潘子奇 朱秉泉 劉 靜*

1(中國生物技術發(fā)展中心, 北京 100039) 2(清華大學航天航空學院，北京 100084)

引言

21世紀進入第二個10年，美國腦計劃(the BRAIN initiative)、歐洲腦計劃(Human Brian Project)相繼開展，中國“腦科學和類腦研究”重大科技專項也在籌備中。人體增強技術，即非治療目的提升人體功能的技術，逐漸進入人們的視野。例如，雷達、紅外探測等設備克服了視覺系統(tǒng)的局限，讓人們“看”得更遠、更多。美國國防部下屬國防高級研究計劃局(DARPA)主導的外骨骼項目則通過外穿機甲的方式，大大提高單兵負重、搏擊能力。神經活動與人的認知過程緊密聯(lián)系，作用于神經進而影響人體的技術，因而受到關注。隨著神經科學的發(fā)展，對人類認知、運動的調控乃至增強成為可能。神經增強技術不同于其他方式，它直接作用于人腦和神經系統(tǒng)，增進特定認知功能表現(xiàn)[1]。人的神經活動以神經元放電的形式進行，記錄、改變腦部神經元電活動的技術手段，稱為腦機接口(brain machine interface)。接口技術的突破性發(fā)展，會為人類理解神經活動、有效改變神經活動而提供極大幫助[2]。

神經電刺激技術按照是否有創(chuàng)口，可分為侵入式和非侵入式。典型的侵入式技術包括腦深部電刺激(deep brain stimulation，DBS)、迷走神經刺激(vagus nerve stimulation，VNS)等，光遺傳學改造后的神經元受光刺激可產生脈沖發(fā)放，因此光遺傳學腦機接口技術也可歸入侵入式神經電刺激一類。非侵入式的技術則包含經顱直流電刺激(transcranial direct current stimulation, tDCS)等技術。

下面綜述各類神經電刺激方法調控人類記憶、學習、情緒的認知功能，觸覺的感知功能和運動功能，以及腦電信息讀寫的研究進展和發(fā)展趨勢。此外，也對美國腦計劃中DARPA提出的相關項目作介紹。

1 記憶功能的增強

記憶是存儲在特定神經元網絡中突觸連接的發(fā)放模式[3]。記憶的Hebb假設認為，記憶形成過程是特定細胞群體互相連接的增強或改變，即突觸強度的長期改變。一些技能、記憶的習得，需要上千次重復神經活動強化，其中記憶重放(memory replay)發(fā)揮了重要作用。記憶重放是特定神經網絡活動在沒有對應刺激時重現(xiàn)的現(xiàn)象，與記憶的鞏固關系密切，在睡眠[4-5]、清醒[6]時期的不同腦區(qū)[7]都可以觀察到。

tDCS通過頭皮上的電極貼片施加低強度電流刺激，引起目標大腦皮層興奮性變化[8]，具有改善學習、記憶能力的效果[9]，例如，Yavari等發(fā)現(xiàn)，tDCS與工作記憶訓練一起可以增進工作記憶[10]。也有觀點認為，tDCS的起效原理或是目標區(qū)域相關神經遞質的增加[1，11]。DARPA在2015年提出重建記憶重放(Restoring Active Memory Replay)計劃，要求非侵入式地促進記憶重放，提升復雜軍事技能的記憶能力。Hughes Research Laboratories承接該項目，并計劃采用高分辨率的tDCS捕捉人類清醒狀態(tài)記憶重放，進而實現(xiàn)記憶增強目標。tDCS刺激的空間精度有欠缺，在此項目中，該團隊Pilly等建立了tDCS定向刺激目標區(qū)域的計算模型，以提高刺激精度，在同步記錄腦電活動的獼猴身上得到部分驗證[12]，已初步驗證該方法的tDCS可改善獼猴聯(lián)想記憶學習表現(xiàn)[13]。

