薛 雪，李 武

(1.濟寧醫(yī)學院精神衛(wèi)生學院，山東 濟寧 272067；2.濟寧市精神病防治院，山東 濟寧 272051 *通信作者：李 武，E-mail：sdsdzyylw@163.com)

卒中后抑郁(Post-stroke depression，PSD)是腦卒中患者在卒中急性期、恢復期或后遺癥期常見的并發(fā)癥，主要表現(xiàn)為心境低落、意志活動減退、思維遲緩、悲觀厭世以及一系列軀體癥狀，如睡眠障礙、食欲減退、乏力、自主神經功能紊亂等。嚴重影響了腦卒中患者的神經功能康復。Ayerbe等[1]的研究結果顯示，腦卒中后15年內PSD的累積發(fā)病率約為55%，患病率為29%～39%。PSD的發(fā)生不僅降低了卒中患者的生活質量，增加了致殘率和致死率，也加重了家庭和社會的負擔。隨著對PSD認識的逐漸深入，越來越多的研究開始對PSD的機制進行探索。目前主要有以下兩種觀點：反應性機制和原發(fā)性內源性機制。而現(xiàn)階段從神經生物學方面研究PSD的發(fā)病機制還不夠深入。本文根據(jù)目前對PSD的發(fā)病機制從神經生物學角度進行研究的相關文獻加以綜述，以了解其腦內機制，并分別從神經解剖、神經遞質、細胞因子、神經內分泌、腦源性神經營養(yǎng)因子等方面進行闡述。

1 神經解剖學

有研究表明，卒中部位發(fā)生在小腦、腦干及額葉的患者更易發(fā)生抑郁[2]。唐學梅等[3]的研究顯示，額葉的損傷比其他部位損傷更容易導致PSD。Kim等[4]認為腦卒中破壞了額葉/顳葉基底節(jié)腹側腦干環(huán)路相關的化學神經解剖徑路，從而促使了PSD的發(fā)生。Parikh等[5-6]也得出了類似的結論。目前已知的與抑郁有關的神經遞質，如5-羥色胺(5-HT)與去甲腎上腺素(NE)，其神經元發(fā)出軸突經過丘腦、基底節(jié)等處，最終止于皮層。基底節(jié)是5-HT、NE、多巴胺(DA)能神經元軸突的一個重要通路，也是較易發(fā)生腦出血的部位。腦卒中患者腦缺血、缺氧、水腫導致腦實質損害，使腦組織的代謝紊亂，導致功能失調，損害了紋狀體-蒼白球-丘腦-皮質通路，影響該通路的5-HT能和NE能神經元，使這兩種神經遞質水平下降，從而導致抑郁。關于抑郁的神經影像學研究顯示，額葉-邊緣系統(tǒng)-紋狀體的灰質和白質間存在明顯異常[7]。國內有研究顯示，小腦頂核可能參與了PSD的發(fā)生[8]，這可能是通過小腦-下丘腦通路調控炎癥進而誘發(fā)PSD的發(fā)生。而Zhang等[9]最新的一項研究也得出小腦參與了PSD的發(fā)生和發(fā)展這一結論。皮質-小腦通路通過皮質纖維束連接皮質和同側腦橋以及腦橋和對側小腦[10]。由各種腦損傷導致的皮質-小腦通路的交叉失聯(lián)絡，可能會導致通過腦橋皮質傳輸?shù)臎_動不能傳向對側小腦，從而減少對側小腦的血流量和代謝，進一步抑制了小腦功能，從而導致抑郁的發(fā)生。

上述研究提示，抑郁癥可能與兩條神經通路功能有關，一條是額葉-基底節(jié)-皮質通路，另一條是皮質-小腦通路。腦卒中患者的這些環(huán)路受損可能影響其認知、記憶、情緒、睡眠等功能，從而導致PSD的發(fā)生。但其具體機制還需進一步研究探討。

2 神經遞質

2.1 5-HT和NE與PSD

關于PSD發(fā)生機制的兩種觀點，一是反應性機制，該機制認為PSD是由家庭、社會、生理等多種因素導致的病后生理、心理失衡引發(fā)；二是原發(fā)性內源性機制，認為PSD的發(fā)生可能是由于大腦損害引起5-HT和NE的失衡。5-HT的神經元主要存在于腦干的中縫核上，對維持人的精神活動具有重要作用。中樞神經系統(tǒng)中NE的神經元主要起源于腦橋和延髓的網(wǎng)狀結構，包括藍斑、腹側背蓋和孤束核等處。PSD的發(fā)生可能與卒中病灶破壞5-HT通路，導致5-HT水平降低有關，且5-HT水平與PSD的嚴重程度呈負相關[11]。5-HT能神經元和NE能神經元發(fā)出軸突，經過丘腦下部、基底節(jié)、環(huán)繞胼胝體和放射冠，然后由前向后到達深層皮質，并逐漸發(fā)出分支，末端終止于皮質。當腦干及基底節(jié)區(qū)等處發(fā)生缺血、缺氧或出血等損害了NE及5-HT神經元纖維，使得這兩種神經遞質的傳導及含量發(fā)生變化，就可能引起抑郁癥狀。Robinson等[12]研究認為，卒中病灶可能干擾生物胺的合成，降低5-HT與NE在額葉、顳葉、邊緣結構和基底節(jié)等處的合成，使5-HT和NE在這些部位的含量減少，從而產生抑郁癥狀。PSD患者接受了可以增加單胺類遞質含量的抗抑郁藥物治療后，抑郁癥狀得到了緩解，從治療方面進一步支持上述理論。

