趙芳紅綜述，鐘 清審校（重慶醫(yī)科大學附屬第一醫(yī)院腎內科，重慶400016）

IgA腎?。↖gAN）是一種免疫復合物介導的原發(fā)性腎小球疾病，在我國，IgAN占原發(fā)性腎小球腎炎的50.7%～58.2%[1]。由于IgAN病因及發(fā)病機制不清，臨床病理表現(xiàn)多樣，目前，尚缺乏循證最佳治療建議。對IgAN初期治療包括控制血壓、減少尿蛋白、應用血管緊張素轉化酶抑制劑（ACEI）和血管緊張素受體阻滯劑（ARB）等，初期療效不佳者需進一步使用糖皮質激素或細胞毒類藥物，但仍有部分患者發(fā)展為慢性腎衰竭，同時，這些藥物的不良反應也限制了其臨床應用。其局限性導致治療新方案不斷被提出、重視和研究，現(xiàn)將近年來IgAN治療進展綜述如下。

1 傳統(tǒng)治療

目前，IgAN的治療原則包括可能引起腎臟負擔的生化代謝指標控制（血糖、血脂等）及腎臟功能損失控制（尿蛋白、血肌酐）等。ACEI/ARB在IgAN治療中的降尿蛋白作用已得到肯定，但目前針對其能否聯(lián)用尚存在爭議，盡管有幾項小樣本研究表明，聯(lián)用有益，但考慮到潛在的風險，通常不建議聯(lián)用[2]。

糖皮質激素在IgAN中的使用最為普遍，其具有減少尿蛋白、延緩腎病進展等作用，然而，鑒于糖皮質激素的不良反應，現(xiàn)有的激素治療方案尚需進一步驗證。對糖皮質激素治療效果不佳的難治性IgAN患者可加用免疫抑制劑，其中，環(huán)磷酰胺、硫唑嘌呤、霉酚酸酯等應用較為廣泛，然而風險?益處分析顯示，免疫抑制劑引發(fā)的不良反應可能造成更嚴重的后果，激素聯(lián)合免疫抑制劑治療IgAN的療效目前各研究結論不一致[3?6]。

2 新型免疫抑制劑

2.1 咪唑立賓 咪唑立賓是從霉菌培養(yǎng)液中分離得到的咪唑核苷，作用機制與霉酚酸酯相似，通過競爭性抑制次黃嘌呤核苷酸脫氫酶，選擇性抑制次黃嘌呤核苷酸脫氫酶依賴性B、T淋巴細胞增殖。咪唑立賓在日本應用較廣泛，起初用于治療腎移植術后的免疫排斥，其安全性及耐受性均得到肯定，后來逐漸用于治療IgAN。MASUTANI等[7]對40例伴中重度腎小球損傷的IgAN患者進行了前瞻性研究，將受試者隨機分為聯(lián)合治療組（咪唑立賓150 mg/d聯(lián)合激素治療）和激素治療組，隨訪24個月后發(fā)現(xiàn)，激素聯(lián)合咪唑立賓治療較單用激素治療無明顯獲益。HIRAI等[8]對42例經腎活檢證實為IgAN且尿蛋白大于0.5 g/d的患者進行了隨機對照研究，將受試者隨機分為咪唑立賓組[咪唑立賓使用劑量為（144±22）mg/d]和對照組（僅給于對癥支持治療），隨訪3年后發(fā)現(xiàn)，兩組患者血尿均下降，但差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）；其中在隨訪至第 30、36個月時咪唑立賓組患者血尿消失率（分別為100.0%、88.9%）明顯高于對照組（分別為53.3%、46.7%），差異均有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），考慮可能為咪唑立賓的作用。

2.2 他克莫司 他克莫司是從鏈霉菌屬的發(fā)酵產物中分離得到的，化學結構屬大環(huán)內酯類抗生素，可通過阻止白細胞介素?2的釋放抑制T淋巴細胞的作用，還可通過抑制鈣調磷酸酶增強足細胞骨架穩(wěn)定性[9]。此外，他克莫司的抗氧化作用可保護腎臟等臟器免受缺氧損害[10]。ZHANG等[11]通過觀察發(fā)現(xiàn)，他克莫司可在沒有引起明顯不良反應情況下快速減輕難治性IgAN患者的尿蛋白。KIM等[12]對40例伴輕中度蛋白尿的IgAN患者進行了隨機對照研究，結果發(fā)現(xiàn)，他克莫司能快速、有效地降低血壓正常IgAN患者的尿蛋白，但長期使用可能帶來腎毒性，因此，他克莫司可能更適用于不能耐受ACEI/ARB的IgAN患者。WAN等[13]進行了一項回顧性研究，選取28例難治性IgAN患者給予他克莫司[0.05 mg/（kg·d），維持血藥濃度為 4～10 ng/mL]與低劑量激素[前2個月為0.5 mg/（kg·d），隨后每2周減量5 mg，直至停止]治療，受試期間所有患者均接受ACEI治療，隨訪發(fā)現(xiàn)，治療第3個月所有患者蛋白尿均得到明顯改善，治療第12個月所有患者腎功能均得到明顯改善。因此，他克莫司與低劑量皮質激素聯(lián)合可能是治療難治性IgAN更有效的選擇。