DBS是利用神經外科手術植入神經刺激器，向大腦特定區(qū)域傳遞脈沖刺激，抑制靶點細胞的異常功能，進而實現(xiàn)運動、精神障礙類疾病的治療[14]，尤以STN(subthalamic nucleus，丘腦底核) DBS對帕金森病(Parkinson’s disease)的治療為代表。DBS對認知功能的整體影響存在爭議，有報道稱DBS治療損害患者的認知功能[15]，部分文獻認為沒有影響[16-17]，也有觀點認為存在增強的作用。在認知功能的記憶方面，DBS由于靶點靠近海馬、杏仁核等與記憶過程緊密相關的結構，它對記憶功能的增強將是一個新的熱點[18]。例如，有報道指出，腳橋(PPN)DBS對提升工作記憶的處理速度有貢獻[19]。Laxton等的研究證實，DBS驅動了內嗅區(qū)和海馬的記憶通路中的神經活動[20]。更近期的工作里，Merkl等的實驗發(fā)現(xiàn)，DBS和藥物治療結合可提高工作記憶任務的準確率，認為DBS對工作記憶至少沒有負面影響[21]。

目前，針對短期的工作記憶特定任務下的神經電刺激已經取得一定進展，適當參數下的tDCS、DBS對記憶功能的正面促進作用得到了較多驗證。然而，對中長期的知識性記憶等其他記憶功能的提升缺乏實驗標準設計與研究驗證。

2 學習功能的增強

學習能力是認知能力的重要方面。學習可定義為練習或其他經歷導致的行為的持久改變、做特定事情的能力，而從認知神經科學的角度看，學習是與記憶類似的腦部神經突觸的形成和強化[22]。神經電刺激方法對學習功能的增強得到較多研究。

tDCS在人類的動作學習、語言學習、序列學習方面都展現(xiàn)出正向作用[23]。例如，左前額葉tDCS有助于語言學習的速度和工作記憶效率的提高[24]，對老年人的運動、語言、記憶有顯著的提升[25]。STN DBS也顯示出改善患者運動序列學習能力的作用[26]。研究發(fā)現(xiàn)，DBS持續(xù)刺激導致神經連接結構的變化，對結構和功能連接網絡有恢復作用[27]。

VNS是植入神經刺激裝置將電脈沖傳遞到左頸部的迷走神經的刺激方法，已應用于治療癲癇等疾病[28-29]。迷走神經是周圍神經，含有大量傳入神經，向中樞神經提供信息。有觀點認為，未來神經電刺激發(fā)展趨勢是刺激周圍神經系統(tǒng)[30]。2016年，DARPA提出為期4年的針對性神經可塑性訓練項目(Targeted Neuroplasticity Training，TNT)，提出周圍神經的無創(chuàng)刺激增強大腦突觸可塑性，分為短期增強和長期增強兩個階段，預計將實現(xiàn)軍事人員在外語學習、槍法訓練、情報分析等復雜任務和技能上的快速培訓。在TNT項目中，許多課題組提出利用VNS實現(xiàn)學習增強目標。例如，約翰·霍普金斯大學Wang團隊致力于探究神經元可塑性對外語單詞學習、語音方面的影響，采用有創(chuàng)和無創(chuàng)兩種VNS對比效果。此前，該團隊發(fā)現(xiàn)狨猴聽覺皮層中存在音高感知神經元[31]，并已確定其位置[32]。該區(qū)域的電刺激結合Wang團隊開發(fā)的無線微型神經遙測系統(tǒng)[33]記錄神經元活動，或可協(xié)助探究刺激對識別音高的影響。德州大學達拉斯分校的Kilgard團隊致力于尋找最大化神經元可塑性的刺激參數，并且比較有創(chuàng)和無創(chuàng)兩種刺激對耳鳴癥患者的復雜學習任務影響。該團隊已實現(xiàn)VNS消除大鼠的耳鳴癥狀[34]，并進一步推出具有潛在臨床治療價值的人類耳鳴的VNS療法[35]。該團隊發(fā)現(xiàn)，VNS療法可以提高大鼠大腦皮質可塑性，使初級聽覺皮層產生更快、更強、更準確的反應[36]，提高學習能力。

