張 磊，曹明雪，張彩平，趙慶國

1空軍參謀部 門診部，北京 100843；2解放軍第302醫(yī)院 藥學部，北京 100039；3榆林中醫(yī)醫(yī)院 藥劑科，陜西榆林 719000

隱球菌性腦膜炎是由隱球酵母屬包囊酵母菌引起的機會性真菌感染，是真菌性腦膜炎最常見的原因，在艾滋病患者中尤為常見。每年新感染病例高達100萬，全世界每年有181 100人因此病死亡，這使得隱球菌性腦膜炎成為全球嚴重傳染病[1]。本文報告1例艾滋病合并隱球菌性腦膜炎患者，在抗真菌治療過程中，藥師協(xié)助臨床醫(yī)師提供合理安全的用藥建議，提高治療效果的案例。

1 病例資料 患者男，44歲，因“發(fā)熱2周”于2017年8月20日入解放軍第302醫(yī)院。既往“美尼爾綜合征10年，肛周膿腫1個月”?；颊?周前無誘因出現(xiàn)發(fā)熱，體溫最高39℃，伴有畏寒、寒戰(zhàn)，惡心、嘔吐，頭部脹痛。8月11日患者于當?shù)蒯t(yī)院就診，予輸液治療(具體不詳)，效果不佳。8月14日于北京宣武醫(yī)院就診，考慮病毒性腦膜炎，給予阿昔洛韋、甘露醇、醒腦靜治療后，惡心、嘔吐減輕。8月15日患者化驗結果回報：HIV抗體陽性。近1 d患者自覺頭部發(fā)脹明顯，為進一步診治，急診以“HIV抗體陽性”收入院。入院查體：體溫38℃，脈搏84/min，呼吸18次/min，血壓116/73 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)，頸部僵硬感，余正常。頭顱CT顯示腦實質未見明確病變。

入院后在局麻下行腰椎穿刺術，化驗結果回報：腦脊液壓力＞330 mmH2O(1 mmH2O=0.009 8 kPa)。腦脊液常規(guī)：顏色無色、透明度清，細胞212×106/L，白細胞12×106/L，潘迪士試驗陽性。腦脊液生化：腦脊液蛋白249.4 mg/L，腦脊液糖1.79 mmol/L，氯109.6 mmol/L，CD8+T淋巴細胞絕對計數(shù)544/μl，CD4+T淋巴細胞絕對計數(shù)15/μl，G實驗47.3 pg/ml。血培養(yǎng)結果為新型隱球菌，對兩性霉素B、沃爾康唑、伊曲康唑、氟康唑敏感。艾滋病病毒載量2.1×104copies/ml。診斷為隱球菌性腦膜炎，獲得性免疫缺陷綜合征。給予兩性霉素B 6 mg/d逐漸增加至45 mg/d，聯(lián)合氟胞嘧啶1.5 g/6 h進行抗真菌誘導治療，甘露醇250 ml/8 h脫水降低顱內(nèi)壓，復方磺胺甲惡唑片0.96/d預防PCP感染。誘導治療2周后患者腦脊液培養(yǎng)仍為陽性。臨床藥師建議延長誘導治療時間。臨床醫(yī)生采納藥師建議繼續(xù)使用目前治療方案。

治療4周后(2017年9月18日)腦脊液涂片仍可見隱球菌，患者無頭暈、頭痛、惡心、嘔吐等不適，繼續(xù)維持原方案治療。誘導治療8周后(2017年10月18日)，腦脊液培養(yǎng)仍為陽性，患者出現(xiàn)腎功能損害，血肌酐最高上升到232μmol/L，停用兩性霉素B，改為氟康唑400 mg/d繼續(xù)鞏固治療，并行拉替拉韋片和洛匹那韋/利托那韋片聯(lián)合抗病毒治療。治療12周后(2017年11月13日)，患者腦脊液培養(yǎng)仍為陽性，一般情況可，無發(fā)熱、頭痛、頭暈，無惡心、嘔吐等不適，顱內(nèi)壓正常，予患者出院后繼續(xù)氟康唑片0.3 g/12 h治療，2周后復查。2017年12月6日，腦脊液涂片未見隱球菌，腦脊液常規(guī)陰性。

2 討論 該例患者隱球菌性腦膜炎診斷明確，根據(jù)中國艾滋病診療指南第3版[2]和2018年中國隱球菌感染診治專家共識[3]推薦的抗真菌治療方案首選兩性霉素B[0.5 ～ 0.7 mg/(kg·d)]聯(lián)合氟胞嘧啶[100 mg/(kg·d)]誘導治療2周，繼用氟康唑(600 ～ 800 mg/d)±氟胞嘧啶[100 mg/(kg·d)]至少6周鞏固期治療，然后氟康唑200 mg/d維持治療。本例患者使用兩性霉素B聯(lián)合氟胞嘧啶抗感染治療，因兩性霉素B的不良反應較多，說明書中推薦采用逐漸加量(每日5 mg)治療，加至45 mg/d誘導治療2周，給予氟胞嘧啶片1.5 g/6 h，均符合說明書及指南的推薦。