2.3 布地奈德腸釋劑（TRF?budesonide） 有研究表明，黏膜感染與肉眼血尿密切相關，其機制可能為黏膜免疫系統(tǒng)激活后產生異常IgAN并沉積于腎臟所致，因此，推測可通過抑制局部黏膜炎癥治療IgAN[14]。TRF?budesonide作為一種特殊封裝的布地奈德制劑，可在回腸和升結腸處優(yōu)先釋放布地奈德，局部抑制腸道黏膜免疫。SMERUD等[15]對 16例 IgAN患者使用 TRF?budesonid治療后發(fā)現(xiàn)，患者尿蛋白明顯減少（較基線值下降23%），血肌酐也輕度下降（較基線值下降6%），且未見明顯激素不良反應。歐洲已于2012年開展腸布地奈德療效與安全性的Ⅱb期臨床研究，該研究選取年齡大于或等于18歲且經腎活檢證實為IgAN的患者149例，隨機分為三組，分別給予TRF?budesonide 16 mg/d、TRF?budesonide 8 mg/d和安慰劑，試驗期間受試者繼續(xù)給予腎素?血管緊張素阻滯劑治療。治療9個月后隨訪發(fā)現(xiàn)，TRF?budesonide組（16、8 mg/d）患者尿蛋白肌酐比較基線值明顯下降，提示TRF?budesonide具有明顯的腎功能保護作用[16]；進一步隨訪至12個月后發(fā)現(xiàn)，TRF?budesonid治療較系統(tǒng)使用糖皮質激素可明顯減輕藥物不良反應，且耐受性更好[17]。

3 生物制劑

3.1 單克隆抗體

3.1.1 利妥昔單抗 利交昔單抗是一種人鼠嵌合型抗CD20單克隆抗體，可直接抑制CD20分子介導的B細胞增殖分化，引起B(yǎng)細胞耗竭，目前，已用于治療免疫相關性腎臟疾病，利妥昔單抗治療膜性腎病可能有效，而治療IgAN的療效仍存在爭議。LAFAYETTE等[18]進行了一項前瞻性研究，選取尿蛋白大于1 g/d、腎小球濾過率估計值小于50 mL/（min·1.73 m2）的IgAN患者34例，隨機分為利妥昔單抗組和對照組，隨訪1年后發(fā)現(xiàn)，兩組患者尿蛋白、腎功能比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。而日本一項關于利妥昔單抗治療3例腎移植術后復發(fā)IgAN患者的研究表明，給予利妥昔單抗375 mg/1.73 m2，每月1次靜脈滴注，連續(xù)使用4次，治療6個月后隨訪患者平均尿蛋白明顯減少（治療前后分別為4.8、3.1 g/d），提示利妥昔單抗可降低尿蛋白水平；同期隨訪患者血清B細胞明顯減少，推斷其作用機制可能與B細胞被消耗有關[19]。LUNDBERG等[20]對4例IgAN/IgA血管炎合并腎炎患者使用利妥昔單抗或奧法木單抗（全人源化靶向抗CD20單克隆抗體）治療后有效，提示利妥昔單抗或奧法木單抗的B細胞消耗治療可能成為IgAN的一種有效治療方法，但其長期療效及安全性尚有待于進一步觀察。美國正在進行一項Ⅳ期的多中心臨床研究。

3.1.2 抗C5抗體 IgAN患者腎小球系膜區(qū)?？梢娧a體C3、攻膜復合體等沉積，提示IgAN患者補體通路可能被激活，其發(fā)病機制可能與補體旁路途徑有關[21]。依庫珠單抗是一種由鼠骨髓瘤細胞制備而來的重組人抗補體C5單克隆抗體，可與補體C5特異性結合、抑制其裂解，從而阻斷補體終末產物形成及細胞溶解。ROSENBLAD等[22]報道了1例首次應用依庫珠單抗治療進展型IgAN的病例，每周給予依庫珠單抗900 mg，連續(xù)使用4周后改為每2周給予1 200 mg，經治療后患者血肌酐較前明顯下降（血肌酐基線值為369 μmol/L，治療6 d后降至300 μmol/L，治療1個月后降至239 μmol/L），提示依庫珠單抗可改善患者腎功能水平。TROELS等[23]曾對1例新月體型IgAN患者給予依庫珠單抗治療，隨訪發(fā)現(xiàn)，患者腎功能明顯改善，但重復腎活檢提示，腎臟病理表現(xiàn)仍呈慢性進展，提示腎病慢性發(fā)展可能與補體無關，尚需更多的補充研究評估這些可能性。

