李建華,王潤澤,李偉民綜述,徐 冶審校

(吉林醫(yī)藥學(xué)院，吉林 吉林 132013)

近年來研究表明，微管相關(guān)蛋白(microtubule-associated proteins，MAPs)1S可以作為線粒體和微管的橋梁來使之運動并且影響自噬的產(chǎn)生和降解。同時MAP1S作為抑癌基因可以促進自噬，抑制氧化應(yīng)激條件下引起的基因組不穩(wěn)定性并且抑制腫瘤的發(fā)生。目前Tau蛋白聚集物作為阿爾茨海默病(Alzheimer’s disease,AD)的主要標記物之一，而Tau蛋白的降解又與自噬的過程密切相關(guān)，故增強自噬可以促進Tau蛋白的降解進而改善AD,為治療和預(yù)防AD提供了靶點。

1 微管相關(guān)蛋白

MAPs和微管蛋白共同結(jié)合組成微管，并且它通過與微管結(jié)合來調(diào)節(jié)微管的功能。MAPs至少包含兩個結(jié)構(gòu)域，一個是結(jié)合微管的結(jié)構(gòu)域用來結(jié)合微管，另一個向外突出的結(jié)構(gòu)域可延伸到微管外與其他細胞成分結(jié)合。MAPs有不同的類型，包括結(jié)構(gòu)的MAPs家族和微管正端跟蹤蛋白(+TIP蛋白)。MAP家族被稱作“結(jié)構(gòu)的”微管蛋白,是因為它們是非酶蛋白，結(jié)合在微管的表面從而提高微管蛋白聚合物的穩(wěn)定性[1]，MAP家族包括MAP1、MAP2、MAP4家族和Tau蛋白。而+TIP蛋白通過特異地與微管生長端的相互作用來調(diào)節(jié)微管的動態(tài)性能。此外，MAPs也可以作為交聯(lián)劑來連接微管和其他成分，比如連接肌動蛋白絲或線粒體等。

1.1 MAP1蛋白家族

MAP1蛋白家族通常包含3個成員：高分子量的MAP1A、MAP1B和低分子量的MAP1S。3種成員是由不同的基因編碼的，但是這些蛋白都可以結(jié)合微管并且穩(wěn)定微管進而調(diào)控各種細胞功能。

1.1.1MAP1蛋白的結(jié)構(gòu)和分布

MAP1蛋白均包含一條重鏈和一條輕鏈并且彼此相互作用，不同的是MAP1A和MAPAB的微管結(jié)合區(qū)域在重鏈和輕鏈皆有分布，然而MAP1S的微管結(jié)合區(qū)域只出現(xiàn)在輕鏈上。更具體來說，MAP1A有3個微管結(jié)合區(qū)域，分別是在重鏈上有兩個結(jié)合區(qū)域，在輕鏈上有一個結(jié)合區(qū)域；MAP1B有兩個微管結(jié)合區(qū)域，一個在重鏈上一個在輕鏈上；MAP1S僅僅只有一個微管結(jié)合區(qū)域在輕鏈上[2]。MAP1A和MAP1B是神經(jīng)元的MAPs，而MAP1S可以在不同的組織中表達。MAP1A和MAP1B有相反的表達模式，MAP1A主要在成人的神經(jīng)元中表達并且主要集中于樹突[3]，而MAP1B主要在胚胎期的發(fā)育神經(jīng)元中表達并且隨著成熟逐漸減少，主要集中于軸突[2]。

1.1.2MAP1蛋白的功能

MAP1的功能都是結(jié)合微管并且調(diào)節(jié)一些生理過程。MAP1A和MAP1B都主要在神經(jīng)元中表達，它們對神經(jīng)系統(tǒng)的穩(wěn)定都發(fā)揮著重要的作用，并對于軸突和樹突的形成和發(fā)展都是重要的。MAP1A突變引起運動失調(diào)、震顫和小腦浦肯野細胞遲發(fā)退化，并且對于維持哺乳動物大腦的神經(jīng)元中的PSD-93水平也是十分重要的[4]?？傮w來說，MAP1A的缺失可以引起神經(jīng)元死亡。MAP1B與一些神經(jīng)變性疾病有關(guān)，并且MAP1B在微管和肌動蛋白微絲的聚合過程中作為一個信號蛋白來調(diào)節(jié)一些分子通路[5]。MAP1S可以調(diào)節(jié)微管動力學(xué)來控制細胞的分裂[6]，并且研究表明MAP1S還可以調(diào)節(jié)自噬。在綜述中作者側(cè)重于MAP1S與自噬的聯(lián)系。

