程 蘋 王錫樂 盧 凡 張 鵬 賀爭鳴

（1.科學技術部國家科技基礎條件平臺中心，北京 100862；2.北京市實驗動物管理辦公室，北京 100195；3.中國食品藥品檢定研究院實驗動物資源研究所，北京 100050）

0 引言

創(chuàng)新驅動發(fā)展戰(zhàn)略對我國的科技創(chuàng)新能力提出了更高要求，科研材料、儀器設備和設施、科學數(shù)據(jù)作為科學研究不可或缺的基礎條件資源，其科學發(fā)展和有效利用已經(jīng)成為提升我國科技創(chuàng)新能力的重要保障。

實驗動物是科學研究過程中必不可少的條件資源和重要手段，在探索生物起源、攻克疑難病癥、抵抗衰老、創(chuàng)制新藥等科學研究中，以及在保護生態(tài)環(huán)境、生產(chǎn)農(nóng)畜產(chǎn)品、檢驗進出口商品等眾多領域中，發(fā)揮著重要的基礎支撐作用。其發(fā)展水平已經(jīng)成為衡量國家、地區(qū)或科研單位科研水平的重要標志。

發(fā)達國家高度重視實驗動物科學的發(fā)展，而我國實驗動物科學的發(fā)展，特別是在實驗動物資源的建設和創(chuàng)新發(fā)展方面與發(fā)達國家相比還存在一定的差距。因此，本文擬在介紹實驗動物資源在科學研究中的重要地位和作用的基礎上，通過比較國際和國內實驗動物資源建設和發(fā)展現(xiàn)狀，嘗試為我國實驗動物資源建設和創(chuàng)新發(fā)展提出參考性建議。

1 實驗動物資源的地位和作用

1.1 支撐生命科學基礎研究

生命科學和生物技術產(chǎn)業(yè)的快速發(fā)展，有效提升了人類的生存能力和生命健康水平。作為生命體來說，人與動物有許多基本特性是相同的，可以說，在生命科學研究領域，所有重大技術突破都是在實驗動物上實現(xiàn)的。例如，腦疾病是人類健康領域正面臨的重大挑戰(zhàn)，全球有近10億位腦疾病患者，每年產(chǎn)生約1萬億美元的經(jīng)濟負擔。由于非人靈長類的腦在結構、功能活動等方面與人腦高度相似，因此已成為人類正常腦高級功能研究的關鍵實驗動物和腦疾病機理和治療方法研究最好的模型動物[1]。2018年，我國科學家經(jīng)過5年努力，成功克隆了與人類最相近的非人靈長類動物——猴。這一科研成果對阿爾茨海默癥、自閉癥等腦疾病以及免疫缺陷、腫瘤、代謝性疾病的機理研究、干預、診治產(chǎn)生了重大影響，滿足了腦疾病和腦高級認知功能研究的迫切需要。

1.2 支撐醫(yī)學研究發(fā)展

實驗動物廣泛應用于臨床醫(yī)學研究和醫(yī)學實驗室研究。醫(yī)學科學從“經(jīng)驗醫(yī)學”發(fā)展到“實驗醫(yī)學”，實驗動物和動物實驗發(fā)揮了重要的推動作用。目前，實驗動物和動物模型的應用能夠極大地推動醫(yī)學科學的發(fā)展，特別是能夠為關鍵核心技術的突破提供支撐和保障作用的觀點，已經(jīng)達成了共識。醫(yī)學史上許多重大成就，如傳染病病原、疫苗、抗生素等的發(fā)現(xiàn)都依賴于動物實驗。我們所知道的有關心臟、肺臟和腎臟等生理學知識的獲得以及外科手術技能的提高，多數(shù)來源于動物實驗[2]。特別是動物模型的應用，能夠為醫(yī)學研究提供更加準確的評價，獲得更為可靠的研究數(shù)據(jù)，從而為精準醫(yī)學的發(fā)展提供重要支撐[3]。

