心力衰竭(心衰)是因心臟結(jié)構(gòu)或功能異常所致心室充盈或射血能力受損的一組復(fù)雜臨床綜合征,是目前最重要的心血管病之一[1]。目前僅腦鈉肽是篩選心衰病人的基礎(chǔ)指標(biāo),并且可作為評估慢性心力衰竭(chronic heart failure,CHF)預(yù)后或嚴(yán)重程度的指標(biāo)[2],急需其他新型生物學(xué)標(biāo)志物用于心衰的診斷、指導(dǎo)治療及評價預(yù)后等。近年來出現(xiàn)了如可溶性ST2、半乳糖凝集素-3等標(biāo)志物用于心衰病人進一步的危險分層[3],而傳統(tǒng)的腫瘤標(biāo)志物糖類抗原125(carbohydrate antigen 125,CA125)在心臟疾病中的應(yīng)用價值逐漸引起我們的重視,CA125水平升高在心臟疾病,如冠狀動脈疾病、心房顫動及心衰等疾病中具有重要的應(yīng)用價值[4-5],越來越多證據(jù)表明CA125在心衰的診斷、預(yù)后及指導(dǎo)治療方面具有重要價值,在腎衰竭合并心衰以及對新發(fā)房顫的預(yù)測等方面的應(yīng)用受到越來越多的重視,文章將對以上各方面進行綜述。

1 CA125與心衰的診斷

1.1 CA125與急性心力衰竭(acute heart failure, AHF)的診斷 龔初平[6]的一項關(guān)于急診科就診的AHF病人的研究表明:AHF病人的B型利鈉肽及 CA125 水平較健康體檢者顯著升高,且隨著心功能分級增加而升高。此外,B型利鈉肽及CA125 水平與左室舒張期末內(nèi)徑及肺動脈壓呈正相關(guān),與左室射血分?jǐn)?shù)呈負相關(guān)。因此,測定血CA125水平可為AHF病人的診斷提供重要參考依據(jù)。

1.2 CA125與CHF的診斷 N?gele等[7]首次檢測了CHF病人在心臟移植前后血CA125水平,平行測定了血去甲腎上腺素、心房鈉尿肽、肺毛細血管楔壓及右房充盈壓,結(jié)果表明:CHF病人血CA125水平與神經(jīng)內(nèi)分泌激素及充盈壓力具有明顯的相關(guān)性,病人臨床癥狀越重,其血去甲腎上腺素、心房鈉尿肽、充盈壓力及CA125水平越高。隨后D’Aloia等[8]的研究發(fā)現(xiàn):53%的病人(152/286)入院時血清CA125水平超過正常值(35 kU/L),其中主要是中重度心衰病人，且血清CA125水平高的病人其臨床癥狀明顯較其他病人重。根據(jù)以上特性,血CA125水平可作為B型利鈉肽或N末端腦鈉肽前體(N-terminal pro-brain natriuretic peptide,NT-proBNP)診斷心衰的補充,并能反映心衰的嚴(yán)重程度。

2 CA125與心衰的預(yù)后

2.1 CA125與AHF的預(yù)后 徐雅等[9]的一項根據(jù)Forrester法對109例AHF病人心功能分級研究發(fā)現(xiàn),心功能Ⅲ、Ⅳ級病人血清 CA125 水平與NT-proBNP呈正相關(guān)(r=0.48,P<0.01),30 d心源性死亡或心功能惡化再入院病人血CA125水平明顯高于其他病人,當(dāng)AHF病人血清NT-proBNP>5000 ng/L且CA125>35 kU/L時,30 d心源性死亡或心功能惡化再入院風(fēng)險顯著增加。多元Logistic回歸分析顯示循環(huán)中CA125高水平病人30 d病死及再住院風(fēng)險較高。因此,AHF病人同時測定NT-proBNP及血CA125水平可提供重要的預(yù)后信息。

2.2 CA125與CHF的預(yù)后 CA125水平對CHF同樣具有重要的預(yù)后價值。Méndez等[12]的一項臨床研究發(fā)現(xiàn),高CA125水平和CHF病人發(fā)生不良事件有關(guān):心衰再住院病人血CA125水平顯著高于非再住院病人;死亡病人和需要緊急心臟移植病人血CA125水平亦顯著高于生存者。此外,該研究還提示當(dāng)病人血CA125及NT-proBNP水平均增高時,其發(fā)生不良事件的風(fēng)險最高 (HR=8.95, 95%CI:3.11～25.73;P<0.001),而僅NT-proBNP水平升高者,風(fēng)險比相對較低(HR=4.15, 95%CI:1.41～12.24;P<0.01)。該研究最終得出結(jié)論:CHF病人血清CA125水平>60 kU/L時提示病人預(yù)后不良,同時測定血清CA125和NT-proBNP水平可以提高對CHF病人發(fā)生不良事件的預(yù)測價值。因此,NT-proBNP聯(lián)合CA125水平的測定,可以更好地對CHF進行預(yù)后評估。Becerra-Muoz等[13]探索了CA125水平與非充血性CHF病人心臟移植后的長期預(yù)后的關(guān)系,結(jié)果表明:CA125>35 kU/L的病人長期生存率顯著低于CA125正常組。再次證實了高水平CA125提示CHF病人的不良預(yù)后。