3.2 B細胞清除/抑制劑 B細胞激活因子（BAFF）是來源于B、T細胞等多種細胞的跨膜蛋白，是介導B細胞增殖成熟、產生抗體及免疫應答所需的重要共刺激因子[24]。MCCARTHY等[25]在動物實驗中發(fā)現(xiàn)，高表達BAFF的轉基因小鼠體內B細胞快速增長，同期升高的還有血清及組織固有層IgA含量及腎小球系膜區(qū)IgAN沉積量。廣東汕頭大學的一項研究發(fā)現(xiàn)，IgAN患者血清BAFF水平升高，且BAFF水平與腎臟病理損害嚴重程度及血肌酐水平相關[26]。

3.2.1 blisibimod blisibimod是一種由BAFF結合結構域和人免疫球蛋白IgG1的Fc片段組成的融合蛋白，能選擇性結合并抑制BAFF，進而調控B、T細胞過度活化，有效抑制自身免疫反應。已有研究證實，其在治療系統(tǒng)性紅斑狼瘡的Ⅱ/Ⅲ期臨床研究中有效[24]，因此，可類推將其用于治療其他自身免疫性疾病。最近一項關于blisibimod用于治療IgAN的研究（BRIGHT?SC研究）正在進行中。

3.2.2 阿塞西普 作為一種融合蛋白，阿塞西普可與BAFF或增殖誘導配體同源三聚體或BAFF/增殖誘導配體異源三聚體結合，進而阻止B細胞活化成熟，抑制免疫應答[24]。一項治療類風濕性關節(jié)炎的Ⅱ期臨床試驗研究表明，阿塞西普可明顯降低免疫球蛋白水平[27]。阿塞西普的免疫抑制作用使之治療IgAN成為可能。目前，阿塞西普處于臨床試驗階段，其安全性、耐受性及生物活性已得到證實[24]。

3.3 脾酪氨酸激酶（Syk）抑制劑 B細胞的成熟不僅依賴于BAFF，還與B細胞受體有關。B細胞通過B細胞受體信號傳導途徑產生抗體，在這個過程中Syk軸是最關鍵的信號傳導通路，通過向B細胞傳遞活化信號，引起自身免疫抗體產生和功能紊亂[16]。RYAN等[28]研究發(fā)現(xiàn)，IgAN患者Syk活化腎小球細胞數(shù)量與蛋白尿及腎功能明顯相關，進一步推測Syk活化參與了IgAN的發(fā)病。MCADOO等[29]在自身免疫性腎小球腎炎模型研究中發(fā)現(xiàn)，Syk抑制劑可減少自身免疫性抗體及促炎性細胞因子的產生，抑制抗原特異性B細胞的生成和活性，逆轉腎損傷。因此，Syk可作為治療IgAN的一個重要靶點。fostamatinib作為一種選擇性Syk抑制劑，在體內模型中的效果已得到肯定，目前，一項使用fostamatinib治療IgAN的臨床研究（SIGN研究）正在進行中。

4 其 他

4.1 促腎上腺皮質激素 作為腦垂體前葉分泌的一種多肽類激素，有研究將其用于治療慢性腎病患者以緩解蛋白尿。其腎臟保護機制除刺激腎上腺產生糖皮質激素外，還可能與抑制足突融合、上調足細胞腫瘤蛋白?1表達等因素有關[30]。ARVIND等[31]進行了一項多中心回顧性研究，包括6個臨床中心的44例腎病綜合征患者（其中5例為IgAN患者），給予促腎上腺皮質激素治療，結果發(fā)現(xiàn)，尿蛋白較基線減少30%者占81.1%，較基線減少50.0%者占62.2%。因此，對一線治療存在抵抗、不耐受、病情進展至晚期的腎病綜合征患者給予促腎上腺皮質激素治療可能有效。

4.2 骨化三醇 作為一種活性維生素D，在調節(jié)骨代謝方面具有重要作用，近年來，有研究發(fā)現(xiàn)，其可通過調節(jié)鈣代謝和血管功能而促進腎臟保護，還可通過下調核因子?κB/Toll樣受體4信號通路調節(jié)免疫，增強其他免疫抑制劑的作用[10]。LIU等[32]對經腎素?血管緊張素阻滯劑治療至少3個月后尿蛋白仍大于0.8 g/d的50例IgAN患者進行了臨床研究，將受試者隨機分為治療組和對照組，治療組給予骨化三醇（每次0.5 μg、每周2次）治療，隨訪48周后發(fā)現(xiàn)，治療組患者尿蛋白明顯減少（治療前后分別為1.6、1.3 g/d），而對照組患者尿蛋白反而增加（治療前后分別為1.29、1.58g/d），提示骨化三醇可在一定程度上降低IgAN患者尿蛋白。DENG等[33]對包括310例中國IgAN患者在內的7項隨機對照試驗研究進行的薈萃分析表明，骨化三醇可在不引起明顯不良反應情況下緩解IgAN患者尿蛋白。因此，骨化三醇可能成為一種很有前途的治療方法。

5 小 結

在傳統(tǒng)糖皮質激素及免疫抑制劑治療基礎上，新的藥物不斷被發(fā)現(xiàn)并逐漸用于臨床，為IgAN治療開辟了新途徑。但由于目前大多數(shù)研究存在樣本量少、隨訪時間短、非隨機對照等不足，其在治療IgAN中的確切作用尚有待于進一步探索。

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