唐藝洋 綜述，吳洲鵬，易 敏 審校

(1.川北醫(yī)學(xué)院本科2015級(jí)，四川南充 637000；2.四川大學(xué)華西醫(yī)院血管外科，成都 610041； 3.四川大學(xué)華西醫(yī)院骨科，成都 610041)

根據(jù)感染病原微生物的不同，將胸膜炎分為非結(jié)核性胸膜炎與結(jié)核性胸膜炎。結(jié)核性胸膜炎是由于結(jié)核分枝桿菌感染胸膜組織引發(fā)的過(guò)敏反應(yīng)。結(jié)核分枝桿菌直接感染胸膜是結(jié)核性胸膜炎最主要的發(fā)病機(jī)制。正常情況下，胸膜腔內(nèi)有少量積液，由胸腔、胸膜產(chǎn)生，通過(guò)胸膜淋巴管重吸收；胸膜炎癥時(shí)，血管通透性改變，白細(xì)胞浸潤(rùn)，淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)，繼而有纖維素及漿液滲出增多，超過(guò)淋巴管引流的最大容量，產(chǎn)生胸腔積液[1]。傳統(tǒng)結(jié)核性胸膜炎診斷方法有：胸膜病理活檢、胸腔鏡檢查、影像檢驗(yàn)、胸腔積液細(xì)菌學(xué)檢查、胸腔積液病原學(xué)檢查等。目前胸膜病理活檢是臨床診斷結(jié)核性胸膜炎的金標(biāo)準(zhǔn)，但其屬于侵入性檢查，且活檢前需用各種方法如胸腔鏡檢查和影像檢驗(yàn)來(lái)定位病灶，需在麻醉下進(jìn)行，創(chuàng)傷大，存在并發(fā)癥，有一定盲目性，且難以作為早期診斷的依據(jù)，故不常規(guī)采用[2]。如今運(yùn)用廣泛的診斷方法是胸腔積液病原學(xué)檢查，而后者運(yùn)用最普遍的是免疫指標(biāo)檢查，即應(yīng)用免疫病原微生物實(shí)驗(yàn)檢測(cè)方法對(duì)胸腔積液中目標(biāo)免疫物質(zhì)進(jìn)行檢測(cè)。本研究對(duì)免疫指標(biāo)研究進(jìn)展進(jìn)行綜述如下。

1 固有免疫

結(jié)核性胸膜炎的固有免疫指標(biāo)主要為巨噬細(xì)胞活化標(biāo)記——可溶性CD163(sCD163)。由于巨噬細(xì)胞深度參與結(jié)核的發(fā)病和進(jìn)展，SUZUKI等[3]嘗試通過(guò)評(píng)估巨噬細(xì)胞激活標(biāo)記物來(lái)幫助診斷和評(píng)估肺結(jié)核和結(jié)核性胸膜炎的嚴(yán)重程度，將肺結(jié)核患者血清標(biāo)本中sCD163水平與年齡、性別匹配的對(duì)照者進(jìn)行比較，同時(shí)檢測(cè)了胸膜疾病患者(其中有結(jié)核性胸膜炎患者)胸腔積液標(biāo)本中的sCD163水平，結(jié)果顯示活動(dòng)性肺結(jié)核患者血清sCD163水平明顯升高，肺結(jié)核患者的胸腔積液標(biāo)本中sCD163水平也高于非結(jié)核性胸膜炎患者，同一患者同一時(shí)間胸腔積液sCD163水平明顯高于血清sCD163水平，特別是結(jié)核性胸膜炎患者。說(shuō)明sCD163在結(jié)核病中有著較為明確的鑒別作用，具有作為結(jié)核性胸膜炎診斷工具的前景，值得進(jìn)一步研究。 同時(shí)，sCD163與炎性反應(yīng)有著密切關(guān)系，現(xiàn)在也是評(píng)價(jià)肝衰竭的新指標(biāo)。