1.2 MAP2蛋白家族

MAP2是最豐富的神經(jīng)元微管相關(guān)蛋白，主要分布在神經(jīng)元的樹突和胞體。MAP2包括4個亞型：高分子量的MAP2a和MAP2b,低分子量的MAP2c和MAP2d。不同的亞型有著不同的表達模式：MAP2a、MAP2b和MAP2d在成年人的大腦中表達，而MAP2c在胚胎期和新生兒的大腦中表達。MAP2a和MAP2b僅存在于神經(jīng)元的樹突中，而MAP2c也在神經(jīng)元的軸突中表達，MAP2d在神經(jīng)元和膠質(zhì)細胞中均表達[7]。MAP2可以促進微管成束。MAP2對神經(jīng)元的形態(tài)發(fā)生也是重要的，可能參與神經(jīng)元發(fā)育、結(jié)構(gòu)穩(wěn)定、突起形成和突觸可塑性調(diào)節(jié),通過調(diào)節(jié)微管與肌動蛋白絲之間的相互作用來促進神經(jīng)元的樹突和軸突的發(fā)展，還可以影響神經(jīng)元細胞器之間的轉(zhuǎn)運。研究表明，MAP2d相對于MAP2c而言有更強的結(jié)合肌動蛋白絲的效應(yīng)，然而MAP2d和MAP2c都可以保護微管不受諾考達唑引起的解聚。

1.3 MAP4蛋白

MAP4是一類非神經(jīng)元的微管相關(guān)蛋白，在不同的非神經(jīng)元的細胞和組織中無處不在地表達。MAP4分子包含一個氨基端結(jié)構(gòu)域和一個羧基端微管結(jié)合區(qū)域。MAP4對維持微管的裝配和穩(wěn)定都是重要的。并且MAP4也參與一些生理過程，如纖毛的形成、細胞分裂、囊泡轉(zhuǎn)運、控制T細胞的激活[8]等，在這些生理過程中均發(fā)揮重要的作用。

1.4 Tau蛋白

Tau蛋白包含一個氨基端和一個羧基端。根據(jù)Tau蛋白羧基末端31或32個氨基酸含有3個或4個微管蛋白結(jié)合域，可分為6個亞型，這6個亞型是通過選擇性剪切或者翻譯后修飾形成的。這些亞型包含352～441個氨基酸殘基不等[9]。Tau蛋白主要存在于神經(jīng)元細胞的軸突中，也是軸突的主要標志蛋白，它與神經(jīng)元的極性和軸突的運輸有重要聯(lián)系。此外，Tau蛋白可以結(jié)合微管蛋白二聚體來維持微管的組裝和穩(wěn)定性，從而維持微管的功能并參與重要的生理過程。Tau蛋白是一種神經(jīng)元的微管相關(guān)蛋白，而當Tau蛋白異常時會引起一些神經(jīng)疾病的發(fā)生，并且Tau病變是以細胞內(nèi)的異常磷酸化的Tau蛋白積累為特征。Tau蛋白聚集是一些神經(jīng)變性疾病的一個特征，例如AD[10]。

2 自 噬

2.1 自噬的形成和類型

自噬(autophagy)是一種在溶酶體內(nèi)降解胞質(zhì)內(nèi)容物的過程，對破損的細胞器,損害的蛋白質(zhì)聚集體、大分子等物質(zhì)進行清除和分解產(chǎn)物的再循環(huán)[11]。細胞自噬是在饑餓、應(yīng)激等條件下發(fā)生的，是由粗面內(nèi)質(zhì)網(wǎng)、高爾基體等來源的膜結(jié)構(gòu)形成雙層分隔膜包繞在損害的細胞器和蛋白質(zhì)聚集體等周圍，之后分隔膜逐漸延伸形成自噬體[12]。自噬體被運輸至溶酶體并與之融合形成自噬溶酶體并降解其內(nèi)容物。

自噬主要分為3種類型：1)微自噬,溶酶體的膜直接內(nèi)陷或者突出來包裹長壽命蛋白等并在溶酶體內(nèi)降解[13]；2)巨自噬,是一種細胞內(nèi)的分解代謝過程，形成自噬體和自噬溶酶體并在溶酶體內(nèi)降解[14]；3)分子伴侶介導(dǎo)的自噬(chaperon-mediated autophagy，CMA),特征之一是該類型的自噬是有選擇性的。CMA不使用膜結(jié)構(gòu)來分離降解蛋白,而是使用分子伴侶來鑒定蛋白[15]。

