劉 德，肖 雋，范義兵

(1.南昌大學(xué)研究生院醫(yī)學(xué)部2016級； 2.南昌市疾病預(yù)防控制中心慢病科，南昌 330006)

非酒精性脂肪性肝病(non-alcoholic fatty liver disease,NAFLD)指除外酒精和其他明確的損肝因素所致的，以彌漫性肝細(xì)胞大泡性脂肪變?yōu)橹饕卣鞯呐R床病理綜合征[1]。NAFLD是目前最常見的慢性肝病，它涉及廣泛的肝損傷，可發(fā)生脂肪變性進(jìn)展為非酒精性脂肪性肝炎(non-alcoholic steatohepatitis,NASH)、肝硬化、肝細(xì)胞癌(hepatocellular cancer,HCC)[2]。NAFLD的發(fā)生與糖尿病、肥胖癥和高脂血癥聯(lián)系密切，被認(rèn)為是代謝綜合征(metabolicsyndrome,MetS)的肝臟表現(xiàn)[3]。由于全球肥胖、過度肥胖患病率的增加，NAFLD的發(fā)病率隨之迅速增加，且有逐年上升趨勢，已發(fā)展成為公共衛(wèi)生問題。隨著我國生活方式以及膳食模式的改變，NAFLD的患病率明顯上升，起病漸趨低齡化。近20年來，盡管學(xué)術(shù)界對NAFLD的相關(guān)研究越來越多，但在其危險(xiǎn)因素、發(fā)病機(jī)制、治療措施等方面的研究尚未完全明確，鑒于NAFLD在全球范圍內(nèi)的流行，本文通過對近年來國內(nèi)外相關(guān)文獻(xiàn)進(jìn)行梳理，從NAFLD的流行病學(xué)、預(yù)后與轉(zhuǎn)歸、治療措施等方面進(jìn)行綜述，以期為進(jìn)一步研究及治療NAFLD提供新思路。

1 流行病學(xué)

根據(jù)世界胃腸病學(xué)組織的全球指南和來自不同國家基于人群的研究顯示，NAFLD正在成為世界上最常見的肝病病因，世界范圍內(nèi)NAFLD患病率為25%左右[4]。在北美，NAFLD在普通人群中的患病率在27%～34%之間，NASH的患病率為3%～5%[5]。據(jù)估計(jì)，大約有1/3的美國人口患有NAFLD，NASH占NAFLD的15%，NAFLD的住院率自2000年以來上升了97%[6]。大量研究[7-8]表明，肥胖、高脂血癥、2型糖尿病(T2DM)和胰島素抵抗(insulin resistance,IR)是NAFLD、NASH發(fā)生的重要危險(xiǎn)因素，NAFLD在美國成人、兒童人群中的患病率分別為20%～40%和10%～20%。肥胖者的NAFLD患病率高于非肥胖者，在肥胖者特別是高脂血癥患者中，NAFLD患病率為60%～85%，在糖尿病患者中，NAFLD患病率為30%～50%，而在肥胖兒童中NAFLD患病率高達(dá)40%～70%，肥胖青少年中患有MetS的患者患NAFLD風(fēng)險(xiǎn)是沒有MetS患者的5倍[9-11]。一項(xiàng)關(guān)于糖尿病的研究[12]顯示，T2DM患者的NAFLD患病率高于非T2DM患者，超聲檢查發(fā)現(xiàn)，這些糖尿病患者中有50%患有脂肪肝，經(jīng)肝活檢證實(shí)的患者中12%患NAFLD，20%存在廣泛的纖維化(即肝硬化)。隨著肥胖癥和MetS在全球的流行，近20年亞洲國家NAFLD增長迅速且呈低齡化發(fā)病趨勢，亞洲NAFLD的患病率為15%～20%。我國開展的相關(guān)大樣本人群研究較少，研究估計(jì)中國人群的NAFLD患病率約為15.0%[13]，與歐美國家近似，中國香港一項(xiàng)以人群為基礎(chǔ)的研究[14]顯示NAFLD的患病率為27%。事實(shí)上由于NAFLD發(fā)病的隱匿性，有關(guān)NAFLD患病率的數(shù)據(jù)很可能被低估，且隨著肥胖、糖尿病、IR和久坐不動的生活方式的不斷增加，NAFLD的流行和對健康的影響將繼續(xù)增加，未來對NAFLD和NASH預(yù)測和診斷模型的開發(fā)，將協(xié)助研究者在人群層面獲得更可靠的數(shù)據(jù)。

