AD眾多的發(fā)病機(jī)制學(xué)說(shuō)中，神經(jīng)內(nèi)分泌免疫調(diào)節(jié)（neuroendocrine immunomodulation，NIM）網(wǎng)絡(luò)的平衡失調(diào)機(jī)制可全面反映AD發(fā)病涉及多系統(tǒng)、多途徑、多環(huán)節(jié)結(jié)構(gòu)功能異常的復(fù)雜性。本研究基于NIM分子網(wǎng)絡(luò)，旨在發(fā)現(xiàn)防治AD藥物的特異、高效靶點(diǎn)。方法：首先，收集整理NIM相關(guān)的信號(hào)分子，基于MetaCore數(shù)據(jù)庫(kù)構(gòu)建NIM分子網(wǎng)絡(luò)，以此作為提取疾病NIM網(wǎng)絡(luò)的背景網(wǎng)絡(luò)，我們實(shí)現(xiàn)了該NIM網(wǎng)絡(luò)提取工具的在線工具開發(fā)。在此基礎(chǔ)上，從GEO數(shù)據(jù)庫(kù)下載AD患者外周血單核細(xì)胞的表達(dá)譜數(shù)據(jù)集（GSE63061），利用GEO2R工具篩選差異表達(dá)基因（P＜0.01）。進(jìn)而，利用NIMNT工具提取AD疾病的NIM網(wǎng)絡(luò)，用Cytoscape v3.5.1軟件進(jìn)行可視化。并以MetaCore數(shù)據(jù)庫(kù)中的AD已知相關(guān)基因作為標(biāo)準(zhǔn)數(shù)據(jù)集，通過(guò)千次隨機(jī)抽樣檢驗(yàn)該疾病網(wǎng)絡(luò)的可靠性與特異性。最后，通過(guò)網(wǎng)絡(luò)分析技術(shù)挖掘AD疾病子網(wǎng)絡(luò)中的關(guān)鍵靶點(diǎn)。結(jié)果：所構(gòu)建的NIM分子背景網(wǎng)絡(luò)含有7018個(gè)節(jié)點(diǎn)和32509條邊，從GSE63061數(shù)據(jù)集中篩選出了2908個(gè)差異基因，利用該差異基因列表提取的AD疾病的NIM網(wǎng)絡(luò)含有778個(gè)節(jié)點(diǎn)和776條邊。千次隨機(jī)抽樣檢驗(yàn)結(jié)果顯示，AD疾病NIM網(wǎng)絡(luò)包含的已知疾病基因數(shù)量比隨機(jī)抽樣得到的要多3倍，表明構(gòu)建得到的AD疾病NIM網(wǎng)絡(luò)是可靠的。通過(guò)網(wǎng)絡(luò)拓?fù)鋮?shù)分析篩選出了四類分子，分別為：①處于核心位置、顯著差異表達(dá)、文獻(xiàn)報(bào)道的與AD相關(guān)的分子共74個(gè)，度數(shù)處于前三位為VDR、SP1、CREB1，該結(jié)果說(shuō)明本研究采用方法的可靠性；②處于核心位置、顯著差異表達(dá)、無(wú)文獻(xiàn)報(bào)道的與AD相關(guān)的分子共614個(gè)，度數(shù)處于前三位為RXRA、STAT3、STAT1；③處于核心位置、無(wú)顯著差異表達(dá)、文獻(xiàn)報(bào)道的與AD相關(guān)的分子共20個(gè)，度數(shù)處于前三位為ESR1、PPARG、ESR2，提示所選擇的表達(dá)譜可能具有偏性；④處于核心位置、無(wú)顯著差異表達(dá)、無(wú)文獻(xiàn)報(bào)道與AD相關(guān)的分子共71個(gè)，度數(shù)處于前三位為HNF4A、PGR、ESRRA。其中這四類分子中，第二與第四類分子為本研究初步發(fā)現(xiàn)的基于NIM分子網(wǎng)絡(luò)的防治AD藥物潛在新靶點(diǎn)，值得進(jìn)一步進(jìn)行實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證。結(jié)論：使用NIMNT工具，基于NIM分子網(wǎng)絡(luò)，初步發(fā)現(xiàn)RXRA、STAT3、STAT1、HNF4A、PGR、ESRRA有可能成為防治AD的藥物潛在新靶點(diǎn)。

神經(jīng)內(nèi)分泌免疫調(diào)節(jié)分子網(wǎng)絡(luò)；阿爾茨海默??；疾病網(wǎng)絡(luò)；網(wǎng)絡(luò)分析

S3-8 癡呆癥與腦脂肪酸轉(zhuǎn)運(yùn)代謝異常的研究

王曉良 馬 飛 師 思 李 江 王 玲

中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院藥物研究所，北京，100050，中國(guó)

阿爾茨海默病與代謝綜合癥（糖尿?。╆P(guān)系較密切，而代謝綜合癥時(shí)血脂增高對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)的影響較血糖升高更為明顯，我們的前期研究已證明，不同月齡肥胖型小鼠（KKay）認(rèn)知障礙非常明顯（Morris水迷宮），腦免疫組化、神經(jīng)生物學(xué)的研究證實(shí)，腦星形膠質(zhì)細(xì)胞的形態(tài)和功能損傷明顯早于、重于神經(jīng)元的損傷。體外研究證實(shí)，高糖（35 mmol·L-1）對(duì)神經(jīng)元和星形膠質(zhì)細(xì)胞的損傷較輕（24～72） h，而脂肪酸的損傷作用較重，尤其是對(duì)星形膠質(zhì)細(xì)胞的損傷作用明顯大于對(duì)神經(jīng)元的損傷。我們最近研究了棕櫚酸（脂肪酸）對(duì)星形膠質(zhì)細(xì)胞和神經(jīng)元的損傷機(jī)理。進(jìn)一步證實(shí)，棕櫚酸主要通過(guò)轉(zhuǎn)運(yùn)體CD36攝入細(xì)胞，棕櫚酸進(jìn)入細(xì)胞后可激活Src-PTK-PLC-LP3信號(hào)通路，引起細(xì)胞內(nèi)Ca2+水平升高，同時(shí)引起細(xì)胞內(nèi)ROS水平升高，線粒體損傷，星形膠質(zhì)細(xì)胞的BPNF合成分泌減少，對(duì)谷氨酸的攝取能力下降，此外，棕櫚酸進(jìn)入細(xì)胞后可在神經(jīng)酰胺合成的關(guān)鍵酶SPT作用下，轉(zhuǎn)化為神經(jīng)酰胺，產(chǎn)生神經(jīng)毒作用。其抑制劑L-CS可抑制這一作用，減少星形膠質(zhì)細(xì)胞的凋亡。CD36阻斷劑SSO抑制棕櫚酸的攝入，減少棕櫚酸的上述毒性作用。我們的研究還發(fā)現(xiàn)在星形膠質(zhì)細(xì)胞上，CD36的表達(dá)及功能明顯高于神經(jīng)元中的表達(dá)、進(jìn)一步解釋了脂肪代謝異常對(duì)星形膠質(zhì)細(xì)胞的毒性作用大于對(duì)神經(jīng)元毒性的機(jī)理。因而抑制脂肪酸對(duì)星形膠質(zhì)細(xì)胞的損傷將有望成為治療神經(jīng)退行性疾病保護(hù)腦功能的新思路和新方法。