李小倩 楊全良 何光照 畢延智 張程亮 馬劍

根據(jù)2015年中國(guó)癌癥統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)，結(jié)直腸癌發(fā)病率位居第5位［1］。奧沙利鉑的抗瘤譜廣，在胃腸道腫瘤、乳腺、卵巢等多種腫瘤中均有效，尤其在結(jié)直腸癌中是最有效的藥物之一。美國(guó)國(guó)立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)（NCCN）指南推薦Ⅱ期有高危因素的患者以及Ⅲ期結(jié)腸癌患者術(shù)后行含奧沙利鉑方案的輔助化療，轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者可選擇的聯(lián)合化療方案中，除FOLFIRI外，mFOLFOX6、CAPEOX和FOLFOXIRI均為含奧沙利鉑方案。奧沙利鉑常見(jiàn)的不良反應(yīng)為神經(jīng)毒性、骨髓抑制、過(guò)敏反應(yīng)、胃腸毒性和肝臟毒性，其中神經(jīng)毒性為劑量限制性毒性。在無(wú)預(yù)處理的情況下，奧沙利鉑過(guò)敏反應(yīng)的發(fā)生率為10.3%～24.2%［2-3］，過(guò)敏反應(yīng)的發(fā)生嚴(yán)重限制了該藥物的繼續(xù)使用，影響結(jié)直腸癌患者的生存獲益。

雖然奧沙利鉑的過(guò)敏反應(yīng)已獲廣泛關(guān)注，但對(duì)其有效的防治措施目前尚無(wú)共識(shí)。關(guān)于奧沙利鉑過(guò)敏反應(yīng)的藥物預(yù)防報(bào)道甚少，對(duì)于已經(jīng)發(fā)生過(guò)敏反應(yīng)患者再次接受奧沙利鉑的處理及轉(zhuǎn)歸也多為個(gè)案報(bào)道或小樣本的研究。本研究在使用奧沙利鉑治療前常規(guī)行小劑量地塞米松預(yù)處理，通過(guò)回顧性分析，過(guò)敏反應(yīng)發(fā)生率低于國(guó)內(nèi)文獻(xiàn)報(bào)道，且通過(guò)多因素分析發(fā)現(xiàn)存在無(wú)奧沙利鉑間隔期為奧沙利鉑過(guò)敏反應(yīng)的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素。

1 材料與方法

1.1 病例資料

收集2014年1月至2017年10月蘇州大學(xué)附屬常州腫瘤醫(yī)院收治的242例含奧沙利鉑方案治療的結(jié)直腸癌患者的臨床資料，所有患者均經(jīng)病理確診。收集患者的基本信息，包括性別，開(kāi)始治療時(shí)的年齡、體質(zhì)量、身高，體表面積，腫瘤分期以及轉(zhuǎn)移部位，既往治療史（既往是否曾使用含鉑方案治療、過(guò)敏史），化療方案，奧沙利鉑的劑量，是否合并其他疾?。ǜ哐獕?、糖尿?。＿^(guò)敏反應(yīng)相關(guān)信息，包括對(duì)過(guò)敏癥狀的描述：皮膚、黏膜癥狀，呼吸道癥狀，心血管系統(tǒng)癥狀，持續(xù)的消化道癥狀，其他癥狀（寒戰(zhàn)、鼻涕、關(guān)節(jié)痛等），生命體征。過(guò)敏反應(yīng)發(fā)生時(shí)的化療周期數(shù)，奧沙利鉑累積劑量，過(guò)敏反應(yīng)的處理及轉(zhuǎn)歸，再次接受奧沙利鉑前的預(yù)處理用藥情況以及是否發(fā)生過(guò)敏反應(yīng)。消化道癥狀需排除抗腫瘤藥物的不良反應(yīng)。記錄的生化參數(shù)包括開(kāi)始治療時(shí)的Alb、eGFR、嗜酸性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)。