2 體液免疫

Ag85A是結(jié)核分枝桿菌合成的一種外分泌蛋白。KUMAR等[4]的研究結(jié)果顯示，在0～18歲人群中，Ag85A診斷結(jié)核的靈敏度為56%，特異度為72%。Ag85A作為結(jié)核分枝桿菌的一種重要抗原，可誘導(dǎo)機(jī)體產(chǎn)生強(qiáng)烈的免疫反應(yīng)，所以Ag85A抗體IgG表型被推測(cè)在結(jié)核患者體內(nèi)表達(dá)增加，可作為結(jié)核診斷標(biāo)志物[5]。

蘇永勝等[5]采用ELISA法檢測(cè)了健康人、結(jié)核性胸膜炎首次發(fā)病患者、惡性腫瘤胸膜轉(zhuǎn)移患者、良性胸腔積液患者外周血及胸腔積液中Ag85A抗體IgG水平，結(jié)果顯示，結(jié)核性胸膜炎首次發(fā)病患者血清與胸腔積液中Ag85A抗體IgG水平明顯升高，而惡性腫瘤胸膜轉(zhuǎn)移患者、良性胸腔積液患者、健康人血清與胸腔積液中Ag85A抗體IgG水平都較低，且后三者間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。胸腔積液中Ag85A抗體IgG吸光度為1.435，可作為診斷結(jié)核性胸膜炎的cut-off值，其靈敏度為79.2%，特異度為87.2%。SENOPUTRA等[6]的研究顯示Ag85A抗體IgG在結(jié)核患者血清中表達(dá)增多 。OSADA-OKA等[7]發(fā)現(xiàn)，Ag85A抗體IgG在活動(dòng)性和陳舊性結(jié)核病患者血漿中表達(dá)明顯高于健康人，其診斷陳舊性結(jié)核的靈敏度為86.7%。蘇永勝等[5]還提出，Ag85A抗體IgG除了可以作為結(jié)核性胸膜炎診斷依據(jù)外，還可以作為區(qū)別結(jié)核性胸膜炎與其他胸膜炎及腫瘤的生物學(xué)標(biāo)志，也可以作為評(píng)估結(jié)核性胸膜炎患者疾病嚴(yán)重程度的重要指標(biāo)，有著良好的臨床應(yīng)用前景[5]。

3 細(xì)胞因子

3.1白細(xì)胞介素(IL)

3.1.1IL-1β IL-1包括IL-1α和IL-1β 2種同源細(xì)胞因子，主要由巨噬細(xì)胞產(chǎn)生[8]。IL-1在與慢性炎癥相關(guān)的一系列自身免疫和代謝障礙疾病的發(fā)生及持續(xù)中起著重要作用[9-10]。IL-1β是介導(dǎo)免疫功能的重要促炎細(xì)胞因子，參與感染早期階段對(duì)分枝桿菌感染的對(duì)抗[11]。XIONG等[11]的研究結(jié)果顯示，與健康人相比，肺結(jié)核患者血漿中的IL-1明顯升高，但是結(jié)核性胸膜炎、支氣管結(jié)核患者IL-1水平卻沒(méi)有升高。可能的解釋是，IL-1與肺部結(jié)核關(guān)系更為密切，且比胸腔積液更易在血液中檢測(cè)到。YANG等[12]與AKARSU等[13]的研究結(jié)果均顯示結(jié)核性胸膜炎患者胸腔積液中IL-1β水平比膿胸患者低。MA等[14]的研究表明干擾素(IFN-α)通過(guò)不同的機(jī)制抑制IL-1β產(chǎn)生，這可能與結(jié)核分枝桿菌的免疫逃逸和疾病進(jìn)展有關(guān)。

IL-1β是否便于臨床診斷中的運(yùn)用還需進(jìn)一步研究，但可作為輔助診斷來(lái)加強(qiáng)診斷準(zhǔn)確性。

3.1.2IL-2 YANG等[12]的研究發(fā)現(xiàn)結(jié)核性胸膜炎患者和結(jié)核性膿胸患者胸腔積液中IL-2水平差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。TURAL等[15]指出胸腔積液中可溶性IL-2診斷結(jié)核性胸膜炎的靈敏度為82.69%，特異度為80.88%，可溶性IL-2受體靈敏度為82.69%，特異度為52.90%，認(rèn)為結(jié)核性胸膜炎患者胸腔積液中可溶性IL-2受體水平可作為非流行國(guó)家疾病的診斷標(biāo)志物。