2.2 谷氨酸(Glutamate,Glu)與PSD

Glu是近年來才被逐漸認識的一種與PSD有關的神經遞質，越來越多的證據(jù)表明，Glu能系統(tǒng)在抑郁癥的神經生物學和治療中起著重要作用[13]。Glu是中樞神經系統(tǒng)中一種非常重要的興奮性氨基酸，對腦內神經元的生長發(fā)育、成熟、修復和神經遞質傳遞過程都有重要作用，并參與調節(jié)神經系統(tǒng)的多種重要功能，如認知、記憶、神經營養(yǎng)及誘導神經元重塑等[14]。當腦卒中患者腦內因缺血或出血等引起神經元和其他神經膠質細胞損害或死亡時，使神經元能量代謝發(fā)生障礙，直接抑制質膜上Na+、K+酶活性，使細胞外K+濃度顯著增高，神經元去極化，促使Glu大量釋放，大量Glu無法被重攝取，從而導致Glu在腦內異常蓄積，產生興奮性毒性損害，引起一系列的相應臨床癥狀[15]。谷氨酸的含量以大腦皮質、海馬和紋狀體最高，而這些區(qū)域都與情感和精神活動密切相關。當卒中發(fā)生在大腦邊緣系統(tǒng)、基底節(jié)等區(qū)域時，可引起相應的情感和精神癥狀。Glodzik-Sobanska等[16]的研究表明，腦卒中患者發(fā)病兩周時血Glu水平高于非PSD患者。在缺血性卒中患者的腦脊液和外周血中，Glu含量也明顯高于正常水平，甚至達正常水平的80倍[17]。有研究顯示，抑郁癥患者的血漿Glu水平顯著增高[18]。故推測，谷氨酸在抑郁癥的發(fā)生中起著重要作用，其原因可能是腦卒中患者卒中病灶的破壞導致腦內Glu大量蓄積，從而導致抑郁的發(fā)生。

3 細胞因子與PSD

腫瘤壞死因子α(TNF-α)是由巨噬細胞和單核細胞產生的一種炎性介質，參與介導炎癥反應，并具有促進細胞生長的作用。TNF-α過量可導致神經細胞損傷。IL-6、IL-23是B細胞產生的炎癥介質，也可誘發(fā)體內的炎癥反應。當機體發(fā)生卒中事件時，啟動了炎癥級聯(lián)反應，使細胞因子的含量迅速升高。這些細胞因子通過多種方式透過血腦屏障，進入中樞神經系統(tǒng)，主要通過以下機制誘發(fā)抑郁癥狀：①TNF-α和IL-6、IL-23可能直接刺激下丘腦-垂體-腎上腺軸(hypothalamic-pituitary-adrenal axis，HPA軸)，使腎上腺皮質激素釋放增多，參與抑郁的發(fā)生。②卒中導致神經細胞及神經膠質細胞損傷，尤其是活化的小膠質細胞，損傷后可產生一定的TNF-α、IL-6和IL-23，它們直接作用于神經細胞，產生抑郁癥狀。有研究顯示，TNF-α和IL-23的表達與抑郁自評量表(Self-rating Depression Scale，SDS)評分呈正相關[19]。而Dowlati等[20]也認為TNF-α能促進抑郁的發(fā)生。李平等[21]的研究顯示，急性期血清升高的TNF-α、IL-6是PSD發(fā)病的獨立危險因素。