2 預(yù)后與轉(zhuǎn)歸

NAFLD的自然病史一般包括4個階段：肝脂肪變性、NASH、晚期纖維化/肝硬化和HCC。大多數(shù)NAFLD患者通常具有與慢性炎癥相關(guān)的簡單脂肪變性(超過5%的肝細(xì)胞存在脂肪變性)。有研究[15]發(fā)現(xiàn)體質(zhì)量變化對NAFLD的形成至關(guān)重要，體質(zhì)量變化2～3 kg時便可引起NAFLD的進(jìn)展或逆轉(zhuǎn).。盡管NASH患者與NAFLD患者相比增加了肝臟相關(guān)疾病的死亡風(fēng)險(xiǎn)，但是Ekstedt等[16]發(fā)現(xiàn)心血管疾病才是引起NAFLD/NASH患者死亡的最常見因素。NAFLD從單純的脂肪變性發(fā)展到NASH的風(fēng)險(xiǎn)為20%，NASH中20%～25%可能發(fā)展到肝臟纖維化，最終可能發(fā)展至肝硬化[17]。許多研究評估了NAFLD患者的疾病進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)，但是結(jié)果不一致，同時也未能明確NAFLD患者中肝臟纖維化進(jìn)展的風(fēng)險(xiǎn)。一篇系統(tǒng)評價研究了11篇文獻(xiàn)中366名NAFLD患者的肝臟纖維化進(jìn)程發(fā)現(xiàn)，纖維化加重132人(36%)，纖維化較穩(wěn)定158人(46%)，纖維化改善76(21%)[18]。肝活檢提示單純性脂肪肝患者發(fā)展成為肝硬化的風(fēng)險(xiǎn)較小，而NAFLD患者發(fā)展成為肝硬化的風(fēng)險(xiǎn)較高[19]。在NAFLD的發(fā)展過程中，NASH是NAFLD發(fā)生肝硬化的必經(jīng)階段，最近的一項(xiàng)系統(tǒng)評價確定平均發(fā)展一個階段需要7.7年[20]。更好地了解NAFLD的自然病史，可為NAFLD的預(yù)測和靶向特定治療提供幫助。

3 治療措施

3.1 控制體質(zhì)量，改變生活方式

盡管研究了許多用于治療NASH的藥物，但目前美國食品藥品監(jiān)督管理局(Food and Drug Administration，F(xiàn)DA)仍未批準(zhǔn)藥物治療用于該疾病的方案。大量證據(jù)表明，不健康的生活方式是NAFLD/NASH的相關(guān)因素，因此以減肥、適量運(yùn)動和健康飲食為重點(diǎn)的生活方式的改變才是最好的NAFLD治療方法[21]。多項(xiàng)臨床隨機(jī)試驗(yàn)表明，正確的生活方式干預(yù)措施，可帶來體質(zhì)量減輕，組織學(xué)改善，炎癥、纖維化減輕等益處。Promrat等[22]研究表明，與沒有減肥的患者相比，體質(zhì)量減輕7%的患者脂肪變性、小葉炎癥、氣球樣損傷有顯著改善。Belfort等[23]的研究同樣顯示患者在體質(zhì)量減輕9%時肝臟組織學(xué)改善。雖然5%的體質(zhì)量減輕導(dǎo)致胰島素敏感性的改善，但是它沒有顯著提高NAS評分。因此，Vizuete等[24]建議將6個月以上體質(zhì)量至少減輕5%～10%作為NAFLD患者控制體重的目標(biāo)。

3.2 藥物治療

對NAFLD和NASH幾乎沒有有效的藥物治療，大部分藥物治療的目標(biāo)是改善肝細(xì)胞脂質(zhì)代謝和胰島素敏感性以及轉(zhuǎn)氨酶水平，由于改變生活方式的困難性以及嚴(yán)格遵守的低依從性，生活方式干預(yù)的作用也會有所減弱。Wong等[25]建議對于進(jìn)展期NASH、有肝纖維化發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的NASH應(yīng)該進(jìn)行藥物干預(yù)。