目前，神經電刺激對學習功能的增強仍在探索階段，顯示出發(fā)展的潛力。tDCS可以實現(xiàn)學習任務的速度提升，但是各類實驗顯示任務的準確率沒有增加，顯示出一定局限性。DBS和VNS是成熟的疾病治療方法，作為學習能力的增強方式有動物實驗和人類隨訪研究，缺乏更為直接的證據。此外，TNT為代表的學習增強項目要求無創(chuàng)化，這是應用于人體增強功能的電刺激重要發(fā)展趨勢，VNS的無創(chuàng)實現(xiàn)需要進一步研究。

3 情緒的調控

情緒是獎懲以及獎懲變化所激發(fā)的狀態(tài)，與自主神經反應調控、記憶存儲、記憶的認知評估等密切相關[37]。情緒主要由杏仁核的活動造成，杏仁核對情緒學習和情緒信息處理非常重要[38-39]，意識清醒的情況下部分知覺特征刺激會導致杏仁核的激活[40-42]。此外，高級自我評價相關的前額葉皮層的活動與強烈的主觀情感體驗密切相關[43-45]。

背外側前額葉tDCS可調控社交認知和情感信息的處理[46]。tDCS在實驗中展現(xiàn)出對抑郁癥的療效，而對右前額葉的陽極tDCS與左前額葉的陰極tDCS可令被試回憶起積極的畫面，極性相反的刺激則引起消極的畫面[23]。Feeser等對tDCS與認知的控制做了研究，發(fā)現(xiàn)陽極刺激會使得負面評判的情緒放大，而對負面評判的抑制也同時獲得放大[47]。Yavari等認為，tDCS并不調節(jié)情緒本身，而是影響對信息的感性處理[10]。

VNS對創(chuàng)傷后應激障礙(post-traumatic stress disorder，PTSD)的作用也得到了研究。德州大學達拉斯分校的Rennaker和Kilgard團隊用VNS誘導治療PTSD，大鼠的動物實驗表明，VNS可能是治療PTSD的有效輔助手段[48]。

DBS的刺激靶點STN靠近杏仁核，對情緒功能的影響存在爭議。有研究指出，DBS與帕金森病患者的冷漠和情緒識別障礙相關；也有研究認為，DBS不導致情緒的負面效應[49-50]。Huys等對Tourette綜合征患者的研究發(fā)現(xiàn)，DBS對于特質焦慮有顯著的積極影響，可極大提高患者的生活質量[51]。Greenhouse等對帕金森患者的研究發(fā)現(xiàn)，STNDBS的電刺激位置與情緒有關，STN腹側DBS相對背側刺激可誘導患者產生積極情緒[52]。Bick等發(fā)現(xiàn)，STN DBS在帕金森患者的情緒誘導任務中，前額葉代謝發(fā)生變化，氧合血紅蛋白的含量與DBS刺激相關[53]，或是DBS影響情緒的另一可能因素。

前額葉tDCS刺激直接影響了皮質的情感調節(jié)作用，表現(xiàn)出較為顯著的情緒調節(jié)作用，但長期效應不明確。VNS對PTSD有輔助治療作用，但仍然缺乏情緒調節(jié)相關研究。DBS對情緒的影響沒有定論，作用原理可能與前額葉活動有關，也有可能電刺激影響杏仁核神經環(huán)路。對情緒神經環(huán)路的深入理解和進一步的DBS實驗，可促進這方面的研究。

4 感知功能的增強

感知是大腦通過感受器感受外部世界的過程，是生物在環(huán)境中生存的基礎，包括視覺、聽覺、觸覺等[54]。例如，STN DBS可增進嗅覺皮質的結構連接，改善PD患者損傷的嗅覺功能[27]。DBS對人的觸覺有一定的影響。Swan等發(fā)現(xiàn)，DBS電極與腦部接觸的微刺激可以通過調節(jié)刺激振幅來調節(jié)感知響應的強度[55]。Min等發(fā)現(xiàn)，STNDBS可以增加豬的感覺運動網絡中的fMRI顯示出的血液氧合水平依賴激活，刺激過程中腦部顯示出形成一組獨特的網絡連接相關模式[56]，這說明DBS的影響不只是消除癥狀，并且可能具有調節(jié)神經網絡的作用。