誘導期治療第8周，患者腦脊液培養(yǎng)結果仍為陽性，分析原因：1)病原菌對目前抗感染治療方案耐藥；2)腦脊液中病原菌濃度較高，無法殺滅病原菌；3)患者免疫功能低下。同時患者出現(xiàn)腎功能損害，藥師認為腎功能損傷與兩性霉素B劑量相關，故建議停用兩性霉素B，改為氟康唑400 mg/d繼續(xù)鞏固治療(根據(jù)肌酐清除率氟康唑劑量減半)，并行拉替拉韋片和洛匹那韋/利托那韋片聯(lián)合抗病毒治療。鞏固治療6周后患者腦脊液轉陰。本例患者腦脊液轉陰經(jīng)歷誘導期8周和鞏固期6周，共14周的時間。因此，對于誘導期使用兩性霉素B聯(lián)合氟胞嘧啶抗感染治療，腦脊液持續(xù)陽性的患者，可適當延長誘導期治療，并結合患者情況開展抗病毒治療。

兩性霉素B為多烯類具有殺菌作用的抗真菌藥物，在隱球菌性腦膜炎的誘導治療期需大量使用。在使用過程中極易出現(xiàn)不良反應，且毒性隨使用劑量的增大而增加。有文獻報道，兩性霉素治療HIV相關性隱球菌性腦膜炎期間，急性腎損傷(acute kidney injury，AKI)是常見的并發(fā)癥，與高死亡率相關，尿液生物標記物檢測可能反映早期亞臨床兩性霉素相關的AKI[5]。兩性霉素誘導腎毒性的機制尚未完全了解。有人提出腎小管損傷和腎血管收縮均起重要作用[6]。兩性霉素B插入到腎小管細胞膜中，從而產(chǎn)生濾過裂孔，使細胞膜通透性增加。除了該直接作用外，體外研究表明，兩性霉素B導致的腎小管毒性約有1/2可能是由脫氧膽酸鹽介導的，脫氧膽酸鹽是一種去垢劑，常作為兩性霉素B的增溶劑，可引起腎血管收縮，并且可使腎小球濾過率(GFR)降低50%以上[6-7]。故在治療期間盡量避免合用其他對腎有毒性的藥物，如磺胺類、氨基糖苷類以及萬古霉素等。一旦發(fā)生腎小管酸中毒，兩性霉素B的減量或停藥在短期內(nèi)難以迅速恢復[8]。兩性霉素B相關的腎毒性在停止治療后通?？赡?，然而若再用藥可再出現(xiàn)腎功能障礙[9]。

隱球菌腦膜炎治療的一個重要組成部分是使用強效抗逆轉錄病毒藥物進行免疫重建。然而，啟動抗病毒治療也可以導致并發(fā)癥，如免疫重建綜合征?？紤]本例患者腎功能不全，給予拉替拉韋片和洛匹那韋/利托那韋片聯(lián)合抗病毒治療，治療過程中醫(yī)師與藥師一起共同監(jiān)測：1)患者T淋巴細胞計數(shù)；2)觀察患者的體質量、體溫、艾滋病相關癥狀及藥物中毒征象(如疲倦、胃腸道反應)。治療過程中患者未出現(xiàn)上述癥狀。

綜上，隱球菌性腦膜炎是一種全球性的侵襲性真菌病，有很高的發(fā)病率及死亡率。目前，根據(jù)艾滋病診療指南，隱球菌性腦膜炎的治療主要分為誘導、鞏固和維持3個階段。兩性霉素B和氟胞嘧啶是誘導治療的主要藥物，在本例患者治療過程中，臨床藥師主要監(jiān)護了兩性霉素B的用法用量和使用過程中出現(xiàn)的不良反應以及抗艾滋病病毒治療藥物的有效性和安全性。文獻中對于無法耐受兩性霉素B的患者，給予氟康唑800 mg/d加氟胞嘧啶(每日100 mg/kg，分4次口服)[5]。本例患者在兩性霉素B不能耐受情況下，給予氟康唑400 mg/d鞏固治療，患者腦脊液轉陰。經(jīng)歷誘導期8周和鞏固期6周，共14周的時間。通過此次治療，臨床藥師參與到藥物治療中，協(xié)助醫(yī)生制訂藥物治療方案，達到了較好的治療效果。