基礎醫(yī)學研究與臨床醫(yī)學的緊密銜接是推動現(xiàn)代醫(yī)學創(chuàng)新突破的重要力量，而實驗動物成為兩者整合的關鍵紐帶[2]。目前，人源化實驗動物模型隨著基因工程技術飛躍發(fā)展，為基礎醫(yī)學研究的成果迅速轉化為臨床上新的治療方法或手段提供了重要工具，解決了以人類自身作為實驗對象而帶來的倫理問題，促進了醫(yī)學研究的快速發(fā)展和臨床經(jīng)驗的快速積累[4]。此外，人源腫瘤異種移植模型（Patient-Derived tumor Xenograft，PDX）的創(chuàng)建推動了腫瘤學的研究[3]。

1.3 推動新藥創(chuàng)制技術的發(fā)展

任何一種新藥的開發(fā)都離不開藥物臨床前研究。動物實驗能夠有效降低人類用藥的副作用和傷害，是證明藥物有效性和安全性的重要手段。例如，斑馬魚是具有突出優(yōu)勢的模式動物，其基因組與人類基因組高度同源，同源性達到87%，已成為開展藥物的高通量篩選、安全性評價等臨床前研究的重要材料[5]。輝瑞、羅氏等國際醫(yī)藥公司都在使用斑馬魚作為模式動物進行藥物的篩選和研發(fā)。目前，經(jīng)濟合作發(fā)展組織（OECD）已經(jīng)頒布了9項化學品魚類（斑馬魚）毒性檢測標準。

生物制藥領域越來越積極地使用轉基因動物降低生產(chǎn)成本和投資風險。生物制藥企業(yè)已經(jīng)開始利用轉基因動物生產(chǎn)藥用蛋白和人類醫(yī)療營養(yǎng)保健品。世界上第一個獲準上市的轉基因動物生產(chǎn)的基因工程藥物是美國麻省生物技術公司（GTC Biotherapeutics）研發(fā)的人抗凝血酶Ⅲ（商品名：ATryn），其潛在市場價值每年高達1.5億美元；Parming公司發(fā)明的人用C1抑制劑，是市場上第一種用于遺傳性急性血管水腫病的治療性藥物[6]。目前歐洲、美國等一些國家開發(fā)的轉基因藥物已經(jīng)超過120種[7]。

2 國際實驗動物使用情況

2.1 實驗動物資源數(shù)量和種類的變化

從世界范圍看，生物醫(yī)學研究中實驗動物的數(shù)量和種類都有明顯變化。全球的實驗動物使用數(shù)量缺乏較為準確的統(tǒng)計數(shù)據(jù)。據(jù)估算，20世紀初到20世紀70年代初期，全球實驗動物使用量急劇上升，1970年大約為1億～2億只。20世紀70年代中后期進入較為穩(wěn)定時期，20世紀80年代以后逐步下降，目前又處于比較平穩(wěn)的時期。2005年，全球179個國家實驗動物總使用量為1.1億只左右。從使用種類上看，嚙齒類實驗動物仍然是生物醫(yī)學研究中的主要使用動物（占70%以上）。近年來，出于動物保護和倫理方面的關注，非人靈長類、犬類等高等動物作為實驗動物的使用逐步減少，模式生物、養(yǎng)殖畜禽、野生動物、水生動物實驗動物化研究與開發(fā)利用日益受到重視，魚類、鳥類、白鼬逐步進入實驗動物種類中，其中以魚類的使用比較明顯，在有些研究領域，魚類的使用已經(jīng)超過了哺乳動物[8]。

2.2 實驗動物研究能力成為發(fā)展重點

雖然實驗動物使用的數(shù)量和種類在減少，但實驗動物研究的強度和力度持續(xù)加強。一方面，基于科學管理和實驗動物自身的發(fā)展，常規(guī)實驗動物培育已經(jīng)非常成熟，實驗動物質量不斷提高；另一方面，基因技術更多地應用于實驗動物的科學研究，各國紛紛開展動物遺傳修飾研究，研制模型動物，基因修飾動物和免疫缺陷動物越來越多地用于人類多基因復雜疾病發(fā)病機制的研究和新藥研發(fā)等科學研究，實驗動物由一般使用常規(guī)動物逐步轉向遺傳修飾動物和各種模型的使用。如美國杰克遜實驗室（JAX）保存有4000余種基因工程小鼠，英國劍橋大學建立了1.2萬種基因敲除小鼠胚胎干細胞庫，日本也積累了5000種以上的基因小鼠資源。