觸覺感知研究很多集中在恢復受損功能上，尤其是對假肢的感知。2014年，DARPA提出手部本體感覺接口(hand proprioception and touch interfaces，HAPTIX)計劃，希望實現(xiàn)人對假肢觸覺、運動、位置的感知。在HAPTIX下，新不倫瑞克大學Jon Sensinger等通過腦機接口來刺激用于假肢控制的肌肉，讓患者產生了復雜抓握運動的感知[57]。凱斯西儲大學的Tyler團隊基于計算機的界面，將假肢上的觸碰信息通過袖帶電極[58]傳到手臂感覺神經[59]，實現(xiàn)人工觸覺，提高被試控制假肢抓握力的能力[60]，被試可以依據觸覺強度反饋掌控力度，做出拔櫻桃柄、擰瓶蓋等精細動作[46]。

觸覺感知的增強方面，tDCS的正面效應得到較多的驗證。大腦軀體感覺區(qū)的活動依賴于感覺環(huán)路和相關皮質神經元的興奮程度。Wang等依據調控體感區(qū)皮質神經元興奮性從而調控觸覺感知的思路，研究了健康人體感區(qū)tDCS刺激對腳部觸覺刺激感知的影響，發(fā)現(xiàn)腦區(qū)fMRI的血氧水平依賴信號變化幅度相應增大，推測tDCS可顯著調節(jié)體感區(qū)對觸覺刺激的反應[61]、Labbe等證實，對健康人軀體感覺區(qū)的tDCS可降低有效被試的手指振覺檢測，區(qū)分任務的閾值73%，即提升了手指觸覺靈敏度，但是對25%～33%被試無效[62]。Fujimoto對觸覺障礙的中風患者施加tDCS，證實靈敏度提升效應同樣存在子中風患者中[63]。Zhou等對老年人的實驗發(fā)現(xiàn)，體感區(qū)tDCS降低腳掌的振覺檢測閾值，而且隨著振覺靈敏度的提升被試的運動能力也相應提升，所以推測軀體感覺功能與運動平衡緊密相關，即觸覺的提升可促進運動能力[64]。

觸覺感知功能的研究集中在受損功能的復健、重建工作，如HAPTIX項目實現(xiàn)了手部觸覺的部分重建，增強的可能性正獲得初步探索。以tDCS為代表的神經刺激技術對觸覺感知實現(xiàn)了一定程度的提升，但是相關研究較少，而且長期效應仍有待驗證。

5 運動功能的增強

神經電刺激調控還可以恢復乃至增強人的運動能力。作為非侵入式刺激的代表，tDCS對運動功能的影響得到較多研究。對適當的頭皮區(qū)域加以電刺激，可以顯著增加人類大腦運動皮層的興奮性[55，64]。tDCS刺激結束后90 min內，運動皮層興奮性提高約150%以上[65]，顯著提高中風患者麻痹手的運動功能[66]，可以作為物理療法的附加干預，使訓練達到更好的效果[67]。tDCS也應用于增強健康人非優(yōu)勢手的運動能力[68]。此外，tDCS也被用于提高運動員的運動水平當中，分為短期效果和長期效果兩類。tDCS的短期效果表現(xiàn)在提高大腦皮層的興奮性，進而提高運動表現(xiàn)。例如，Halo Sport耳機通過對頭皮的電刺激，使大腦運動皮層的神經連接更容易，佩戴耳機進行20 min的熱身運動，可獲得1 h的增強效果，部分運動員立定跳遠的成績提高了18 cm[69]。也有實驗表明，tDCS可以顯著增加騎行自行車至力竭的時間，并且顯著降低受試者的主觀疲勞程度[70]。tDCS的長期效果主要表現(xiàn)在對于運動技能的學習與掌握上，在訓練中接受規(guī)律tDCS的人群，較對照組運動技能的學習更為快速，技術動作重復得也更加準確[71]。也有研究發(fā)現(xiàn)，在訓練用拇指發(fā)射彈珠的動作時，tDCS受試者在24 h后有更優(yōu)異的表現(xiàn)，而在刺激結束1 h后馬上重復時沒有獲得提升[72]。