1.2 方法

1.2.1 治療方案 涉及的治療方案包括FOLFOX4、CAPEOX和mFOLFOX6，部分患者聯(lián)合貝伐珠單抗靶向治療，因西妥昔單抗使用前行地塞米松或H1受體阻滯劑預(yù)處理，聯(lián)合使用西妥昔單抗靶向治療者被剔除。所有病例奧沙利鉑輸注前30 min給予地塞米松5 mg、帕洛諾司瓊0.25 mg靜脈推注，F(xiàn)OLFOX4和mFOLFOX6為2w方案，奧沙利鉑劑量為85mg/㎡，聯(lián)合亞葉酸鈣、5-FU；CAPEOX方案為3 w方案，奧沙利鉑劑量為130 mg/㎡，聯(lián)合卡培他濱口服2周，奧沙利鉑滴注時(shí)間為120～180 min。同時(shí)靜脈使用貝伐珠單抗的患者，貝伐珠單抗的劑量為5 mg/kg，q2w，聯(lián)合2 w方案，7.5 mg/kg，q3w，聯(lián)合3 w方案，化療前1 d給藥。

1.2.2 過(guò)敏反應(yīng)的評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn) 過(guò)敏反應(yīng)的嚴(yán)重程度根據(jù)CTCAE（V5.0）標(biāo)準(zhǔn)：Ⅰ級(jí)：一過(guò)性面色潮紅或皮疹；藥物熱＜38℃。Ⅱ級(jí)：面部潮紅、皮疹；呼吸困難，藥物熱≥38℃。Ⅲ級(jí)：有癥狀的支氣管痙攣伴有或不伴有蕁麻疹，需要腸外治療；過(guò)敏反應(yīng)相關(guān)性水腫或血管性水腫；低血壓。Ⅳ級(jí)：危及生命，需要緊急治療。Ⅴ級(jí)：死亡。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

采用SPSS 19.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。正態(tài)分布變量用表示，非正態(tài)分布變量采用中位數(shù)及上下四分位數(shù)表示，分別采用t檢驗(yàn)和U檢驗(yàn)對(duì)參數(shù)型和非參數(shù)型的數(shù)據(jù)進(jìn)行檢驗(yàn)，百分?jǐn)?shù)的比較采用χ2檢驗(yàn)，單因素分析確定過(guò)敏反應(yīng)危險(xiǎn)因素，P≤0.20的因素納入Logistic回歸模型做多因素分析。以P＜0.05為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 病例分析

研究共納入患者242例，一般資料見(jiàn)表1。其中有過(guò)敏史23例，無(wú)患者有鉑類藥物過(guò)敏史，存在無(wú)奧沙利鉑間隔期的51例（包括術(shù)后使用復(fù)發(fā)后再使用，stop-andgo療法，直腸癌術(shù)后放療期間停奧沙利鉑），奧沙利鉑均經(jīng)中心靜脈輸注，首次發(fā)生過(guò)敏反應(yīng)的中位周期數(shù)6（5.5～10.5）個(gè)周期，中位累積劑量為895（716.5～1 075.0）mg，地塞米松使用的劑量5mg/周期。

表1 患者一般資料

2.2 過(guò)敏反應(yīng)的嚴(yán)重程度和轉(zhuǎn)歸

在242例患者中，12例（4.9%）發(fā)生過(guò)敏反應(yīng)，其中男性6例，女性6例，中位年齡60（53～63）歲，涉及過(guò)敏反應(yīng)14例次，過(guò)敏反應(yīng)的分級(jí)，Ⅰ級(jí)7例次，Ⅱ級(jí)2例次，Ⅲ級(jí)5例次，無(wú)Ⅳ級(jí)，其發(fā)生的周期特點(diǎn)見(jiàn)圖1。12例患者中有3例患者行藥物預(yù)處理后繼續(xù)使用奧沙利鉑，所有患者再次接受奧沙利鉑治療前均通過(guò)蘇州大學(xué)附屬常州腫瘤醫(yī)院倫理委員會(huì)審核并簽署知情同意書(shū)，藥物預(yù)處理方法為奧沙利鉑使用前30 min地塞米松20 mg靜推，西咪替丁0.3 g靜滴，非那根12.5 mg肌注，帕洛諾司瓊0.25 mg靜推，3例患者中過(guò)敏反應(yīng)Ⅰ級(jí)1例，Ⅱ級(jí)2例，僅1例成功完成治療，2例再發(fā)過(guò)敏反應(yīng)患者其過(guò)敏反應(yīng)分級(jí)Ⅱ級(jí)1例，Ⅲ級(jí)1例。

圖1 過(guò)敏反應(yīng)發(fā)生周期特點(diǎn)