奧利司他是一種可逆的脂肪酶抑制劑，可抑制腸內(nèi)脂質(zhì)吸收。Harrison等[26]將55例肥胖的NASH患者分為奧利司他組與對照組，2組均接受維生素E和飲食限制治療36周。與對照組相比，奧利司他治療沒有顯著降低體質(zhì)量(P=0.3)，與基線相比2組發(fā)現(xiàn)胰島素敏感性、脂連蛋白、脂肪變性、肝細(xì)胞氣球樣變均有所改善。然而，這些試驗(yàn)中的有益效應(yīng)可能主要與減肥有關(guān)，而不是藥物暴露。奧利司他對長期持續(xù)減重的效果尚不清楚，其作用受胃腸道副作用的限制，長期使用可能存在脂溶性維生素缺乏的風(fēng)險(xiǎn)，需近一步的研究來確定奧利司他是否在治療NASH方面發(fā)揮的作用。二甲雙胍作為胰島素增敏藥物可以改善NASH患者的IR以及降低轉(zhuǎn)氨酶，大多數(shù)研究受到小樣本量或設(shè)計(jì)不良(非對照試驗(yàn))的限制，少數(shù)大樣本的研究顯示在改善臨床結(jié)局或肝組織學(xué)方面卻沒有顯著療效[27]，其具體療效尚有待研究。維生素E對NASH的治療顯示血清轉(zhuǎn)氨酶和小葉炎癥顯著改善[28]。雖然纖維化改善尚未得到證實(shí)，但維生素E治療的不良事件發(fā)生率較低。值得注意的是，一項(xiàng)納入了68項(xiàng)隨機(jī)臨床試驗(yàn)[29]的大型系統(tǒng)評價顯示，抗氧化劑補(bǔ)充劑(包括維生素E在內(nèi))的全病因死亡率風(fēng)險(xiǎn)顯著增加，因此抗氧化劑補(bǔ)充劑的應(yīng)用尚有一定的局限性。噻唑烷二酮類藥物可以改善IR、促進(jìn)肝臟脂肪酸氧化，同時具有抗炎作用。多項(xiàng)臨床試驗(yàn)[30]發(fā)現(xiàn)其可以減少脂肪變性，改善轉(zhuǎn)氨酶水平。系統(tǒng)評價顯示吡格列酮可改善炎癥和脂肪變性，但對纖維化的改善有限[31]，美國肝病研究協(xié)會(AASLD)目前推薦使用吡格列酮治療NASH。他汀類藥物如阿托伐他汀可改善肝臟脂肪變性，尚未有證據(jù)表明在NAFLD中有與他汀類藥物使用相關(guān)的嚴(yán)重肝損害風(fēng)險(xiǎn)，他汀類藥物是NAFLD患者血脂異常的重要考慮因素[32]。因此，他汀類藥物不推薦作為NASH的主要療法，但可應(yīng)用于伴有血脂異常或肝硬化的患者。奧貝膽酸(obeticholic acid，OCA)是天然膽汁酸鵝脫氧膽酸的合成變體，它的工作原理是激活法尼醇X核受體，膽汁酸結(jié)合到受體上，降低糖原異生和三酰甘油循環(huán)、促進(jìn)胰島素敏感性[33]。Mudaliar等[34]對糖尿病和NAFLD患者6周的治療證實(shí)，OCA給藥可增加胰島素敏感性，減少脂肪變性和小葉炎癥，且OCA是第一種減輕纖維化的藥物。OCA近期已進(jìn)行Ⅲ期臨床試驗(yàn)，并可能成為FDA批準(zhǔn)治療NASH的新一代藥物。

3.3 中藥治療

隨著NAFLD的流行，祖國醫(yī)學(xué)在該領(lǐng)域的研究也在不斷深入，中醫(yī)藥方滌痰湯、柴葛調(diào)脂湯等用于治療NAFLD在臨床上具有一定療效，患者的依從性較好[35-36]。但因?yàn)橹谐伤幊煞州^多、藥理未明，其理論機(jī)制尚未明確，且缺乏大樣本量臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)，其臨床應(yīng)用尚需進(jìn)一步研究。

3.4 手術(shù)治療

3.4.1 減肥手術(shù)

鑒于減肥的重要性，許多研究報(bào)道了減肥手術(shù)對NAFLD自然病史的影響。系統(tǒng)評價顯示，減肥手術(shù)達(dá)到降低20%～40%基線體質(zhì)指數(shù)(BMI)時可引起顯著的肝組織學(xué)改善，部分患者的NASH的甚至完全逆轉(zhuǎn)[37]。盡管如此，但是這些研究在本質(zhì)上仍是描述性研究，且大部分是回顧性研究；最重要的是缺乏隨機(jī)對照試驗(yàn)，因此減肥手術(shù)不推薦作為用作治療NASH的一線療法。

3.4.2 肝移植術(shù)

NASH目前是美國肝移植第二大常見指征，預(yù)計(jì)在未來將成為肝移植最常見的指征[38]。從2001年到2009年，接受肝移植的患者的百分比NASH從1.2%增加到9.7%[39]。移植后1、3和5年的存活率高于HCC、丙型肝炎病毒(HCV)、酒精性肝病、急性肝壞死、血色素沉著癥或隱源性肝硬化患者的存活率。

4 小結(jié)

非酒精性脂肪性肝硬化和HCC只是NAFLD不良后果的“冰山一角”。由于肥胖和2型糖尿病的增加，以及缺乏有效的治療方案，NAFLD疾病負(fù)擔(dān)仍在增加。通過改變生活方式獲得的體質(zhì)量減輕仍是NAFLD最有效的治療方法。NAFLD患者必須改變不健康的生活習(xí)慣、注重飲食調(diào)節(jié)、合理控制體重、加強(qiáng)體育鍛煉，在醫(yī)師的指導(dǎo)下慎重使用藥物，并進(jìn)行定期的監(jiān)測與隨訪，病情嚴(yán)重者可考慮減肥手術(shù)、肝移植等醫(yī)療手段。現(xiàn)代醫(yī)學(xué)對NAFLD的研究愈來愈多，但尚存許多問題有待解決，主要集中在其病因繁多，發(fā)病機(jī)制極其復(fù)雜，個體差異以及臨床多樣性顯著，可選擇的臨床藥物有限等方面，因此早期的預(yù)防、診斷仍然是針對個體化治療的必要手段。隨著對NAFLD研究的不斷深入以及世界范圍內(nèi)新技術(shù)、新方法及治療新藥物不斷出現(xiàn)，相關(guān)問題不斷解決，未來NAFLD的治療也會更具針對性、更加有效。