2.3 建立實驗動物資源中心

各國投入大量經(jīng)費，通過建設強大的數(shù)據(jù)庫帶動實驗動物和動物模型的保存利用與創(chuàng)新技術發(fā)展，促進實驗動物資源的多樣化和集成發(fā)展。例如，美國建立了包括嚙齒類中心、非人靈長類研究中心、斑馬魚資源研究中心等43個國家級實驗動物資源和技術服務機構[9]。美國JAX是世界上建立最早的小鼠資源中心，具有最權威的小鼠品系生物學特性及其和人類數(shù)據(jù)比較數(shù)據(jù)庫系統(tǒng)。歐洲突變小鼠共享聯(lián)盟的小鼠品系已經(jīng)超過杰克遜實驗室，在“國際小鼠基因剔除計劃”、“國際小鼠表型分析計劃”方面成為領頭羊[10]。日本生物資源研究中心保存了4000多個小鼠品系用于本國遺傳修飾小鼠的研發(fā)、保種和資源共享。

3 我國實驗動物資源現(xiàn)狀

3.1 實驗動物資源穩(wěn)定發(fā)展

我國實驗動物資源建設經(jīng)歷了從無到有、從有到發(fā)展的過程，取得了重大積累。20世紀80年代，鐘品仁教授、孫靖教授從國外引進裸鼠繁育成功，建立起國內第一個實驗動物屏障設施，標志著實驗動物成為我國科學研究中重要的條件資源。在國家科技支撐計劃、國家自然科學基金、重大專項等科技計劃的支持下，常規(guī)實驗動物（如大鼠、小鼠、犬等）得到快速發(fā)展，年增長率達到10%左右，增速較快。實驗動物供求關系較為平衡，生產(chǎn)基本能夠滿足需求，有些年份還會出現(xiàn)供大于求的局面，例如2015年，實驗動物的生產(chǎn)和使用總量的供求比例達到5:2。截止到2017年年底，我國實驗動物資源品種、品系達到4700余種（包括遺傳修飾動物），自主研發(fā)了包括長爪沙鼠、樹鼩、斑馬魚等多物種、多層次的實驗動物新資源；在動物模型建立方面，以人類為疾病研究和新藥研發(fā)為主的動物模型的研究能力和研究進度不斷提升，創(chuàng)建了上千種基因修飾動物模型。實驗動物新資源開發(fā)、基因修飾動物和疾病模型制作與評價技術也得到相應快速發(fā)展。2013—2015年我國實驗動物生產(chǎn)量、使用量及供求關系情況見表1。

3.2 建立種子中心，推行共享服務政策

2006年，依托國家科技基礎條件平臺建設專項，我國建成了包括嚙齒類、遺傳工程小鼠、禽類、犬類、非人靈長類等7個種子資源中心和1個數(shù)據(jù)資源中心。據(jù)統(tǒng)計，截止到2016年年底，種子中心保存有小鼠（包括基因修飾小鼠）、大鼠、犬、非人靈長類等14大類4230種實驗動物資源。隨著更多品種動物的研發(fā)，還建立了果蠅、灰倉鼠、樹鼩、斑馬魚、紅鯽等種子中心，樹鼩種質資源中心保存了3500只樹鼩種群，斑馬魚資源中心保存了1100多個轉基因（突變）斑馬魚品系，成為全球三大斑馬魚資源庫之一[8]。引種、保種、供種（資源共享）、研發(fā)成為這些中心的重要功能，并且隨著科技發(fā)展和科研需要，實驗動物的引種、保種數(shù)量和供種的服務能力都在不斷提升。以國家遺傳小鼠資源庫為例，2016年資源庫為國內近650家科研機構（包括企業(yè)）提供了近19萬只、300余種小鼠品系。種子中心成為資源共享的重要載體。

