宋娜娜 周曉偉,2 李筱芳,2 劉維達,2

(1.中國醫(yī)學科學院北京協(xié)和醫(yī)學院皮膚病研究所，南京 210042；2.江蘇省皮膚病與性病分子生物學重點實驗室，南京 210042)

1 引 言

甲真菌病是皮膚科最常見的甲病變，約占所有皮膚真菌感染性疾病的1/3、所有甲病的1/2，全球范圍流行病學顯示其發(fā)病率為2%～13%，70歲以上老年人口發(fā)病率高達50%以上[1]。致病菌以皮膚癬菌最為常見，特別是紅色毛癬菌和須癬毛癬菌，其次是念珠菌屬和非皮膚癬菌性絲狀真菌 (NDM)。常用治療方法包括口服藥和外用藥治療，口服藥有潛在的副作用包括藥物的相互作用、肝腎毒性、充血性心力衰竭等[2]；外用藥副作用小，

但藥物很難穿透甲板，療效受限，因此臨床上迫切需要開發(fā)新型高效的治療甲真菌病的外用藥物。

2 甲真菌病外用藥現(xiàn)況

局部用藥一般適用于甲板感染表淺以及甲母質(zhì)未被受累的輕中度患者，通常僅輕度遠端側(cè)位型和白色淺表型患者可單用外用藥治療。傳統(tǒng)外用藥的輔助方法通常包括拔甲、銼刀或電動研磨器磨削甲板；在外用抗真菌藥中加入角質(zhì)松解劑如冰醋酸、尿素、水楊酸等以軟化病甲；或用10%的磷酸凝膠涂抹甲使其表面形成大量微孔等以增加藥物對甲板的滲透性。此外Nair等[3]發(fā)現(xiàn)用離子電滲法作為抗真菌藥物的傳遞系統(tǒng)，可使其具有一定的水溶性和脂溶性，起到更好的藥物釋放作用。目前用于治療甲真菌病的外用藥主要包括：環(huán)吡酮胺、阿莫羅芬、艾氟康唑和tavaborole。

2.1 傳統(tǒng)外用藥

環(huán)吡酮胺 (Ciclopirox) 環(huán)吡酮胺屬于人工合成的羥基吡啶類抗真菌藥，是第一個經(jīng)美國FDA批準的治療輕、中度甲真菌病的局部治療藥物。它對皮膚癬菌、酵母菌和非皮膚癬菌性絲狀真菌均有一定的抗菌作用。其作用機制是通過螯合真菌細胞中的三價陽離子，抑制金屬依賴酶活性，以影響真菌細胞內(nèi)毒性代謝產(chǎn)物的降解及能量合成過程。一般8%環(huán)吡酮胺甲涂劑1次/d，療程48周，真菌學治愈率 (真菌鏡檢和培養(yǎng)均陰性)為29%～36%，完全治愈率 (真菌學治愈和<10%的甲板受累)為7%～12%[4]。

阿莫羅芬 (Amorolfine) 阿莫羅芬屬于苯丙嗎琳類藥物的衍生物，在北美地區(qū)不可用且尚未經(jīng)FDA批準。該藥具有廣譜的殺菌和抑菌效應，主要抑制真菌細胞膜上麥角固醇的合成，使細胞膜通透性發(fā)生改變，內(nèi)環(huán)境及膜蛋白功能發(fā)生變化，從而使真菌生長受到抑制甚至死亡。Reinel[5]對用5%阿莫羅芬甲涂劑每周1次或每周2次 (療程6個月)的727名甲真菌患者分析后，發(fā)現(xiàn)兩者的真菌學治愈率和完全治愈率無明顯差異。此外盡管2%和5%阿莫羅芬的真菌學治愈率 (55%、60%)相近，但5%的阿莫羅芬的完全治愈率 (38% vs.12%)高出兩倍[6]。阿莫羅芬甲涂劑作用于甲板的時間可能比環(huán)吡酮胺更持久[7]。

通常5%阿莫羅芬和8%環(huán)吡酮胺甲涂劑均以不溶性物質(zhì)為載體，用前要磨甲，用后要用有機溶劑將涂劑去除。近年來，應用羥丙基殼聚糖 (HPCH)技術(shù)的水溶性8%環(huán)吡酮胺 (P-3051)已被批準在40多個國家上市，無需用前磨甲，用后易以水去除，因此提高了患者的依從性[8]。與傳統(tǒng)的不溶性甲涂劑相比，P-3051多次用于病甲后表現(xiàn)出更好的穿透性和更強的療效[8-9]。