3.1.3IL-27 IL-27是由抗原呈遞細(xì)胞，例如巨噬細(xì)胞、樹(shù)突狀細(xì)胞等分泌并介導(dǎo)IFN生產(chǎn)和T輔助1型應(yīng)答的IL-12家族成員[16-17]。SUN等[17]通過(guò)ELISA法檢測(cè)IL-27在患者胸腔積液中的表達(dá)水平，并采用受試者工作特征(ROC)曲線來(lái)確定IL-27在結(jié)核性胸腔積液中的診斷價(jià)值。根據(jù)ROC曲線，診斷結(jié)核性胸腔積液IL-27的臨界值為838 ng/L，診斷靈敏度、特異度、準(zhǔn)確率分別為95.0%、97.2%和96.1%。SKOURAS等[18]比較了IL-27、腺苷脫氨酶(ADA)及其產(chǎn)物IL-27oADA在結(jié)核性胸腔積液診斷中的價(jià)值，結(jié)果顯示ADA、IL-27和IL-27oADA在任何流行率設(shè)置中都無(wú)法可靠地診斷結(jié)核性胸腔積液，但結(jié)核性胸腔積液可以在低發(fā)病率環(huán)境中被3項(xiàng)生物標(biāo)志物中任何一項(xiàng)排除，尤其是IL-27oADA，在中等和高流行率環(huán)境下均是結(jié)核性胸腔積液可靠的排除檢測(cè)方法。

3.1.4IL-31 IL-31是最近發(fā)現(xiàn)的IL-6細(xì)胞因子家族成員，且參與機(jī)體炎性反應(yīng)[19]。GAO等[19]采用結(jié)核分枝桿菌特異性抗原刺激結(jié)核性胸腔積液患者及惡性胸腔積液患者全血，并收集血漿標(biāo)本，使用多重珠基細(xì)胞因子免疫法檢測(cè)各種細(xì)胞因子的水平，結(jié)果發(fā)現(xiàn)IL-31在結(jié)核性胸腔積液患者的血漿中升高明顯，當(dāng)臨界值為67.5 pg/mL，診斷結(jié)核性胸腔積液的靈敏度和特異度分別為86.0%和100.0%。此外，結(jié)核性胸腔積液患者血漿中的IL-31水平明顯高于惡性胸腔積液患者(P=0.000 2)。當(dāng)胸腔積液中的IL-31臨界值為23.9 pg/mL時(shí)，診斷結(jié)核性胸腔積液的靈敏度和特異度分別為92.9%和85.7%。聯(lián)合檢測(cè)胸腔積液IL-33與血漿IL-31水平對(duì)結(jié)核性胸膜炎患者診斷的靈敏度和特異度分別提高到94.0%和95.1%。綜上所述，IL-31診斷結(jié)核性胸膜炎具有較高的靈敏度和特異度，可以很容易地與惡性胸腔積液進(jìn)行鑒別。

3.1.5IL-33 IFN-γ在結(jié)核分枝桿菌引起的胸膜反應(yīng)中起關(guān)鍵作用，而IL-33可上調(diào)IFN-γ的產(chǎn)生[20]。LI 等[21]采用ELISA法檢測(cè)了結(jié)核性胸腔積液患者和非結(jié)核性胸腔積液患者胸腔積液中的IL-33水平，結(jié)核性胸腔積液組胸腔積液IL-33水平明顯高于非結(jié)核性胸腔積液組，最佳臨界值為68.3 pg/mL，靈敏度和特異度分別為83.9%和70.9%。LEE等[20]的研究表明，胸腔積液IL-33水平與胸腔積液ADA和IFN-γ 水平相關(guān)，然而，胸腔積液IL-33診斷準(zhǔn)確率(0.74)，以及胸腔積液與血清IL-33比診斷準(zhǔn)確率(0.75)低于ADA診斷準(zhǔn)確率(0.95)或IFN-γ診斷準(zhǔn)確率(0.97)，新的標(biāo)志物IL-33與ADA的應(yīng)用可能是胸膜結(jié)核病管理中的有效診斷策略。該研究雖確定了升高的胸腔積液IL-33水平與結(jié)核性胸膜炎之間的相關(guān)關(guān)系，但是，還是推薦常規(guī)胸膜標(biāo)志物(ADA或IFN-γ)作為結(jié)核性胸腔積液的診斷標(biāo)志物。