3.3 實驗動物資源管理體系逐步形成

隨著實驗動物資源的建設和快速發(fā)展，實驗動物相關法律法規(guī)制度體系建設不斷完善，1988年《實驗動物管理條例》頒布實施，標志著實驗動物資源納入科技管理范疇。1997年，發(fā)布了《實驗動物質量管理辦法》。隨后，《國家實驗動物種子中心管理辦法》《國家嚙齒類實驗動物種子中心引種、供種實施細則》等部門規(guī)章相繼發(fā)布，一些地方也發(fā)布了適合各地區(qū)工作需要的地方規(guī)章和制度。

依據(jù)《實驗動物質量管理辦法》，我國實行實驗動物行政許可制度，進一步加強實驗動物生產(chǎn)和使用管理力度。截止到2015年年底，全國31個省、自治區(qū)、直轄市以及部隊系統(tǒng)的1382個實驗動物單位，共有實驗動物許可證1870個（其中，422家生產(chǎn)單位，1448家使用單位）。

此外，為進一步加強實驗動物質量的規(guī)范化管理，我國建立了國家級和省級實驗動物質量檢測機構實行實驗動物質量監(jiān)管，形成了實驗動物質量控制體系[11]

4 我國實驗動物建設與發(fā)展的建議

隨著科技與人的關系越來越緊密，圍繞生命科學和生物技術的科學研究更加聚焦在以人為根本的重大疑難疾病診治、傳染病防治、生物疫苗與新藥開發(fā)等領域的研發(fā)方面?！丁笆濉眹铱萍紕?chuàng)新規(guī)劃》在人口健康領域，針對“重大新藥創(chuàng)制”和“艾滋病和病毒性肝炎”等重大傳染病防治提出了明確目標和要求。面對科技創(chuàng)新需求的不斷提升，實驗動物資源要進一步聚焦科技創(chuàng)新關鍵重大領域發(fā)展過程中對實驗動物資源的需求，通過增強資源自身質量和提升服務科研能力，實現(xiàn)對創(chuàng)新發(fā)展的更大支撐。

4.1 加強實驗動物資源發(fā)展的法制化和標準化建設

實驗動物資源發(fā)展需要加強法制化和標準化建設。法制化和標準化建設是推動實驗動物行業(yè)健康發(fā)展的基礎，而我國實驗動物法律方面還存在法律法規(guī)和相關標準制修訂不夠及時、行政許可管理和質量監(jiān)督所依據(jù)的法律體系尚不完善、依法依規(guī)實施實驗動物管理的基礎還比較薄弱等問題。因此，建議推動《實驗動物管理條例》的修訂工作盡快進入立法程序，完善配套的部門法規(guī)和規(guī)章制度，繼續(xù)加強推進行政許可證制度的實施。

我國實驗動物技術標準和技術規(guī)范尚不健全，技術方法相對落后于國際發(fā)達國家，而且在質量檢測網(wǎng)絡協(xié)調管理與同步發(fā)展等方面還不能很好地滿足我國實驗動物科學發(fā)展的需求。因此，建議開展產(chǎn)品質量檢測新技術和評價方法研究，進一步完善實驗動物檢測方法。開展實驗動物高風險指標（人畜共患病和重大傳染病病原體）的風險評估，建立質量監(jiān)督檢測制度和檢測結果公開制度。開展能夠對實驗動物生產(chǎn)、運輸和使用全過程實施監(jiān)控的追溯體系研究，實現(xiàn)實驗動物生產(chǎn)、使用信息的即時統(tǒng)計和量化分析。

4.2 加強保存利用與共享體系建設

我國在實驗動物資源的保存利用與共享體系建設方面，在全國范圍內建立了嚙齒類、遺傳工程小鼠、非人靈長類等7個種子資源中心和1個數(shù)據(jù)資源中心，初步提高了我國實驗動物資源的保存利用效率，但我國仍然存在實驗動物資源共享機制缺位的問題。這主要是因為有關政策、管理辦法、運行機制還有待進一步健全與完善，目前有限的實驗動物資源還不能最大限度地實現(xiàn)共享的問題，因此，建議強化實驗動物資源建設與開放共享政策措施的實施，定期開展全國實驗動物資源專項調查，建立國家實驗動物資源信息服務平臺，統(tǒng)一部署全國實驗動物資源的建設。具體有以下3點建議。