2.2 新型外用藥

艾氟康唑 (Efinaconazole) 美國FDA于2014年6月批準10%艾氟康唑溶液上市，該藥是首個外用三唑類抗真菌藥物，可抑制麥角固醇合成中14α-甲基羊毛固醇的脫甲基階段，具有廣譜的抗真菌活性，用于局部治療皮膚癬菌 (紅色毛癬菌和須癬毛癬菌)和酵母菌所致的趾甲癬。Ⅲ期臨床試驗 (10%艾氟康唑溶液，1次/日，療程48周)的真菌學治愈率為53%～55%，完全治愈率為15%～18%[10]。Vlahovic等[11]用艾氟康唑治療患有甲真菌病的糖尿病患者和非糖尿病患者，其完全治愈率分別為13%和18.8%，真菌學治愈率分別為56.5%和56.3%，二者無顯著差異，其療效不受糖尿病的影響。有文獻報道艾氟康唑?qū)τ诓〕?1年及輕度 (甲受累面積<25%)甲真菌病患者取得的效果更好[12-13]。此外，當艾氟康唑穿透甲板進入甲床時，也通過空氣間隙彌散到甲板周圍和下方[14]，這對于存在其他部位隱匿性甲真菌感染的患者有潛在優(yōu)勢。

Tavaborole Tavaborole是美國FDA于2014年7月批準的首個氧硼雜戊環(huán)類抗真菌藥，目前尚未在加拿大和歐盟獲得批準[15]。與多數(shù)抗真菌藥物抑制麥角甾醇合成、削弱微生物代謝等作用機制不同，tavaborole通過抑制亮氨酰-tRNA合成酶以阻斷真菌蛋白質(zhì)的合成，從而抑制真菌的活性。其對真菌細胞合成酶的親和力比人類高1 000倍以上，對人體的毒性很低[16]。該藥物分子量小 (152 Da)，水溶性好，更容易穿透甲板。其劑型為5%溶液，1次/d，涂于趾甲患處，療程48周。臨床試驗中，沒有觀察到與tavaborole相關(guān)的藥物相互作用或全身副作用[15]。此外Ciaravino等[17]通過為期2年的研究，發(fā)現(xiàn)tavaborole不致癌，且接觸tavaborole的小鼠和對照組小鼠的死亡率、體重增加及食物消耗等情況沒有差異。Coronado等[18]在體外實驗中發(fā)現(xiàn)5%tavaborole比8%環(huán)吡酮胺的甲滲透能力強40倍。

3 甲真菌病外用藥研究進展

除了上述4種已批準上市的藥物外，目前對口服藥外用、藥物甲板內(nèi)濃度及穿透甲板劑型變換、琥珀酸脫氫酶抑制劑、維A酸類藥物等研究也取得了一定的進展，使得外用藥的選擇更加廣泛。

3.1 鹽酸特比萘芬 (Terbinafine hydrochloride)

鹽酸特比萘芬是丙烯胺類抗真菌藥物，在體外試驗中鹽酸特比萘芬顯現(xiàn)出廣譜抗真菌活性，具有獨特的雙重抗真菌作用，既能抑制真菌細胞膜麥角固醇的合成，又能特異性地抑制角鯊烯還氧化酶。臨床上用特比萘芬口服治療甲真菌病，完全治愈率達38%，真菌學治愈率達74%[19]。目前一種囊泡系統(tǒng)負載特比萘芬的脂質(zhì)體外用制劑正在研發(fā)中，特比萘芬被封裝在水性空間或嵌入到脂質(zhì)雙層，脂質(zhì)體可以通過甲板上的親脂通路進入甲下，為藥物提供儲庫并允許其持續(xù)和規(guī)律地釋放。Tuncay等[20]用兩種脂質(zhì)體懸浮液pullalan (P)和兩種生物黏附聚合物Eudragit L10 (E)制備薄膜：LI-P，LII-P，LI-E，LII-E，其負載的特比萘芬體外釋放率分別為71.6%、54.4%、56.1%和46.0%，甲板中累積的藥物分別為31.16%、24.81%、8.17%和8.92%，所有薄膜制劑在甲板中累積的藥物濃度均在治療范圍內(nèi)，且以LI-P的效果最顯著。這使得特比萘芬脂質(zhì)體LI-P薄膜制劑有望用于甲真菌感染的治療。

3.2 盧立康唑 (Luliconazole)