3.2細(xì)胞因子——趨化因子10(IP-10)及單核細(xì)胞趨化因子-1(MCP-1) LIANG等[22]研究了IP-10及MCP-1在活動(dòng)性肺結(jié)核和結(jié)核性胸膜炎中的診斷價(jià)值，研究中采用結(jié)核分枝桿菌的rCFP-10/ESAT-6蛋白抗原體外刺激全血，通過(guò)化學(xué)發(fā)光免疫法檢測(cè)全血培養(yǎng)上清液中IP-10和MCP-1水平，繪制ROC曲線以確定診斷結(jié)核病的臨界值，并評(píng)估IP-10和MCP-1對(duì)結(jié)核的診斷效能。結(jié)核組中IP-10和MCP-1水平明顯高于非結(jié)核肺疾病組和健康對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。ROC曲線顯示IP-10和MCP-1的臨界值分別為160.4、496.4 pg/mL，IP-10的靈敏度、特異度、準(zhǔn)確度分別為72.4%、75.9%、74.2%，MCP-1分別為90.3%、97.0%、93.6%，研究結(jié)果表明MCP-1診斷活動(dòng)性肺結(jié)核和結(jié)核性胸膜炎具有較高的靈敏度和特異度。然而， SUTHERLAND等[23]的研究卻表明，只有IP-10可以區(qū)分結(jié)核和其他呼吸障礙(ORD)，且感染部位的IP-10可以顯示92%的正確分類。

結(jié)核性胸膜炎雖然是常見(jiàn)呼吸疾病，有很多檢驗(yàn)指標(biāo)，但臨床醫(yī)生通常不會(huì)根據(jù)某一項(xiàng)指標(biāo)結(jié)果作出診斷。臨床醫(yī)生主要根據(jù)患者病史、臨床體征、癥狀表現(xiàn)、影像檢查、病原學(xué)檢查，甚至治療過(guò)程中各項(xiàng)指標(biāo)的變化來(lái)確診。病原學(xué)檢查是診斷結(jié)核性胸膜炎過(guò)程中非常重要的步驟，其有創(chuàng)程度小，極大減輕了患者的痛苦，且診斷準(zhǔn)確率較高。ADA、結(jié)核菌素(PPD)是經(jīng)典檢測(cè)指標(biāo)，其特異度、靈敏度及準(zhǔn)確度都是最高的；結(jié)核抗體、IFN-γ、IL-6也是重要檢測(cè)指標(biāo)，現(xiàn)在在臨床中的應(yīng)用都非常廣泛；Th17細(xì)胞、Treg細(xì)胞不僅參與結(jié)核性胸膜炎的發(fā)病機(jī)制，可作為診斷依據(jù)，還參與病程發(fā)展，可判斷治療效果。IL-27、IL-31、Ag85A抗體IgG表型、IP-10、MCP-1皆有良好的臨床應(yīng)用價(jià)值，均可作為輔助診斷標(biāo)志，針對(duì)不同標(biāo)志物的優(yōu)勢(shì)還可聯(lián)合應(yīng)用，使優(yōu)劣勢(shì)互補(bǔ)增強(qiáng)特異度和靈敏度，提高臨床應(yīng)用價(jià)值；對(duì)sCD163、IL-1β、IL-2、IL-33還需進(jìn)一步研究，觀察其診斷準(zhǔn)確率，進(jìn)一步評(píng)價(jià)其作為診斷結(jié)核性胸膜炎的價(jià)值。

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