3 CA125與心衰的治療

3.2 血CA125及尿素氮水平指導(dǎo)高劑量袢利尿劑的應(yīng)用 利尿治療是AHF病人最基本的治療之一,袢利尿劑的使用可通過降低腎臟靜脈壓力改善腎功能,但大劑量使用袢利尿劑時也可能增加心衰病人的死亡率[15-16]。Núez等[17]的一項研究發(fā)現(xiàn),高劑量袢利尿劑 (每日呋塞米等效劑量≥120 mg)的應(yīng)用與全因死亡率增加有關(guān)(HR=1.23, 95%CI:1.01～1.50;P=0.04)，但這種關(guān)聯(lián)性受病人血尿素氮及CA125水平的影響。當(dāng)血尿素氮和CA125僅有其中一者水平較高時,使用大劑量袢利尿劑可增加病人死亡風(fēng)險,而當(dāng)兩者濃度均為較高水平時(CA125超過正常且血尿素氮大于中位水平),大劑量袢利尿劑的使用可降低病人死亡風(fēng)險(HR=0.73, 95%CI:0.55～0.98;P=0.034)。因此,AHF病人應(yīng)用高劑量袢利尿劑的風(fēng)險受血尿素氮和CA125水平的影響,對于此類病人,這兩種標(biāo)志物提供的信息可有助于調(diào)整袢利尿劑的劑量并評估其使用風(fēng)險。

4 CA125在腎功能不全合并心衰病人中的應(yīng)用

傳統(tǒng)心衰標(biāo)志物NT-proBNP受腎功能影響較大,無法準(zhǔn)確反映腎功能不全病人心功能狀態(tài)[19],而CA125相比于NT-proBNP更能準(zhǔn)確反映此類病人的心功能狀態(tài)。馮會英等[20]的一項臨床研究探索了CA125在腎功能不全合并心衰病人中的應(yīng)用價值,結(jié)果表明:與規(guī)律透析的腎衰竭但不合并心衰的病人相比,大多數(shù)腎功能不全合并心衰的病人血CA125水平在治療前后均高于其水平,且治療后CA125水平均較治療前明顯下降。而對于嚴(yán)重腎功能不全(腎小球濾過率<15 ml/min)合并心衰的病人,其NT-proBNP水平與嚴(yán)重的腎功能不全不合并心衰的病人相比差異無統(tǒng)計學(xué)意義,且此類病人治療前后血NT-proBNP水平差異無統(tǒng)計學(xué)意義。因此對于尿毒癥合并心衰者,NT-proBNP不能真實反映心功能狀態(tài)及治療效果,而血CA125水平可為此類病人的診斷、評價心衰嚴(yán)重程度及治療效果提供重要參考。對于規(guī)律透析的腎衰竭病人,血CA125水平亦可較好地反映左室功能[21]。

5 CA125與心衰病人房顫的發(fā)生

房顫是心衰病人常見的心律失常類型,心衰病人CA125水平均有不同程度的增高。Yucel等[5]的一項研究探索了CA125與心衰病人新發(fā)房顫的關(guān)系,結(jié)果發(fā)現(xiàn):發(fā)生房顫的病人血CA125水平顯著高于竇性心律者。Kaya等[22]的一項回顧性研究證實了上述觀點,且通過分析其CA125水平及超聲心動圖參數(shù)等發(fā)現(xiàn),在單因素分析中,血CA125水平、右室擴張、心包積液、中-重度二尖瓣和三尖瓣反流以及左房直徑均與心衰病人發(fā)生房顫有關(guān),在多元Logistic回歸模型中,僅CA125仍保持有相關(guān)性。綜上,血CA125水平較高的心衰病人其房顫的發(fā)生率相對較高,因此,可根據(jù)血CA125水平評估心衰病人發(fā)生房顫風(fēng)險的大小。

6 CA125升高與心衰的相關(guān)機制

血清CA125水平升高與心衰有明顯的相關(guān)性,具體機制尚未完全明確,目前認為心衰病人血清CA125的產(chǎn)生是“緊張性”的間皮細胞對血流動力學(xué)改變及炎癥刺激所做出的反應(yīng)[23]。心衰病人因液體負荷過多,伴隨著高靜脈壓,可增加組織的淤血和間皮細胞流體靜壓升高,這將引起多種炎癥因子,如白細胞介素-6、白細胞介素-10、腫瘤壞死因子的釋放[24]。對此,由于炎癥過程、機械應(yīng)力或充血液體瘀滯均可刺激間皮細胞啟動CA125的合成,其中漿膜腔積液所致間皮細胞機械拉伸對CA125的升高起重要作用[25-26]。

7 小結(jié)與展望

血CA125水平在心衰的診斷、治療及預(yù)后方面均有重要的參考價值,并可評估心衰病人發(fā)生房顫風(fēng)險的大小,而對于腎衰竭合并心衰的病人,CA125較NT-proBNP更有助于心衰的診斷及評價治療效果,為心衰的診治提供更多線索。目前CA125在心衰診治過程中的應(yīng)用價值仍需更多多中心隨機對照研究提供更有力的證據(jù)。隨著對心衰發(fā)病機制研究的深入,與心肌纖維化相關(guān)的標(biāo)志物可溶性ST2及半乳糖凝集素-3可用于心衰的危險分層[27-28],那么在心衰病人的診治過程中,在傳統(tǒng)心衰生物學(xué)標(biāo)志物NT-proBNP或B型利鈉肽測定的同時,可測定循環(huán)中CA125、可溶性ST2以及半乳糖凝集素-3等新型生物學(xué)標(biāo)志物，通過不同機制評估心衰病人病情,為心衰的診斷、預(yù)后及治療提供更加全面的參考。

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