2.3 過(guò)敏反應(yīng)的危險(xiǎn)因素

本研究病例特點(diǎn)，選擇可能的危險(xiǎn)因素包括年齡＜60歲、女性、體表面積≥1.58 m2、過(guò)敏史、無(wú)奧沙利鉑間隔期、CAPEOX方案、姑息化療、累積劑量≥895 mg、同時(shí)使用貝伐珠單抗、Alb、eGFR、外周血嗜酸性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)等，通過(guò)單因素分析得出體表面積≥1.58 m2、過(guò)敏史、無(wú)奧沙利鉑間隔期、CAPEOX方案以及累積劑量≥895 mg（P≤0.20），其中過(guò)敏史（P＜0.05），對(duì)上述幾項(xiàng)指標(biāo)進(jìn)一步行Logistic多因素分析，結(jié)果顯示無(wú)奧沙利鉑間隔期為奧沙利鉑過(guò)敏反應(yīng)獨(dú)立預(yù)測(cè)因素（表2），存在無(wú)奧沙利鉑間隔期的患者，奧沙利鉑過(guò)敏反應(yīng)發(fā)生率為連續(xù)使用奧沙利鉑患者的3.78倍。

表2 過(guò)敏反應(yīng)的危險(xiǎn)因素

3 討論

奧沙利鉑顯著改善了結(jié)直腸癌患者的預(yù)后，回顧結(jié)直腸癌治療中的大樣本臨床研究，在安全性觀察中多側(cè)重于神經(jīng)毒性和骨髓毒性。雖然神經(jīng)毒性為劑量限制性毒性，但過(guò)敏反應(yīng)的發(fā)生亦會(huì)影響含奧沙利鉑治療方案的繼續(xù)使用，影響化療可能帶來(lái)的生存獲益。目前，預(yù)防方案暫無(wú)標(biāo)準(zhǔn)的用于降低過(guò)敏反應(yīng)的發(fā)生率。地塞米松預(yù)處理可能降低過(guò)敏反應(yīng)的發(fā)生，多項(xiàng)研究支持大劑量的地塞米松（20 mg）可顯著降低奧沙利鉑過(guò)敏反應(yīng)的發(fā)生率［4-5］。對(duì)比無(wú)預(yù)處理（20.6%），10mg地塞米松及10 mg撲爾敏預(yù)處理亦降低了過(guò)敏反應(yīng)的發(fā)生率（7.9%）［6］。為減少大劑量激素的不良反應(yīng)，且基于過(guò)敏反應(yīng)發(fā)生時(shí)間特點(diǎn)，一項(xiàng)研究使用mFOLFOX6方案化療的結(jié)直腸癌患者前5個(gè)周期預(yù)處理地塞米松劑量為8 mg，從第6個(gè)周期開(kāi)始，第1組繼續(xù)原方案，第2組地塞米松加量至20 mg，過(guò)敏反應(yīng)發(fā)生率從20%下降至7%［5］。AVOID研究通過(guò)采用地塞米松與奧沙利鉑聯(lián)合輸注方法有效降低奧沙利鉑過(guò)敏反應(yīng)的發(fā)生率（4.1%），原因考慮地塞米松共輸引起的pH變化可能降低過(guò)敏反應(yīng)的發(fā)生［7］。本研究所有接受奧沙利鉑化療的結(jié)直腸癌患者治療前均給予地塞米松5 mg處理，過(guò)敏反應(yīng)發(fā)生率為4.9%，低于既往報(bào)道的無(wú)預(yù)處理前提下過(guò)敏反應(yīng)發(fā)生率，與大劑量地塞米松預(yù)處理后過(guò)敏反應(yīng)發(fā)生率相當(dāng)，且地塞米松5 mg預(yù)處理安全性高，未出現(xiàn)不能控制的血壓和血糖升高，未出現(xiàn)潰瘍或消化道出血，可安全的應(yīng)用于臨床。對(duì)于發(fā)生過(guò)敏反應(yīng)的患者再次接受奧沙利鉑的處理通常有下述方法：1）藥物預(yù)處理；2）延長(zhǎng)給藥時(shí)間；3）脫敏療法，其中脫敏療法的成功率最高。奧沙利鉑脫敏療法的成功率高達(dá)89%～100%，有報(bào)道中所涉及的脫敏治療對(duì)象均為Ⅱ或Ⅲ級(jí)過(guò)敏反應(yīng)的患者［8-9］，甚至是對(duì)藥物預(yù)處理失敗的患者采用脫敏療法依然有效［9］。藥物預(yù)處理成功率的報(bào)道不一致，近期則有研究提示成功率高達(dá)72.2%［6］。然而，國(guó)內(nèi)外亦有成功率比較低的報(bào)道，成功率為25.0%～28.6%［10-11］。本研究有9例患者發(fā)生奧沙利鉑過(guò)敏反應(yīng)后終止含奧沙利鉑方案的化療，3例患者行藥物預(yù)處理后再使用奧沙利鉑，3例患者均為Ⅰ～Ⅱ級(jí)過(guò)敏反應(yīng)，僅1例Ⅰ級(jí)過(guò)敏反應(yīng)的患者成功完成治療，成功率較低。對(duì)于發(fā)生過(guò)敏的患者是否可以繼續(xù)接受奧沙利鉑，需要綜合評(píng)估可能的風(fēng)險(xiǎn)和獲益，關(guān)于再次接受奧沙利鉑前選擇藥物預(yù)處理還是脫敏療法需要參考過(guò)敏反應(yīng)的嚴(yán)重程度。另外，皮膚測(cè)試在脫敏反應(yīng)的危險(xiǎn)分層中具有重要意義，皮膚測(cè)試陽(yáng)性的患者更易出現(xiàn)過(guò)敏反應(yīng)［12-13］。