侵入式刺激可以將因疾病導致的運動能力低下的現(xiàn)象減輕，讓患者擁有接近健康人的運動能力，尤其以DBS作為代表。早在本世紀初，丘腦腹中間核(ventral intermediate nucleus，VIM)DBS就已被用于治療原發(fā)性震顫(ET)，多項研究一致表明了刺激對ET的益處，大多數患者的平均震顫在刺激后減少了80%以上[73-75]。更近期的研究表明，雙側DBS手術對震顫癥狀的控制效果平均接近80%[76]。長期跟蹤結果也證實了VIMDBS的有效性和安全性，植入13年之后依舊可以改善運動評分[77]。此外，作為治療帕金森病的主要手術治療方式，DBS對運動癥狀的改善在很早之前就被發(fā)現(xiàn)，對不同部位進行刺激可以產生不同的效果：對VIM的刺激可以減少肢體震顫[78]，對內側蒼白球的刺激可以降低帕金森主要運動癥狀[79-80]，STNDBS也有類似的效果，且可以改善步態(tài)、震顫和運動遲緩等癥狀[81-83]。

總之，以DBS為代表的侵入式神經刺激可以改善運動癥狀，而以tDCS為代表的非侵入式刺激則對復健、運動提升有一定效果。

6 信息讀寫接口技術的發(fā)展

神經電刺激也是腦機接口的一種。腦機接口技術的發(fā)展對人類腦活動的理解與調控非常重要。人類腦部神經元數目達200億個[84]，據測算，實現(xiàn)全身運動的重建涉及10萬個神經元活動[85]，而目前典型的腦機接口只能記錄約100個[86]，遠不能滿足需要。一種信息讀取方式是腦電圖(EEG)，已經有研究應用了腦控機械臂、腦控打字等功能[87]。然而，EEG記錄與tDCS刺激面臨同樣的經顱傳導降低信號質量的問題。更高質量的腦神經活動記錄往往伴隨著腦部的創(chuàng)口，一定程度制約了記錄的應用。墨爾本大學的Oxley團隊設計了微創(chuàng)植入血管內電極陣列技術[88]，利用血管支架植入電極，獲取大腦的神經活動記錄，避免開顱手術，動物實驗證明，該方法具有長期2.4 mm的空間分辨率[89]。

目前，更多的腦機接口技術還是基于侵入式的皮層腦電記錄，通過將電極直接置于大腦皮層來記錄大腦皮層的電信號。2016年，DARPA提出NESD(Neural Engineering System Design)項目，尋求植入式新一代無線腦神經接口，要求在壓縮植入設備體積的同時，實現(xiàn)單細胞精度的海量神經活動讀寫。

Paradronics是硅谷的科技公司，在NESD項目支持下，計劃用高電極密度的金屬束采集、刺激皮層腦電，經計算機分析處理，實現(xiàn)語言交流。在電極技術上，該公司對金屬電極的修飾做了相關研究，包括納米加工記錄電極的工藝[90-91]、電極涂層納米晶金剛石的支持神經元生長的特性[92-93]。此外還有斯坦福大學的顧問Melosh利用電極金涂層，實現(xiàn)無損細胞的長期記錄[94]。在神經信號的解碼方面，賓夕法尼亞大學的顧問Kording嘗試從密碼學角度解碼運動皮層信號[95]，并開發(fā)運動信號解碼器來控制假肢[96]。Pradronics公司或將綜合電極工藝和信號處理算法，利用電極束這種較為傳統(tǒng)的皮層記錄方式，實現(xiàn)新一代腦機接口。

布朗大學的ArtoNurmikko團隊希望用分布在腦內的“神經顆?！?neuro grain)無線地與頭戴式處理器相連，實現(xiàn)腦機接口。Nurmikko提出，新的神經顆粒是實現(xiàn)新一代神經接口技術的必由之路[97]。該團隊在植入式設備領域有深厚基礎，實現(xiàn)有線腦機接口裝置NeuroPort的無線化改造，達到48 Mbit/s的數據傳輸速率[98]，設計無線充電、傳輸的長期植入式100通道腦神經記錄裝置，動物實驗獲得成功[99]。然而，如何實現(xiàn)新提出的“神經顆粒”概念仍需要探索。

