徐衛(wèi)國 靳利軍

（江西億友藥業(yè)有限公司，江西撫州331800）

0 引言

仿制藥一致性評價是指對已經批準上市的仿制藥，按照需與原研藥品質量和療效一致的原則，分期分批進行質量一致性評價，確保仿制藥在質量與藥效上達到與原研藥一致的水平。

過去批準上市的藥品沒有做出與原研藥進行一致性評價的強制性要求，有些藥品在療效上與原研藥存在一些差距。開展仿制藥一致性評價工作，可以使仿制藥在質量和療效上與原研藥保持一致，在臨床上可替代原研藥，這不僅可以節(jié)約醫(yī)療費用，還可以提升我國仿制藥的質量和制藥行業(yè)的整體發(fā)展水平，保證公眾用藥安全有效。

近年來，我國醫(yī)藥產業(yè)快速發(fā)展，藥品質量和生產標準不斷得到提高，較好地滿足了公眾用藥需求，對藥品生產企業(yè)和藥機（包括藥物檢測）設備制造商來說，開展仿制藥一致性評價工作，既是新的發(fā)展機遇，又是一次嚴峻的考驗。

1 我國仿制藥的發(fā)展現(xiàn)狀

1.1 仿制藥數(shù)量龐大，質量參差不齊

目前，國內上市的藥品中雖有部分產品質量優(yōu)異，但整體上與國際先進水平仍有相當大的差距。我國批準上市的藥品有1.6萬個，藥品批準文號18.7萬個，其中化學藥品的批準文號12.1萬個，絕大部分為仿制藥，數(shù)量巨大，但是質量參差不齊。

1.2 藥品質量標準滯后

我國早期的仿制藥申報數(shù)量巨大，但當時的藥學研究中對溶出度試驗及溶出曲線比較的重要性認識不足，在標準上對口服固體制劑溶出度的要求幾乎為空白，這也是造成部分固體制劑仿制藥臨床療效低下的重要原因之一。

我國臨床研究和生物分析的水平尚未完全與國際標準接軌，臨床生物等效性研究過程缺乏可控性，研究結果的可信度有限，亟需完善相關的藥品質量標準。

1.3 一致性評價工作受條件制約

對于最常用的口服固體制劑（如片劑、膠囊劑等），可采用體外溶出/釋放試驗進行一致性評價，這種方法相對簡便、快速、廉價。但是，體外溶出/釋放試驗并非仿制藥一致性評價的唯一標準。藥品是給人體服用的，仿制藥與原研藥的人體生物等效性才是評價仿制藥一致性的可靠手段，而人體試驗所需的經費和時間遠高于體外試驗，故在一致性評價中通常首先選擇體外方法進行評價，再進行人體生物等效性試驗（BE），這對藥品生產企業(yè)來講投資大、周期長、風險高。

1.4 藥品參比制劑目錄品種不多

我國雖然公布了10批參比制劑目錄，但大部分參比制劑目錄依然空缺，妨礙了仿制藥質量的提升。一般來說，仿制藥應以原研藥為仿制對象，但如果原研藥不可得，則以列入?yún)⒈戎苿┠夸浀膰鴥壬鲜袠藯U制劑為對象進行一致性評價，確保對照藥品的品質，杜絕“越仿越差”的現(xiàn)象。由此可見，科學選擇參比制劑應當成為一致性評價工作的重要內容。

1.5 一致性評價工作面臨的其他困難

目前，我國仿制藥生產企業(yè)及品種眾多，在國家基本藥物中僅570個化學藥品品種就涉及3.3萬個批準文號、2 400余家藥品生產企業(yè)，仿制藥一致性評價工作量十分巨大?，F(xiàn)在大多數(shù)國內的制藥企業(yè)缺乏相關工作經驗，在短時間內難以完成此項工作。此外，經過評價，勢必有一批藥品因達不到要求而必須退出市場，如美國在啟動生物等效性評價后的10年內就淘汰了6 000個品種。由此可預見，我國在開展仿制藥一致性評價工作后也將直接觸及相當大一部分制藥企業(yè)的利益。

