邢星 何立蕓 綜述 李昭屏 審校

(北京大學(xué)第三醫(yī)院心內(nèi)科血管醫(yī)學(xué)研究所國家衛(wèi)生計(jì)生委心血管分子生物學(xué)與調(diào)節(jié)肽重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室分子心血管學(xué)教育部重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室心血管受體研究北京市重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，北京100191)

自20世紀(jì)60年代以來，對于冠狀動(dòng)脈性心臟病(coronary artery disease，CAD)病理機(jī)制的認(rèn)識不再局限于心外膜冠狀動(dòng)脈阻塞引起的心肌缺血，越來越多研究證實(shí)冠狀動(dòng)脈微血管疾病(coronary microvascular disease，CMVD)亦是引起心肌缺血的重要機(jī)制。研究顯示，在除外阻塞性CAD的患者中，約有51%的男性和54%的女性存在CMVD，且CMVD與心臟不良事件密切相關(guān)[1]。心肌缺血時(shí)心肌細(xì)胞復(fù)極延長、跨室壁復(fù)極不均一性增加，這些都是心臟不良事件的重要預(yù)測因子。既往對心室復(fù)極的研究多針對存在心外膜冠狀動(dòng)脈狹窄的患者，隨著人們對CMVD的認(rèn)識與研究的深入，近年來關(guān)于CMVD對心室復(fù)極的影響方面的報(bào)道逐漸增多，現(xiàn)對此做一綜述。

1 CMVD

冠狀動(dòng)脈微循環(huán)由直徑100～500 μm的前小動(dòng)脈和直徑<100 μm的小動(dòng)脈構(gòu)成。雖然心外膜冠狀動(dòng)脈沒有明顯狹窄，但當(dāng)冠狀動(dòng)脈微循環(huán)血流與心肌耗氧量供需失衡時(shí)，亦可出現(xiàn)心絞痛、心電圖缺血型ST-T改變等類似阻塞性CAD的臨床表現(xiàn)，此類疾病最早由Kemp命名為“X綜合征”(cardiac syndrome X，CSX)[2]，也有命名為“微血管性心絞痛”、“微血管功能異?！?，2017年發(fā)表的《冠狀動(dòng)脈微血管疾病診斷和治療的中國專家共識》將此病更名為CMVD，并定義為在多種致病因素的作用下，冠狀動(dòng)脈前小動(dòng)脈和小動(dòng)脈的結(jié)構(gòu)和/或功能異常所致的穩(wěn)定型心絞痛或心肌缺血客觀證據(jù)的臨床綜合征[3]。CMVD的發(fā)生機(jī)制可以概括為微血管結(jié)構(gòu)重構(gòu)、分布稀疏、血管周圍纖維化、內(nèi)皮細(xì)胞功能異常、平滑肌細(xì)胞功能障礙、微血管栓塞、自主神經(jīng)功能異常、管腔外壓迫、舒張期灌注時(shí)間減少等[4]，多種因素的作用引起冠狀動(dòng)脈微血管結(jié)構(gòu)或功能異常，造成心肌有效灌注不足而出現(xiàn)各種心肌缺血、缺氧的臨床表現(xiàn)。目前的技術(shù)尚無法在人體內(nèi)直接觀察冠狀動(dòng)脈微循環(huán)系統(tǒng)，臨床多根據(jù)冠狀動(dòng)脈微血管對血管擴(kuò)張劑的反應(yīng)來評估其功能，常用的測量指標(biāo)有冠狀動(dòng)脈血流儲(chǔ)備(coronary flow reserve,CFR)、冠狀動(dòng)脈微血管阻力指數(shù)等。CFR即最大充血狀態(tài)下冠狀動(dòng)脈血流量與基礎(chǔ)狀態(tài)血流量的比值，對于冠狀動(dòng)脈無明顯狹窄的患者而言，CFR降低提示冠狀動(dòng)脈微血管功能障礙。CFR可通過經(jīng)胸超聲心動(dòng)圖冠狀動(dòng)脈血流顯像、正電子發(fā)射斷層掃描、冠狀動(dòng)脈內(nèi)多普勒血流導(dǎo)絲等方法檢測。迄今為止，國際上尚無統(tǒng)一診斷CMVD的CFR界值，既往部分研究以CFR≤2.5 判斷為冠狀動(dòng)脈微血管功能異常[5]，中國專家共識推薦以CFR<2.0作為診斷微血管功能障礙的臨界值[3]。冠狀動(dòng)脈微血管阻力指數(shù)是近年來提出的新指標(biāo)，采用冠狀動(dòng)脈壓力/溫度導(dǎo)絲通過溫度稀釋法在藥物誘發(fā)微循環(huán)最大擴(kuò)張狀態(tài)下測得，可定量評價(jià)冠狀動(dòng)脈微血管功能，目前尚無明確的診斷界值。