自噬對于破損的細胞器、大分子和蛋白是必不可少的，對維持細胞自穩(wěn)狀態(tài)是重要的。眾所周知，自噬的功能異常與人體病理學(xué)是有關(guān)聯(lián)的，比如：心臟及肺臟疾病、神經(jīng)性疾病如帕金森病、代謝類疾病如糖尿病等[16]。

2.2 自噬的分子機制

自噬的調(diào)控需要多種蛋白的參與。研究表明自噬的過程受多種信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的調(diào)控，主要包括以下通路。

2.2.1雷帕霉素靶蛋白信號通路

哺乳動物雷帕霉素靶蛋白(mammalian target of rapamycin,mTOR)是一種絲/蘇氨酸蛋白激酶，是磷脂酰肌醇3-激酶相關(guān)激酶蛋白家族的成員之一。mTOR主要以兩種復(fù)合物的形式存在,分別是對雷帕霉素敏感的復(fù)合物mTORC1和對雷帕霉素不敏感的復(fù)合物mTORC2。mTORC1包含mTOR、RAPTOR、mLST8和抑制蛋白DEPTOR、PRAS40，mTOR2包含mTOR、RICTOR、mLST8、mSin1、PROTOR和DEPTOR[17]。而mTORC1成為目前自噬研究最多的信號通路。mTORC1在營養(yǎng)充足的情況下和其他因子結(jié)合形成復(fù)合物，在饑餓等條件下復(fù)合物分離并且激活自噬。

PI3K/Akt/mTOR信號通路為經(jīng)典的信號通路：1)首先磷酸肌醇3-激酶(phosphatidylinositide 3-kinase，PI3K)可被一些生長因子及細胞因子，如白細胞介素、表皮生長因子等。激活的PI3K磷酸化磷脂酰肌醇4，5-雙磷酸(phosphatidylinositol 4,5-bisphosphate,PIP2)去產(chǎn)生磷脂酰肌醇(3,4,5)-三磷酸鹽(phos-phatidylinositol-3,4,5-triphosphate,PIP3)[18]。然而一種腫瘤抑制劑PTEN可以使PIP3去磷酸化從而抑制下游信號。2)PI3K激活產(chǎn)生的PIP3可以激活3-磷酸肌醇依賴性蛋白激酶1(3′-phosphoinositide-dependent kinase 1,PDK1)，在PDK1的協(xié)助下可以募集Akt到質(zhì)膜并激活A(yù)kt。3)激活的Akt可以磷酸化TSC2，抑制了TSC1/TSC2復(fù)合物(結(jié)節(jié)性腦硬化復(fù)合物-1)的形成。4)解除了TSC1/TSC2復(fù)合物對小GTP酶Rheb的抑制，釋放出Rheb-GTP酶，而Rheb-GTP酶是激活mTORC1所必需的。5)被激活的mTORC1可以通過鈍化翻譯抑制劑4E-BP1和激活S6K激酶來促進蛋白質(zhì)的合成，并通過阻止ULK1來抑制自噬[19]。

AMP/AMPK/mTOR信號通路：1)當機體處于能量缺乏或缺氧等條件時，AMP的水平增加使得AMP/ATP比值升高，激活A(yù)MP激活性蛋白激酶(AMPK)；2)激活的AMPK在第1227位蘇氨酸和第1345位絲氨酸位點磷酸化TSC2[20],促進TSC1/TSC2復(fù)合物形成；3)促進TSC1/TSC2復(fù)合物的形成從而加劇了其復(fù)合物對Rheb酶的抑制；4)mTORC1活性被抑制，從而促進自噬。此外，磷酸化的TSC2對于ATP消耗誘導(dǎo)的S6K和4E-BP1的去磷酸化是重要的。

2.2.2p53信號通路

p53是一種腫瘤抑制基因，能在輻射能情況下保護細胞不受DNA損傷和細胞內(nèi)應(yīng)激因子的影響[21]。p53基因分為野生型和突變型兩種。野生型p53可以調(diào)控細胞周期的進行，分化等并且抑制腫瘤增殖，而突變型則促進細胞過度增殖導(dǎo)致腫瘤的發(fā)生。眾所周知，自噬和p53之間有重要的聯(lián)系，自噬抑制p53并且p53也可以激活自噬，自噬調(diào)節(jié)的p53的抑制對于腫瘤的啟動是重要的，p53調(diào)節(jié)的自噬的激活也表明自噬是p53的保護功能之一。研究表明，p53定位的不同對于自噬有相反的作用。當p53定位在細胞核時，p53通過轉(zhuǎn)錄依賴性途徑從而上調(diào)細胞自噬;而當p53定位于在細胞質(zhì)中，p53可以抑制自噬的發(fā)生[22]。