在這樣的形勢下，開展仿制藥一致性評價工作將有助于提高我國仿制藥的質量，節(jié)約醫(yī)療費用，提升制藥行業(yè)整體發(fā)展水平，保障藥品的安全性和有效性，促進醫(yī)藥產業(yè)升級和結構調整，增強藥品的國際競爭力。

2 我國仿制藥一致性評價的政策

2.1 仿制藥一致性評價工作開展的法律法規(guī)

2016年2月，國務院辦公廳發(fā)布了《國務院辦公廳關于開展仿制藥質量和療效一致性評價的意見》，宣布仿制藥質量和療效一致性評價工作正式啟動。此后，國家食品藥品監(jiān)督管理總局（CFDA）陸續(xù)發(fā)布了多個一致性評價的技術要求和指導原則，標志著一致性評價工作進入實質操作階段。這次仿制藥一致性評價涉及的化學藥品批準文號范圍相當廣，對制藥行業(yè)的研發(fā)、生產、銷售乃至整個醫(yī)藥、醫(yī)療、醫(yī)保行業(yè)產生了巨大影響。

化學藥品新注冊分類實施前批準上市的仿制藥，凡未按照與原研藥品質量和療效一致原則審批的，均需要開展一致性評價工作?；瘜W藥品新注冊分類實施前批準上市的其他仿制藥，自首家品種通過一致性評價后，其他藥品生產企業(yè)的相同品種原則上應在3年內完成一致性評價；逾期未完成的，不予再注冊。同時，出臺多項鼓勵措施，包括向社會公布通過一致性評價的藥品品種；通過一致性評價的藥品品種，在醫(yī)保支付方面予以適當支持，醫(yī)療機構應優(yōu)先采購，并在臨床中優(yōu)先選用；通過一致性評價的藥品生產企業(yè)在技術改造時，在符合有關條件的情況下，可以申請中央基建投資、產業(yè)基金等資金支持。

隨后，CFDA推進展開仿制藥一致性評價工作的力度越來越大，不斷發(fā)布公告和技術指導原則，并在CFDA官方網站上專門增設了仿制藥一致性評價欄目。

2.2 仿制藥一致性評價工作開展的技術要求和指導原則

（1）2016年3月18日發(fā)布《普通口服固體制劑參比制劑選擇和確定指導原則》（2016年第61號）；

（2）2016年3月18日發(fā)布《普通口服固體制劑溶出曲線測定與比較指導原則》（2016年第61號）；

（3）2016年3月18日發(fā)布《以藥動學參數(shù)為終點評價指標的化學藥物仿制藥人體生物等效性研究技術指導原則》（2016年第61號）；

（4）2016年4月29日發(fā)布《藥物溶出度儀機械驗證指導原則》（2016年第78號）；

（5）2016年4月29日發(fā)布《人體生物等效性試驗豁免指導原則》（2016年第87號）；

（6）2016年7月1日發(fā)布《關于研制過程中所需研究用對照藥品一次性進口有關事宜的公告》（2016年第120號）；

（7）2016年8月17日發(fā)布《化學藥品仿制藥口服固體制劑質量和療效一致性評價申報資料要求（試行）》的通告（2016年第120號）；

（8）2017年2月7日發(fā)布《仿制藥質量和療效一致性評價臨床有效性試驗一般考慮》的通告（2017年第18號）；

（9）2017年2月17日發(fā)布《仿制藥質量和療效一致性評價工作中改規(guī)格藥品（口服固體制劑）評價一般考慮》等3個技術指南的通告（2017年第27號）；

（10）2017年8月25日發(fā)布《關于仿制藥質量和療效一致性評價工作有關事項的公告》（2017年第100號）；

（11）2017年9月5日發(fā)布《仿制藥質量和療效一致性評價受理審查指南（需一致性評價品種）》《仿制藥質量和療效一致性評價受理審查指南（境內共線生產并在歐美日上市品種）》的通告（2017年第148號）；