臨床研究證實(shí)CMVD與不良心血管事件有關(guān)。2012年一項(xiàng)納入11 223例穩(wěn)定型心絞痛患者的研究發(fā)現(xiàn)，不論性別、冠狀動(dòng)脈造影正常和冠狀動(dòng)脈狹窄<50%的患者主要不良心血管事件均顯著高于無癥狀的正常對照組[6]，推測CMVD為其不良預(yù)后的重要原因。另一項(xiàng)2014年發(fā)表的研究顯示，在無阻塞性CAD病史且正電子發(fā)射斷層掃描心肌灌注顯像正常的1 218例患者中，經(jīng)正電子發(fā)射斷層掃描測定的CFR<2.0是不良心血管事件的獨(dú)立預(yù)測因素[1]。因此，對CMVD的及時(shí)診斷及干預(yù)具有重要臨床意義。

2 心室復(fù)極異常

心室肌細(xì)胞在一次除極后恢復(fù)至原來的極化狀態(tài)，這一過程稱為“復(fù)極”。該過程受影響因素多、穩(wěn)定性差，因而與多種心律失常有關(guān)。心室復(fù)極主要由快速延遲整流鉀電流和緩慢延遲整流鉀電流(IKs)參與的鉀離子外流完成。正常情況下，心肌細(xì)胞對復(fù)極過程具有代償能力，表現(xiàn)為心率增快或存在延長復(fù)極的因素時(shí)，心肌細(xì)胞在一定的范圍內(nèi)提高復(fù)極速度，使整體心室復(fù)極不發(fā)生過度的延長，該代償能力被定義為復(fù)極儲(chǔ)備[7]。IKs是復(fù)極儲(chǔ)備的重要成分，當(dāng)IKs受到抑制時(shí)，復(fù)極時(shí)程將明顯延長。

常用的復(fù)極參數(shù)有QT間期、QT離散度(QTd)以及校正QT間期(QTc)和校正QT離散度(QTcd)。QT間期為QRS波群起點(diǎn)到T波終點(diǎn)的時(shí)程，常用來反映心室復(fù)極時(shí)間。QTd為心電圖各導(dǎo)聯(lián)最大和最小QT間期之差，反映心室不同區(qū)域復(fù)極的同步性。校正心率后的QTc和QTcd則可更準(zhǔn)確地評價(jià)不同心率下心室復(fù)極的情況。T波峰末間期指自T波頂點(diǎn)至T波終點(diǎn)的時(shí)程，反映了跨室壁復(fù)極離散情況。無論復(fù)極時(shí)間的延長還是復(fù)極離散度的增加，均是在復(fù)極儲(chǔ)備受損的情況下出現(xiàn)失代償?shù)慕Y(jié)果。

心室復(fù)極異?？梢鸲喾N惡性心律失常，并與心血管不良事件有關(guān)。當(dāng)相鄰心肌細(xì)胞復(fù)極不同步時(shí)，易損期的一次期前興奮在傳導(dǎo)過程中容易形成折返，引起尖端扭轉(zhuǎn)型室性心動(dòng)過速甚至心室顫動(dòng)。復(fù)極儲(chǔ)備下降的心肌(如心力衰竭、心肌肥厚和心肌缺血)對較弱的影響因素(如藥物、低鉀血癥等)敏感性增高，更易引發(fā)惡性心律失常。QTc過度延長或縮短可增加惡性室性心律失常的風(fēng)險(xiǎn)，QTd的增加可成倍增加心血管疾病死亡率，T波峰末間期的縮短或延長亦會(huì)增加心血管疾病死亡率及全因死亡率[8-9]。

3 CMVD對心室復(fù)極的影響

一系列研究證據(jù)表明，心外膜冠狀動(dòng)脈狹窄可引起心室復(fù)極異常。在阻塞性CAD患者中，最大QT間期總是出現(xiàn)在梗死和/或缺血部位對應(yīng)的導(dǎo)聯(lián)，QTd與冠狀動(dòng)脈病變的嚴(yán)重程度、累及冠狀動(dòng)脈病變支數(shù)、心肌損害程度呈正相關(guān)[10-11]。近年來人們對CMVD的認(rèn)識不斷加深，對于微循環(huán)水平缺血造成心室復(fù)極改變的研究報(bào)道逐漸增加，CMVD患者同樣可以出現(xiàn)心室復(fù)極時(shí)間和復(fù)極離散度的改變。