當p53定位在細胞核中，p53可以激活一些調(diào)節(jié)因子來上調(diào)細胞自噬包括：1)定位于細胞核的p53通過轉(zhuǎn)錄激活A(yù)MPK通路并且抑制了mTOR通路來激活自噬[23]。2)細胞核的p53可以結(jié)合多基因的啟動子區(qū)來編碼促自噬因子(比如Bad、Bax、DRAM、PTEN等)來誘導(dǎo)自噬的產(chǎn)生[24]。當p53定位于細胞質(zhì)中時則抑制自噬，研究表明細胞質(zhì)中的p53主要通過3種方式抑制自噬：激活抑制細胞自噬的因子mTOR、抑制AMPK的作用以及p53的直接作用[25]。但當p53定位于細胞質(zhì)影響自噬的分子機制仍需要進一步探究。

2.2.3Beclin-1調(diào)控自噬

Beclin-1是一種酵母自噬基因，Beclin-1蛋白含有3個結(jié)構(gòu)域，分別是BH3(Bcl-2-homology-3)、中央螺旋區(qū)(central coiled-coil domain,CCD)、進化保守區(qū)(evolutionarily conserved domain，ECD)，這些結(jié)構(gòu)域是Beclin-1與其他分子相互作用的部位[26]。目前已經(jīng)發(fā)現(xiàn)多種能與Beclin-1結(jié)合的蛋白質(zhì)和復(fù)合體，其中Beclin1-PI3KC3-Vps15復(fù)合體、Beclin1-Bcl-2/Bcl-Xl復(fù)合體等作為代表性復(fù)合體，在自噬過程中均發(fā)揮重要的作用。

(1)Beclin1-PI3KC3-Vps15復(fù)合體：當氨基酸減少時，PI3KC3被激活。Beclin-1通過CCD和ECD結(jié)構(gòu)域與PI3KC3結(jié)合,Beclin1-PI3KC3-Vps15復(fù)合體會激活下游信號上調(diào)自噬的發(fā)生。

(2)Beclin1-Bcl-2/Bcl-XL復(fù)合體：抗凋亡蛋白Bcl-2/Bcl-XL含有BH3的受體，能夠與Beclin-1的BH3結(jié)構(gòu)域結(jié)合。生理情況下Bcl-2/Bcl-XL可以與Beclin1形成復(fù)合體，該復(fù)合體能夠抑制細胞自噬。當細胞饑餓或發(fā)生應(yīng)激時，Beclin-1減少與Bcl-2的相互作用，從而上調(diào)細胞自噬。

3 微管相關(guān)蛋白與細胞自噬的聯(lián)系

3.1 MAP1S與自噬

眾所周知，MAP1S是無所不在被表達的并且可以調(diào)節(jié)細胞分裂和自噬。正常的MAP1S的功能如下：1)MAP1S結(jié)合線粒體相關(guān)蛋白LRPPRC，并且與LC3II相互作用來將失調(diào)的線粒體作為底物募集到自噬體中使之降解。2)MAP1S在腫瘤抑制基因RASSF1A的協(xié)助下連接體外的LC3II橋接,將自噬體附著到微管上來運輸自噬體。3)MAP1S在腫瘤抑制基因RASSF1A的協(xié)助下,橋接線粒體和微管使線粒體運動[27]。增強了的MAP1S可以促進自噬和錯誤折疊蛋白質(zhì)的降解來維持穩(wěn)態(tài)。并且增強了的MAP1S誘導(dǎo)的自噬可以抑制基因組的不穩(wěn)定性[28]。

MAP1S調(diào)節(jié)自噬的分子機制：1)MAP1S的全鏈和短鏈通過與LC3I相互作用并且募集它們到達微管，并調(diào)節(jié)由LC3I到LC3II的轉(zhuǎn)化來調(diào)節(jié)自噬[29]；2)MAP1S可以與線粒體相關(guān)蛋白LRPPRC相互作用，還可以與線粒體自噬的啟動子相互作用，通過以上來調(diào)節(jié)線粒體自噬的開始、成熟、運輸和溶酶體清除。目前，MAP1S已經(jīng)被證明可以連接線粒體和微管的運輸，也可以連接線粒體和微管的分子機制來影響自噬體的生成和降解。并且乙?；奈⒐軐τ谧允审w和溶酶體融合形成自噬溶酶體是需要的[30]。相關(guān)研究表明，線粒體相關(guān)蛋白LRPPRC可以與Bcl-2相互作用來維持Bcl-2的穩(wěn)定，從而作為自噬引發(fā)的抑制劑以保護線粒體不被降解。