（12）2017年9月20日發(fā)布《關于仿制藥質量和療效一致性評價工作有關事項的公告》政策解讀。

以上CFDA發(fā)布的指導原則和審查指南、一致性評價工作有關事項的公告等諸多政策以及相關仿制藥一致性評價工作開展的法律法規(guī)，都值得藥品生產企業(yè)認真研究和探討。

3 藥企如何開展一致性評價工作

3.1 選擇什么品種開展一致性評價工作

思路決定出路，政策影響決策。目前，大部分藥品生產企業(yè)都有幾十個乃至上百個品種的藥品批準文號。企業(yè)做一個仿制藥一致性評價品種需要投入資金800萬～1 000萬元，時間2～3年，還需要企業(yè)投入大量人力和技術，但在現(xiàn)實中有的藥品生產企業(yè)一年銷售收入才2 000萬～3 000萬元，有的單個品種銷售收入不到300萬～500萬元，有的企業(yè)一年利潤不到200萬～300萬元。投資什么品種做仿制藥一致性評價是一項技術活，需要藥品生產企業(yè)管理者理清工作思路，做好每個品種的市場調查，對品種進行取舍，明確什么品種先做仿制藥一致性評價，什么品種后做仿制藥一致性評價，并認真討論每個品種可行的實施方案。

3.2 確定參比制劑是關鍵

藥品生產企業(yè)對擬進行一致性評價的品種，首先應參照《普通口服固體制劑參比制劑選擇和確定指導原則》的要求選擇參比制劑。將選擇的參比制劑向國家食品藥品監(jiān)管總局仿制藥質量一致性評價辦公室（以下簡稱“一致性評價辦公室”）備案。一致性評價辦公室主動對參比制劑的備案、推薦和申報信息向社會公開。CFDA及時公布推薦和確定的參比制劑信息，藥品生產企業(yè)原則上應選擇公布的參比制劑開展一致性評價。對于企業(yè)找不到且無法確定參比制劑的品種，應由藥品生產企業(yè)開展臨床有效性試驗。

參比制劑的選擇是關鍵，是企業(yè)首要解決的問題。目前，CFDA已經公布了10批次參比制劑目錄供選擇，但業(yè)內人士仍普遍認為比較少。

參比制劑品種認可的標準有3個：

（1）美國藥品橙皮書是FDA發(fā)布的，它對于通過治療等效性評價批準的每一種藥品，給出了其詳盡的藥品批準信息，并給出新藥所涉及的所有專利以及市場專營保護信息等；

（2）日本藥品橙皮書是由日本厚生省藥品管理機構發(fā)布的，詳細收載了口服固體制劑的溶出度研究與評價信息，如不同溶出介質下的標準溶出曲線信息；

（3）《歐洲藥典》由歐洲藥品質量管理局（EDQM）出版和發(fā)行，是歐洲藥品質量檢測的唯一指導文獻，它對雜質檢查、有關物質檢查等都做出了細致的規(guī)定。

為便于企業(yè)選擇參比制劑，國家食品藥品監(jiān)督管理總局建議企業(yè)按以下順序選擇其一作為參比制劑備案：

（1）原研藥品：進口原研藥品、經審核確定的原研企業(yè)在中國境內生產上市的藥品、未進口原研藥品；

（2）在原研企業(yè)停止生產的情況下，可選擇美國、日本或歐盟獲準上市并獲得參比制劑地位的藥品。

對沒有參比制劑需開展臨床有效性試驗的品種，應區(qū)分兩種情況處理：

（1）如屬于未改變處方、工藝的，應按一致性評價辦公室的要求進行備案，并按照有關藥品臨床試驗指導原則的相應要求開展試驗研究；

（2）如屬于改變已批準處方、工藝的，按照《藥品注冊管理辦法》補充申請有關要求開展試驗研究。

3.3 開展藥學指標和生物等效性試驗（BE）研究

在開展一致性評價的過程中，藥品生產企業(yè)需以參比制劑為對照，全面深入地開展比對研究，包括處方、質量標準、晶型、粒度和雜質等主要藥學指標的比較研究，以及固體制劑溶出曲線的比較研究，以提高體內生物等效性試驗的成功率，并為將藥品特征溶出曲線列入相應的質量標準提供依據(jù)。