4 神經內分泌

4.1 下丘腦-垂體-甲狀腺軸(hypothalamic-pituitary-thyroid axis，HPT軸)與PSD

甲狀腺功能的改變在PSD中的作用機制尚無明確定論。近年來，國內外均有研究顯示甲狀腺功能異常與抑郁的發(fā)生密切相關。多個研究顯示，急性腦卒中患者的HPT軸發(fā)生了明顯的抑制[22-23]。該系統(tǒng)的抑制使無活性的血清游離甲狀腺素(FT4)水平升高，有活性的血清游離三碘甲狀腺原氨酸(FT3)水平反而下降，這有利于降低腦組織的代謝率，促進腦組織損傷部位的修復，但同時也會降低其他組織器官的生理功能。Constant等[24]研究表明，大腦皮層的血流量及代謝率與FT3水平呈正相關，與抑郁嚴重程度呈負相關?？梢?，甲狀腺激素通過提高中樞神經遞質的合成及代謝速率，從而使情感高漲。腦卒中患者的低三碘甲狀腺原氨酸(T3)水平使其情感淡漠，加劇了抑郁的發(fā)生。蔡永良等[25]研究表明，不伴PSD的急性腦卒中患者其甲狀腺功能抑制的時間為7天，而在PSD患者中這一時間為21天。提示卒中可抑制HPT軸的活性，且抑制的時間越長，發(fā)生PSD的幾率越大。

4.2 HPA軸與PSD

當發(fā)生卒中時，機體產生應激反應，激活HPA軸，使腎上腺皮質激素(如糖皮質激素等)釋放增多，過多的糖皮質激素可能誘發(fā)抑郁癥狀，從而導致PSD。McEwen等[26]研究顯示，通過升高實驗動物腦內的糖皮質激素水平，可抑制其海馬顆粒細胞下區(qū)的神經干細胞增殖，導致海馬萎縮。抑郁癥患者海馬體積縮小可能是由該機制引起的。抑郁情緒通過中腦網(wǎng)狀結構及大腦邊緣系統(tǒng)，持續(xù)刺激下丘腦促皮質激素釋放激素(corticotropin releasing hormone，CRH)神經元，使CRH分泌增多，產生過量的糖皮質激素，損害海馬[27]。佟琳等[28]報道PSD患者血清CRH水平明顯升高，且CRH水平與漢密爾頓抑郁量表(Hamilton Depression Scale，HAMD)評分呈正相關。以上均說明HPA軸與PSD密切相關。

5 腦源性神經營養(yǎng)因子(brain derived neurotrophic factor，BDNF)與PSD

神經營養(yǎng)因子是神經元生長與存活所必需的一種蛋白質分子。BDNF廣泛分布于中樞神經系統(tǒng)、周圍神經系統(tǒng)、內分泌系統(tǒng)以及骨和軟骨組織等處，但其主要在中樞神經系統(tǒng)內表達，在海馬、杏仁核及皮質中含量最高。海馬主要參與人類的學習、記憶及情感等高級認知功能，與大腦皮質存在緊密聯(lián)系。杏仁核是邊緣系統(tǒng)的一部分，是產生、識別和調節(jié)情緒，控制學習和記憶的腦部組織，并且也在不同層次參與調控海馬處理信息的過程。BDNF在這些腦組織中的表達水平較高，參與該部分神經元的生長、增殖、營養(yǎng)和成熟。當這部分的腦組織發(fā)生卒中時，首先，神經元的破壞可能導致患者情緒及認知的變化；其次，這些部位的BDNF含量減少，阻礙了神經元的生長、成熟和再生，更易導致抑郁的發(fā)生。因此有學者根據(jù)這一點對卒中患者BDNF水平展開了調查，結果顯示BDNF表達水平與抑郁嚴重程度呈負相關。且抗抑郁藥和情緒穩(wěn)定劑也都被證明能增加大腦中的BDNF水平[29-30]。但也有研究認為，BDNF基因多態(tài)性與抑郁程度無關，亦未發(fā)現(xiàn)老年PSD患者BDNF水平發(fā)生變化[31]。因此，BDNF與PSD之間的關系有待進一步研究。

6 小結與展望

由目前研究可知，PSD與多種因素密切相關，如神經遞質5-HT、NE，細胞因子TNF-α、IL-23、BDNF及神經內分泌等。這些因素共同促進了PSD的發(fā)生，它們之間也相互作用、相互影響，共同參與PSD的發(fā)生機制。腦卒中破壞了5-HT和NE通路，使這兩種神經遞質減少，產生抑郁癥狀。同時，卒中病灶又作為一種應激源，導致免疫激活產生多種細胞因子如TNF-α、L-6、IL-23等，通過作用于HPT軸和HPA軸參與抑郁的發(fā)生，或通過損傷神經細胞而加重抑郁癥狀。卒中病灶破壞了神經元細胞，使BDNF表達減少，從而阻礙了神經元的生長、成熟和再生，更易導致抑郁的發(fā)生。多種因素共同作用導致了PSD的發(fā)生。以上主要是從神經生物學方面對PSD的發(fā)病機制進行研究，這是PSD最主要的發(fā)病機制。為了更好地治療PSD，促進腦卒中患者的神經功能康復，提高卒中患者的生活質量，從神經生物學入手對PSD患者進行抗抑郁治療，將是今后研究的主要方向，需要更加深入細致地探討PSD的發(fā)病機制。

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