有研究者對比了CSX和阻塞性CAD患者的心電圖復(fù)極相關(guān)參數(shù)，結(jié)果顯示兩組患者反映復(fù)極時(shí)間的QTc均未超出正常參考范圍上限(440 ms)，且兩組間無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異；CSX組的復(fù)極離散度相關(guān)參數(shù)QTd、QTcd、最大QTd、最大QTcd高于阻塞性CAD組，但無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，且兩組的最大QTd[CSX組(68.5±18.0)ms，CAD組(62.9±19.1)ms]、最大QTcd[CSX組(73.1±18.5)ms，CAD組(69.5±20.4)ms]均顯著高于正常參考范圍上限50 ms(P<0.001)，該研究證實(shí)CSX和阻塞性CAD均可引起心室復(fù)極的改變，提示兩組疾病具有等同的心血管事件風(fēng)險(xiǎn)[12]。另一項(xiàng)更早的針對女性的研究納入了阻塞性CAD、CSX患者以及正常對照組，結(jié)果顯示不論在靜息還是運(yùn)動(dòng)中，阻塞性CAD組和CSX組的QTcd均顯著高于正常對照組[13]。也有研究得到的結(jié)果有所不同，靜息狀態(tài)下未發(fā)現(xiàn)CSX患者復(fù)極改變，但在運(yùn)動(dòng)或體位變化時(shí)出現(xiàn)心室復(fù)極時(shí)程和離散度的增加，這可能與冠狀動(dòng)脈微循環(huán)功能障礙的患者復(fù)極儲(chǔ)備下降有關(guān)，當(dāng)心率增加時(shí)心室復(fù)極速度卻不能相應(yīng)變化。Alici等[14]納入CSX患者和對照組(有典型心絞痛癥狀，但冠狀動(dòng)脈造影正常且運(yùn)動(dòng)試驗(yàn)陰性)，發(fā)現(xiàn)兩組在靜息狀態(tài)下的最大QTc、最小QTc、QTd均無顯著差異，但在運(yùn)動(dòng)過程中，CSX組上述指標(biāo)則明顯高于對照組，且CSX組中QTd=60 ms的患者較QTd<60 ms的患者ST段壓低更明顯。Lee等[15]對比了CSX、阻塞性CAD患者以及正常對照組在不同體位時(shí)的復(fù)極參數(shù)，發(fā)現(xiàn)三組患者于靜息平臥位時(shí)心電圖的復(fù)極相關(guān)參數(shù)無差異；于直立位時(shí)，CSX組的最大QTc、QTd、QTcd較其余兩組顯著增高，而阻塞性CAD組和對照組間無差異；當(dāng)達(dá)到最大運(yùn)動(dòng)量時(shí)，CSX組和阻塞性CAD組的最大QTc、QTd、QTcd則顯著高于對照組；校正多個(gè)影響因素后，直立位QTcd≥50 ms是預(yù)測CSX的最佳指標(biāo)，推測其可能機(jī)制為體位改變時(shí)CSX患者交感神經(jīng)活性增強(qiáng)引起復(fù)極離散度增加。冠狀動(dòng)脈微循環(huán)功能障礙亦是冠狀動(dòng)脈慢血流的重要發(fā)病機(jī)制。有研究者發(fā)現(xiàn)冠狀動(dòng)脈造影無狹窄病變的慢血流患者，其QTc、QTd、QTcd均顯著高于冠狀動(dòng)脈造影無狹窄且血流正常的患者，考慮可能與微循環(huán)水平缺血和心臟自主神經(jīng)調(diào)節(jié)異常相關(guān)[16]。