對符合《人體生物等效性試驗豁免指導原則》（食品藥品監(jiān)管總局通告2016年第87號）的品種，由藥品生產企業(yè)申報，CFDA組織審核后公布，允許該藥品生產企業(yè)采取體外溶出試驗的方法進行一致性評價。目前，豁免生物等效性試驗的名單涉及43個豁免BE品種和13個簡化BE品種，涉及維生素片、葡萄糖鈣酸片、酚酞片等常用藥品品種。此次，豁免品種全部隸屬于289基藥目錄，而據(jù)食藥監(jiān)總局此前要求，289基藥目錄中的品種原則上全部要在2018年底前完成仿制藥一致性評價工作。

開展生物等效性試驗的品種，應根據(jù)《關于化學藥生物等效性試驗實行備案管理的公告》（食品藥品監(jiān)管總局公告2015年第257號）規(guī)定的程序備案，并按照《以藥動學參數(shù)為終點評價指標的化學藥物仿制藥人體生物等效性研究技術指導原則》（食品藥品監(jiān)管總局通告2016年第61號）等的有關要求進行試驗研究。

3.4 需要投入資金、技術和時間

仿制藥一致性評價是一項需要企業(yè)投入資金、技術和時間進行質量攻關、工藝改進和技術提升的科學研究工作，對通過了一致性評價的仿制藥品種應當給予更多的扶持政策。通過一致性評價的藥品品種，由總局向社會公布，藥品生產企業(yè)可在藥品說明書、標簽中予以標注。開展藥品上市許可持有人制度試點區(qū)域的企業(yè)，可以申報作為該品種藥品的上市許可持有人，委托其他藥品生產企業(yè)生產，并承擔上市后的相關法律責任。

CFDA司長丁建華講過，大部分藥企仍然認為工廠、設備重要，如果認識不到產品的重要性，未來中國4 000多家藥企可能會在第二次“革命”中被淘汰?，F(xiàn)在國家鼓勵大多數(shù)藥品生產企業(yè)積極開展藥學研究、搶占BE資源，爭取又好又快地完成仿制藥一致性評價工作。工業(yè)基礎良好、國際化能力強的藥品品種，可以借助優(yōu)先審評及國外上市轉國內申報審核后視同通過一致性評價的政策鼓勵，加速在國內上市，實現(xiàn)“彎道超車”；主動撤回重新申報的品種，按與原研藥一致性標準進行研究，獲得優(yōu)先審批的政策優(yōu)勢，加快上市。不但固體制劑品種要通過一致性評價，注射劑品種也要通過一致性評價。每個藥企要根據(jù)自己的實際情況合理安排企業(yè)的資金投入、技術人員和時間周期，量力而行搶占商機。

3.5 需要進行設備改造和工藝改進

CFDA鼓勵具有上市許可持有人資格的企業(yè)，將通過一致性評價的藥品委托其他生產企業(yè)生產，以擴大產量，滿足市場需要。為了鼓勵企業(yè)進行仿制藥一致性評價，國家將在醫(yī)保支付、集中采購等方面給予政策支持。通過一致性評價的藥品生產企業(yè)在技術改造時，在符合有關條件的情況下，可以向發(fā)改委、工信委和財政等部門申請中央和地方基建投資、產業(yè)基金等資金支持。比如，江蘇省和山東省都對通過一致性評價的藥品給予政策支持，每個品種通過評價后給予200萬～300萬元政策獎勵，安徽省最多可達500萬元政策獎勵。

明確地講，每個藥品生產企業(yè)生產的品種會相對減少，但集中度會明顯提高，包括設備規(guī)?；a的集中度也會明顯提高，制藥機械制造業(yè)是醫(yī)藥工業(yè)的發(fā)動機和心臟，是藥品生產和技術改進不可缺少的裝備。