本研究單因素分析顯示過(guò)敏史與奧沙利鉑過(guò)敏反應(yīng)發(fā)生呈正相關(guān)，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，Logistic多因素分析提示，剔除混雜因素后，無(wú)奧沙利鉑間隔期為其過(guò)敏反應(yīng)獨(dú)立預(yù)測(cè)因素，存在無(wú)奧沙利鉑間隔期患者的過(guò)敏反應(yīng)發(fā)生率是連續(xù)使用患者的3.78倍，與國(guó)內(nèi)外多項(xiàng)臨床研究相一致，治療過(guò)程中存在無(wú)奧沙利鉑間隔期為目前比較被認(rèn)可的危險(xiǎn)因素［14-15］。性別、年齡、挽救性治療（二線及以上）及奧沙利鉑單次輸注劑量高等作為獨(dú)立預(yù)測(cè)因素可重復(fù)性差或證據(jù)級(jí)別低［16-17］，研究認(rèn)為貝伐單抗的使用與過(guò)敏反應(yīng)的發(fā)生無(wú)關(guān)［18］，奧沙利鉑過(guò)敏患者再次使用奧沙利鉑時(shí)過(guò)敏反應(yīng)均發(fā)生于再使用的前3個(gè)周期（100%），與文獻(xiàn)報(bào)道相一致［18］。奧沙利鉑過(guò)敏反應(yīng)具有其獨(dú)特的劑量累積性，通常發(fā)生于給藥的第6～8個(gè)周期，具體機(jī)制不詳，Ⅰ型超敏反應(yīng)最常見(jiàn)，被認(rèn)為由IgE介導(dǎo)［19］。因?yàn)闄C(jī)制不詳，所以本研究無(wú)法精確地推算出過(guò)敏反應(yīng)的危險(xiǎn)因素及干預(yù)措施。根據(jù)上述研究結(jié)果，在存在無(wú)奧沙利鉑間隔期的患者中再次使用奧沙利鉑時(shí)加強(qiáng)抗過(guò)敏預(yù)處理措施或行皮膚測(cè)試可能降低過(guò)敏反應(yīng)的發(fā)生率。

綜上所述，本研究在結(jié)直腸癌患者中使用含奧沙利鉑方案化療前，常規(guī)行小劑量地塞米松（5 mg）預(yù)處理，過(guò)敏反應(yīng)發(fā)生率為4.9%，且安全性較高，同時(shí)多因素分析顯示無(wú)奧沙利鉑間隔期為奧沙利鉑過(guò)敏反應(yīng)的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素，奧沙利鉑過(guò)敏患者行藥物預(yù)處理后再次使用奧沙利鉑成功率較低，臨床應(yīng)用需謹(jǐn)慎。