實驗證明，在動物體內(nèi)MAP1S的缺陷被證明與自噬息息相關(guān)。有研究表明，在小鼠體內(nèi)敲除MAP1S可以引起B(yǎng)cl-2/Bcl-XL和細胞周期蛋白依賴激酶(P27)蛋白水平的減少，導(dǎo)致缺損的線粒體的積累和營養(yǎng)循環(huán)障礙，經(jīng)由Bcl-2/xL/P27通路造成了自噬的生成和清除障礙[29]。還有研究報道，在LC3轉(zhuǎn)基因并且敲除MAP1S的小鼠中，LC3提高了纖維連接蛋白的合成。但是MAP1S的缺陷會導(dǎo)致溶酶體降解纖維連接蛋白的障礙，促進了肝纖維化的發(fā)生并加劇了氧化應(yīng)激，減少了小鼠的平均壽命[31]。MAP1S調(diào)節(jié)的自噬效應(yīng)缺陷可能影響心臟病、癌癥、神經(jīng)變性疾病還有其他疾病。例如，MAP1S和LRPPRC的相互作用可以作為前列腺癌病人的預(yù)后標志，LRPPRC高水平的病人在術(shù)后比LRPPRC低水平的病人預(yù)后差[28]。亨廷頓病是由HDAC4結(jié)合聚集的突變亨廷頓蛋白所引起的，而MAP1S可以和HDAC4通過HDAC4結(jié)構(gòu)域于其相互作用，從而抑制自噬并使突變的亨廷頓蛋白聚集。故用短肽或者小分子來打斷HDAC4與MAP1S的連接，可以提高自噬釋放那些毒性突變的亨廷頓蛋白并改善亨廷頓病人的癥狀[32]。以上例子均表明無論是在人體內(nèi)還是在動物體內(nèi)，當MAP1S發(fā)生缺陷時會抑制其對自噬的調(diào)節(jié)，從而對機體產(chǎn)生影響。

3.2 Tau蛋白與自噬

研究表明Tau蛋白和自噬也有聯(lián)系。泛素-蛋白酶體系統(tǒng)與自噬溶酶體系統(tǒng)均與Tau蛋白的降解有關(guān)。當?shù)鞍资菃误w時，泛素-蛋白酶系統(tǒng)對于Tau蛋白的降解是更高效的。但是蛋白聚集物不易進入蛋白酶體,則更加依賴于自噬溶酶體途徑來降解[33]。

Tau蛋白聚集是一些神經(jīng)變性疾病的特征包括AD[10]。在AD病人的大腦中顯示自噬體和自噬溶酶體的積累，即可以表明自噬的水平是受到抑制的，同時Tau蛋白不能被有效降解而聚集。我們可以通過提高自噬的水平來改善AD病人的癥狀。比如提高蛋白酶體的活性可以促進自噬的降解來改善AD。最近有研究表明，mTOR的參與tau蛋白的分泌,可以導(dǎo)致細胞內(nèi)的tau的積累,并且可以在AD病人的大腦或細胞模型中看到[34]。目前一種新的治療方法是靶向于mTOR可以用來改善AD。此外，因為AMPK可以抑制mTOR的活性來激活自噬，使用AMPK的激活劑可以治療AD。

4 結(jié) 語

目前，微管相關(guān)蛋白與自噬的聯(lián)系的研究，其中MAP1S和Tau蛋白與自噬的聯(lián)系最為密切。MAP1S對自噬體的起始、成熟、運輸和溶酶體的清除等過程都發(fā)揮著至關(guān)重要的作用。無論是在動物體內(nèi)還是在人體內(nèi)，MAP1S的缺陷會使其對于自噬的調(diào)節(jié)會產(chǎn)生損害，使得功能失調(diào)的細胞器和錯誤折疊的蛋白質(zhì)在體內(nèi)堆積造成內(nèi)環(huán)境紊亂，故引起氧化應(yīng)激、DNA雙鏈斷裂、甚至加速腫瘤的發(fā)生等。并且通過測量MAP1S的水平還可以作為一些癌癥的預(yù)后標志，例如，前列腺癌、肝癌等疾病。還可以通過增強MAP1S與其他分子的作用，從而提高對自噬的促進進而改善一些疾病。這對癌癥的觀察和控制有深遠的意義。此外，Tau蛋白也和自噬有聯(lián)系，泛素蛋白酶體途徑和自噬溶酶體途徑都與tau蛋白的降解有關(guān)。Tau蛋白的聚集是AD的特征性標志，我們可以通過提高使用一些藥物來促進自噬,從而對Tau蛋白進行降解,最終改良AD。

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