從2017年11月第54屆長沙藥機展會就可以看出，展會展出的設備涵蓋制劑機械、包裝設備、原料藥設備、制藥用水設備、藥物檢測設備、粉碎機械等近萬臺（套）。據(jù)了解，各大設備制造商紛紛帶來了技術先進的產品，有的企業(yè)甚至在展會現(xiàn)場發(fā)布了藥品一致性評價設備制造清單和目錄。如原料藥粉碎設備可用于化學原料藥粉碎，達到了一致性評價中“簡要分析及控制與制劑生產及制劑性能相關的原料藥的關鍵理化特性（如晶型、溶解性、粒度分布等）”的要求。在展會期間的研討會上，設有藥品一致性評價的專門講座，舉例了某個藥品，經直接壓片與濕法制粒后，溶出曲線完全相似，但生物利用度相差35%，反映出處方和生產工藝對制劑有一定的影響，開始沒有注意到設備制造上的制備工藝對藥物的影響，后來查到原因是設備制備工藝不同，影響了藥品生物利用度，引起了藥品生產企業(yè)的關注和重視。這給藥企和制劑機械（包括藥物檢測）設備制造商都創(chuàng)造了商機，不僅在選購產品上尋求合作，還促進了雙方的技術交流與切磋，為未來的發(fā)展尋找方向，實現(xiàn)技術上的提升。

日前，CFDA又發(fā)布了《仿制藥質量和療效一致性評價研制現(xiàn)場核查指導原則》等4個指導原則，進一步規(guī)范了仿制藥質量和療效一致性評價申請要求，內容包括藥學研究情況（處方與工藝研究、樣品試制、體外評價等）、生產現(xiàn)場（處方、生產工藝、生產設備、質量標準）、臨床試驗數(shù)據(jù)（生物等效性試驗和臨床有效性試驗數(shù)據(jù)）和有因檢查，確保一致性評價申請資料的真實性、一致性和數(shù)據(jù)可靠性。相關文件的陸續(xù)公布意味著一致性評價工作加速落地。一致性評價對化學仿制藥行業(yè)是一次洗牌，長期來看有利于行業(yè)健康發(fā)展。

藥品包裝自動生產線由全自動數(shù)粒（分裝）包裝生產線、自動裝盒機、在線稱量、三維包裝機、自動開裝箱機、自動噴碼機、自動捆包機等各種設備組成，可自行選配，也可實現(xiàn)全自動聯(lián)動生產，提高生產效率，降低勞動強度和人力成本，全自動聯(lián)動生產線具有自動化程度高、運行平穩(wěn)、安全性能可靠、能自動剔除廢品等特點，是各醫(yī)藥生產企業(yè)開展一致性評價工作后藥品包裝的理想包裝生產線。

4 結語

目前，國家對仿制藥一致性評價工作的推動力度很大，不斷出臺法律法規(guī)，對仿制藥一致性評價工作中遇到的問題和困難進行研究，并提出一系列解決辦法，比如參比制劑遴選、備案、BE試驗單位的審批等。

根據(jù)國家的統(tǒng)一安排，仿制藥一致性評價工作的實施路線清晰，規(guī)則明確，并投入了大量的人力、物力，建立了仿制藥質量和療效一致性評價平臺，但由于藥品生產企業(yè)品種多、投入大、周期長，且仿制藥一致性評價不通過的品種在下次批準文號時不予再注冊，因此，企業(yè)如何選擇品種開展仿制藥一致性評價工作就顯得尤為重要。藥企將在仿制藥一致性評價過后，面臨大規(guī)模的整合、重組，市場上的仿制藥品種會大量減少，藥品生產企業(yè)數(shù)量也會大量減少，這對藥品生產企業(yè)和藥機設備（包括藥物檢測）制造商來說，既是新的發(fā)展機遇，又是嚴峻的考驗。