隨著冠狀動(dòng)脈微循環(huán)檢測技術(shù)的提高，利用CFR對 CMVD進(jìn)行診斷及定量分析能夠使研究者更加深入地探索CMVD對心室復(fù)極的影響。Sara等[5]納入了926例有典型胸痛和/或心電圖運(yùn)動(dòng)試驗(yàn)陽性、冠狀動(dòng)脈造影正常的患者，用冠狀動(dòng)脈多普勒導(dǎo)絲技術(shù)測定患者冠狀動(dòng)脈左前降支CFR，根據(jù)結(jié)果將其分為CFR異常組(CFR≤2.5)和CFR正常組(>2.5)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)CFR異常組的QTc較CFR正常組顯著延長[420 ms(409 ms，438 ms)vs 416 ms(405 ms，432 ms)，P<0.001]；進(jìn)一步按四分位數(shù)分組后，CFR最低組較最高組QTc差異進(jìn)一步擴(kuò)大至7 ms[420 ms(409 ms，439 ms)vs 413 ms(402 ms，426 ms)，P<0.001]，該結(jié)果已近似于莫西沙星(一種公認(rèn)的導(dǎo)致QTc延長的藥物，可使QTc延長達(dá) 8 ms)對QTc延長的程度[17]；但進(jìn)一步按性別分組后，女性患者QTc的組間差異消失，男性患者的差異則依然存在。然而，最近發(fā)表的一項(xiàng)研究在女性人群中也得到了陽性發(fā)現(xiàn)。該研究納入138例有心絞痛癥狀的非阻塞性CAD女性患者作為癥狀組，另選取年齡相匹配的138例女性患者作為對照組(唯一排除標(biāo)準(zhǔn)為植入起搏器)，發(fā)現(xiàn)兩組在QTc及T波形態(tài)學(xué)存在顯著差異，其中癥狀組的QTc較對照組明顯延長近9.4 ms[(428.89±19.86)ms vs(419.49±19.55)ms，P<0.001]；對癥狀組患者進(jìn)行經(jīng)胸超聲心動(dòng)圖測定冠狀動(dòng)脈左前降支CFR，其中19%的患者CFR<2.0，且這部分患者較CFR≥2.0患者的QTc明顯延長(P=0.024)[18]。T波衍生參數(shù)也是評價(jià)心室復(fù)極的常用指標(biāo)。近年有學(xué)者利用電腦軟件將CMVD患者(CFR≤2.5)和對照組(CFR>2.5)的心電圖T波特征進(jìn)行了對比分析，結(jié)果發(fā)現(xiàn)CMVD患者T波面積、T波峰末間期較對照組顯著增加[19]。以上研究均提示冠狀動(dòng)脈微循環(huán)功能障礙時(shí)心室復(fù)極受損，但CMVD引起的復(fù)極異常與室性心律失常、心血管預(yù)后的關(guān)系仍需更多的研究探索。

既往的研究發(fā)現(xiàn)，心肌缺血可以通過多個(gè)途徑影響心室復(fù)極過程。急性心肌缺血在最早期表現(xiàn)為QTc顯著延長，這一改變甚至可早于心電圖的ST段抬高，這與局部低溫、酸中毒、鈉內(nèi)流超過鉀外流等有關(guān)[20]。一項(xiàng)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)心肌慢性缺血時(shí)，缺血區(qū)域周圍的心肌細(xì)胞上IKs離子通道密度下降，IKs通道的α亞基KCNQ1蛋白表達(dá)顯著下調(diào)，使復(fù)極儲(chǔ)備電流IKs明顯受損，并觀察到在腎上腺素的刺激下室性心律失常發(fā)作增加[21]。急、慢性心肌缺血時(shí)，心臟快速延遲整流鉀電流密度降低、ATP敏感性鉀離子通道激活、晚鈉電流增大以及膜電位下降等因素使心肌細(xì)胞間復(fù)極離散度增大，形成異位激動(dòng)和折返的條件，極易合并電不穩(wěn)定及室性心動(dòng)過速，且容易惡化為心室顫動(dòng)。對于CMVD患者，有學(xué)者推測可能與心肌缺血和再灌注引起ATP敏感性鉀離子通道改變有關(guān)[19]。然而，目前針對CMVD患者心室復(fù)極異常的病理機(jī)制尚不明確，仍需進(jìn)一步深入探索。

綜上所述,CMVD這種慢性的、微循環(huán)水平的缺血性心臟病可引起心室復(fù)極異常，使復(fù)極儲(chǔ)備下降，進(jìn)而增加致死性心律失常的風(fēng)險(xiǎn)。因此，臨床上CMVD患者應(yīng)避免選用嚴(yán)重影響心室復(fù)極的藥物，在用藥過程中注意監(jiān)測心電圖復(fù)極參數(shù)的變化。對CMVD治療能否改善心室復(fù)極，尚需臨床進(jìn)一步研究證實(shí)。