（1）建設國家級種子資源庫，統(tǒng)一部署實驗動物種質資源引種、保種和供種（資源共享）基地建設。在強化已建國家實驗動物種子中心（資源庫）能力建設的基礎上，增加種子資源數(shù)量，提升資源質量，完善資源保存安全體系，形成國家實驗動物種質資源庫體系。

（2）加強動物模型資源的開發(fā)和保存。通過引進、收集、整理國內外動物模型資源，加強具有自主知識產(chǎn)權的動物模型創(chuàng)制，開展動物模型保存技術研究，建立模型資源與技術集成服務系統(tǒng)，實現(xiàn)與國際發(fā)展水平接軌。

（3）建立國家實驗動物資源信息化服務平臺。加強實驗動物與動物實驗有關數(shù)據(jù)的采集和保護，推行資源標準化整理與數(shù)字化表達，按實驗動物品種/品系建設完備的資源數(shù)據(jù)庫，實行實驗動物資源數(shù)據(jù)匯交制度，建立開放的信息化系統(tǒng)，促進實驗動物資源的開放共享和利用。

4.3 加快實驗動物和相關創(chuàng)新技術發(fā)展

目前，我國實驗動物資源數(shù)量、品種/品系遠少于國外，例如美國Jackson公司小鼠的種類遠超過我國，且我國的實驗動物質量不高，特別是新品種（品系）開發(fā)技術水平和支持力度不足，導致技術創(chuàng)新能力不強。此外，動物模型之間的精細化評價也有待加強。因此，建議針對具有重要應用潛質和我國優(yōu)勢資源的動物，應用前沿生物技術和動物培育技術，部署開展資源動物實驗動物化、遺傳育種、資源保存和標準化等關鍵技術研究，研發(fā)出一批具有自主知識產(chǎn)權的實驗動物新品種（品系）；開展能夠體現(xiàn)人類多基因復雜系統(tǒng)疾病特征的基因修飾動物模型的研究，推動人類重大疾病和個性化治療的人源化嚙齒類動物模型和人源代腫瘤細胞動物模型的研發(fā)[12]。

5 結語

生命科學和生物技術產(chǎn)業(yè)方興未艾，其發(fā)展成為各國競相爭取的戰(zhàn)略制高點，作為支撐科研的重要條件資源，實驗動物的建設和利用隨著創(chuàng)新需求的發(fā)展需要不斷創(chuàng)新和發(fā)展完善?！丁笆濉眹铱萍紕?chuàng)新規(guī)劃》關于“提升科研條件保障能力”中指出，要“開展實驗動物新資源和新品種培育，加快人源化和復雜疾病動物模型創(chuàng)制與應用，新增一批新品種、新品系，資源總量接近發(fā)達國家水平；開展動物實驗新技術和新設備開發(fā)，加強實驗動物標準化體系建設，為人類健康和公共安全提供有效技術保障”[13]。為此，落實實驗動物資源建設的總體要求，要緊跟國際發(fā)展趨勢，利用我國豐富的動物資源和現(xiàn)代基因工程等生物技術，加強動物新品種/品系開發(fā)和動物模型創(chuàng)制，實現(xiàn)從“動物資源優(yōu)勢”向“實驗動物資源優(yōu)勢”轉化；加強實驗動物資源的建設和監(jiān)管，不斷完善資源共享政策、制度和規(guī)范，提升資源服務能力，推動實驗動物資源的科學利用和共享服務；推進國家實驗動物資源庫（館）及種源基地建設，布局實驗動物領域的重點實驗室、工程（技術）中心，構建實驗動物資源“系統(tǒng)工程”，以全面提升我國實驗動物生產(chǎn)、使用和服務科研的能力。