哥倫比亞大學的Shepard團隊希望用CMOS電極陣列實現(xiàn)神經活動讀寫。此前，Shepard研制出具有65 536個通道的記錄電極，大幅提升了電極的空間分辨率和范圍[100]，采用高透磁性膜覆蓋，實現(xiàn)換能和電磁隔離[101]，在芯片性能方面有一定突破[102]，實現(xiàn)了6萬通道刺激、3萬通道記錄的有線腦機接口，并利用統(tǒng)計重建復用技術提升信噪比[103]。然而，高通道數帶來的高數據量(1 Gbit/s)對數據的無線傳輸提出了很大挑戰(zhàn)[104]。

加州大學伯克利分校的Isacoff團隊希望通過光遺傳學技術實現(xiàn)NESD的目標，其實驗室在光遺傳蛋白改造、生物神經環(huán)路方面做了許多工作，實現(xiàn)了對斑馬魚觸覺的調節(jié)[105]和大鼠[106-107]視覺能力的調節(jié)。合作者Emiliani致力于高性能光遺傳學蛋白的開發(fā)，提高光學精度到單神經元和亞微秒[108]。合作者Waller開發(fā)人工神經網絡技術用于重建光遺傳學圖像[109]，非侵入地實現(xiàn)了斑馬魚腦部800多個神經元的記錄[110]，實現(xiàn)了高時空分辨率的離體組織神經讀寫[111]。然而，光遺傳學技術潛在的基因工程風險不可忽視，大面積的光場高精度刺激與記錄技術問題也有待解決。

NESD項目一方面要克服無線化、高精度的困難，另一方面要滿足巨量神經活動信息對信息處理算法提出的極高要求。DARPA認為，不論最終目標是否達成，NESD項目將推動神經編碼和處理算法的發(fā)展，還可在微電子學和光子學等領域取得顯著進步。

7 討論

在人體增強領域，神經電刺激方法對神經活動做直接調節(jié)，具有較高的靶向性和較快的起效速度，具有廣闊的研究和應用前景。

tDCS技術由于其無創(chuàng)性和大范圍改變神經活動的特性，獲得越來越多的關注，在各項研究中顯示出提升記憶力、學習能力的巨大潛力。然而，tDCS刺激的時空分辨率因為顱骨、皮膚的影響而較低。一些計算模型的建立或可提升空間分辨率，提高刺激靶向性，增強效果。然而，tDCS在認知、感知、運動等方面的長期效應還有待確認。

直接的神經電刺激(如DBS、VNS等)更聚焦于局部的神經元活動，刺激參數更為精細可調，對適應癥具有顯著的臨床療效，研究也揭示出DBS、VNS對非靶點腦區(qū)的影響和潛在的記憶增強、學習增強、情緒調節(jié)的功能，DBS治療運動癥狀已成為臨床上的成熟療法。在直接的神經刺激下，電極與神經接觸，有同步記錄的條件，具有潛在的閉環(huán)控制前景。隨著神經調控療法的普及，更多的臨床實驗可以開展，從而深化人們對神經調節(jié)機理和可能的增強作用的理解。然而，侵入式刺激本身具有一定的研究局限性，即無法取得健康人的研究數據。由于這個特性以及相關倫理問題，以DBS為代表的刺激方法對人體的實驗研究相對較少，現(xiàn)有資料主要集中于對帕金森病等疾病患者治療過程中的對照試驗，這限制了研究的深入，應考慮依托現(xiàn)有條件開展更有成效的科學探索。

在信息讀寫方面，更加安全、高效的新一代腦機接口設想已被提出，傳統(tǒng)電極改進、光遺傳學技術或分布式采集系統(tǒng)3種方案在競爭中展現(xiàn)出各自的潛力。記錄、解析高質量的神經活動信息仍是需要努力的方向，與之相伴的挑戰(zhàn)包括大規(guī)模記錄電極的研制和大范圍神經活動的解碼分析算法。

總之，神經電刺激方法對人體的調控、增強已取得一定進展，但是在起效機理、參數調節(jié)、實驗設計、效果評估等方面仍需要進一步發(fā)展與研究。

(致謝：清華大學航天航空學院方皓、龍?zhí)祛浮㈥P凌霄對本研究亦有貢獻，在此予以感謝)