盧立康唑是一種新型的咪唑類外用抗真菌藥物，通過抑制羊毛甾醇14α-去甲基酶的活性，降低麥角固醇的水平來干擾真菌的生長，盧立康唑具有廣譜強效抗真菌活性，它對毛癬菌屬 (主要為紅色毛癬菌、須癬毛癬菌)的最小抑菌濃度 (MIC)為0.000 98 μg/mL，最小殺菌濃度 (MFC)為0.007 8 μg/mL，抗菌活性優(yōu)于目前上市的抗真菌藥[21]。2013年11月，美國FDA批準1%盧立康唑乳膏上市，外用治療趾間足癬、股癬和體癬[22]。最近5%盧立康唑溶液被開發(fā)用于甲真菌病治療。Shimamura等[23]在體外試驗中發(fā)現(xiàn)藥物治療后，甲板上留下的5%盧立康唑溶液的濃度是10%艾氟康唑溶液的1.7～8.4倍。每天涂抹患甲1次，第14天檢測到兩種藥物的抑菌區(qū)域分別為71.0%和12.6%，表明5%盧立康唑溶液對甲的滲透性和抗真菌活性顯著優(yōu)于10%的艾氟康唑溶液。在Ⅲ期臨床研究中，用該藥和賦形劑1次/d，療程48周，治療遠端側(cè)位甲下型甲真菌病，治療組與對照組的完全治愈率分別為14.9% (29/194)和5.1% (5/99)，(P=0.012)，真菌學治愈率分別為45.4% (79/174)和31.2% (29/93)，(P=0.026)，不良反應一般都是輕微和短暫的[24]，是具有較好應用前景的甲真菌病治療藥物,5%盧立康唑外用溶液已于2016年在日本上市。

3.3 ME1111

ME1111是一種新型小分子量 (202.25 g/mol)的選擇性琥珀酸脫氫酶 (Succinatedehydrogenase,SDH)抑制劑，屬于臨床上正在開發(fā)的外用抗真菌藥物。ME1111通過抑制琥珀酸脫氫酶的活性，影響真菌的呼吸鏈電子傳遞系統(tǒng)，阻礙其能量的代謝，抑制菌體的生長、導致其死亡[25]。ME1111具有廣譜的抗真菌活性，Tabata等[26]用ME1111檢測從日本患者甲中分離的皮膚癬菌菌株 (主要是紅色毛癬菌和須癬毛癬菌)的體外敏感性，其MIC范圍為0.12～0.5 mg/L，對特比萘芬敏感性降低的臨床分離株的MIC也是0.5 mg/L；此外，ME1111對其他皮膚癬菌 (絮狀表皮癬菌和斷發(fā)毛癬菌)也顯示出有效的抗真菌活性，MIC為0.25 mg/L，體外實驗表明其對白念珠菌和霉菌也有一定的抑制作用。Hui等[27]通過檢測ME1111與其他已上市外用藥 (環(huán)吡酮胺、阿莫羅芬、艾氟康唑和tavaborole)在甲深層內(nèi)的藥物濃度，發(fā)現(xiàn)其體外有效系數(shù) (針對紅色毛癬菌MIC90的游離藥物濃度比例)顯著高于其他四類藥物 (P<0.05)且ME1111的體外抗真菌活性不受5%人角蛋白和弱酸條件 (pH5.0)的影響。這表明ME1111具有良好的甲滲透性，因此有望成為高效的治療甲真菌病的外用藥物。

3.4 他扎羅汀 (Tazarotene)

他扎羅汀是一種受體選擇性、第三代芳香維A酸類藥物，能調(diào)節(jié)角質(zhì)形成細胞的分化異常，改善角質(zhì)形成細胞的過度增殖，抑制炎癥反應，0.1%他扎羅汀凝膠目前用于治療銀屑病、痤瘡、皮膚癌前期病變[28]。在Campione等[29]的研究中：15名遠端側(cè)位甲下型甲真菌病的患者 (真菌培養(yǎng)示致病菌包含：紅色毛癬菌66.7%、須癬毛癬菌13.3%、絮狀表皮癬菌13.3%、斷發(fā)毛癬菌6.7%)用0.1%他扎羅汀凝膠涂抹病甲，1次/d，療程12周，15名患者均達到完全的臨床和真菌學治愈 (P<0.04)，不良反應輕微，這表明他扎羅汀可能是局部治療遠端側(cè)位甲下型甲真菌病的有效藥物，其抗真菌療效尚需進一步的臨床試驗來證實。

4 結(jié) 語

各種研發(fā)中或已用于臨床的抗甲真菌病新藥為臨床醫(yī)師提供了更多的選擇。新藥、新方法使藥物滲透甲板到達甲下的濃度提高，作用時間更長，方法簡便且無創(chuàng)，一定程度上提高了患者的依從性。