李向哲，王燦，吳勤峰，王彤

1.蘇州科技城醫(yī)院康復醫(yī)學中心，江蘇蘇州市215153；2.南京醫(yī)科大學附屬蘇州醫(yī)院康復醫(yī)學中心，江蘇蘇州市215153；3.蘇州市立醫(yī)院兒童發(fā)展中心，江蘇蘇州市215008；4.江蘇省人民醫(yī)院康復中心，江蘇南京市210029

脊髓損傷(spinal cord injury)是一種嚴重的神經意外事件，可發(fā)生于各個年齡階段。據2013年世界衛(wèi)生組織報告[1]，全世界每年約有25萬～50萬人發(fā)生脊髓損傷，主要原因包括車禍、墜落和暴力等，嚴重影響該人群的生活質量。隨著醫(yī)療技術的不斷進展，雖然脊髓損傷患者的病死率有明顯降低，但是幸存下來的患者仍飽受各種并發(fā)癥或后遺癥之苦。

上世紀50年代神經生長因子(nerve growth factor,NGF)的發(fā)現[2]使我們認識到神經系統(tǒng)可塑性的分子生物學機制，并開始探索神經營養(yǎng)因子(neurotrophic factors,NTFs)的神經生物學效應。在NTFs家族中，腦源性神經營養(yǎng)因子(brain-derived neurotrophic factor,BDNF)由德國神經生物學家Barde等[3]于1982年從豬腦中分離。BDNF是由119個氨基酸殘基組成的非糖基化多肽，其最初合成狀態(tài)為247個氨基酸組成的前多肽原，之后在胞內分割為18個氨基酸殘基的信號序列、110個氨基酸殘基的前序列(ProBDNF)和119個氨基酸殘基的成熟部分(mature BDNF)[4]，通常我們所說的BDNF指的就是mature BDNF。BDNF主要通過激活全長型酪氨酸受體激酶B(full-length tropomyosin-receptor kinase B,TrkB.FL)發(fā)揮生物學作用，而TrkB又存在著兩種剪接亞型，即截斷型TrkB(Truncated TrkB,TrkB.T)TrkB.T1和TrkB.T2[4]。在中樞神經系統(tǒng)(central nervous system,CNS)損傷后，BDNF-TrkB通路可發(fā)揮神經保護、炎性因子調節(jié)、突觸可塑性、痙攣與疼痛的發(fā)生和調節(jié)等重要作用[5-8]。

1 BDNF在神經修復方面的作用及機制

1.1 神經再生與神經保護作用

有研究發(fā)現[4,9]，BDNF在中樞神經系統(tǒng)神經元的生長、發(fā)育、維持和修復方面發(fā)揮著重要作用。BNDF能提高受損脊髓內運動和感覺神經元的存活率，促進脊髓內神經元的再生和修復。選擇性敲除BDNF或TrkB基因后，可導致小鼠前腦背側神經元萎縮、樹突退化和神經元丟失[10]；而BDNF過表達可抑制神經元的凋亡，并增加神經細胞的數量[11]。BDNF促進神經再生和神經保護主要通過BDNF-TrkB信號通路實現[4]。運動訓練等康復治療可以促進受損脊髓內BDNF/TrkB表達增多，通過多種機制促進脊髓損傷的功能恢復[9,12]。Anderson等[13]的研究發(fā)現，使用BDNF和神經營養(yǎng)因子-3(Neurotrophic-3,NT-3)可刺激橫斷的神經軸突通過損傷平面，促進軸突的再生。但其具體的作用機制尚需進一步研究。

1.2 突觸可塑性

神經可塑性是指神經環(huán)路改變以應對信息輸入改變的能力，該改變主要通過新神經連接的形成(結構可塑性)和現存神經連接的重新排布(功能可塑性)等機制實現[14]。BDNF可通過多種途徑調節(jié)突觸的形成、重組以及穩(wěn)定性[15]，不僅可促進樹突棘形成(樹突棘形成可為突觸的形成提供結構基礎)，而且也可以提高突觸的傳遞效率，而敲除TrkB小鼠的海馬突觸結構的復雜性會明顯降低[4]。在BDNF分泌減少的小鼠模型上，可觀察到突觸后反應減弱和突觸可塑性的缺失[16]。而不良刺激或不當治療可能會減少BDNF的分泌，從而影響突觸的可塑性，導致功能恢復障礙或形成異?；謴蚚17]。此外，還有研究發(fā)現[18]，TrkB.T缺失小鼠的神經肌肉功能有所增強。Mitre等[19]的綜述顯示，BDNF-TrkB信號通路可以增加神經的可塑性，促進退行性神經疾病的修復。以上研究均從不同方面說明BDNF可通過TrkB信號促進神經可塑性，改善一系列神經受損導致的癥狀。

1.3 神經炎性過程調節(jié)

NTFs同樣也參與許多神經系統(tǒng)的生理和病理過程。它們可以調節(jié)神經元的轉導、轉錄和翻譯過程，并且與microRNAs(miRNAs)之間存在相互調節(jié)作用，參與神經系統(tǒng)疾病和癌癥的發(fā)病過程[20]。雖然BDNF在脊髓損傷炎性過程中的完整作用機制尚未完全建立，但有研究顯示[21]，在脊髓損傷前和損傷后應用BDNF可減少損傷部位一氧化氮的合成，從而降低潛在損害因子一氧化氮的水平；同時伴血-脊髓屏障損害、水腫及總體細胞損傷的減輕。在脊髓橫斷部分的背側局部應用BDNF可以降低損傷部位的脂質過氧化物作用[22]。此外，最近有綜述表明[23]，促炎性因子的釋放增加可能會抑制BDNF的表達和功能，從而影響神經系統(tǒng)的可塑性，說明促炎性因子對BDNF表達不利，而炎性因子與BDNF的相互作用可能影響著脊髓損傷的恢復。

1.4 BDNF-TrkB信號轉導通路及其作用機制

當BDNF激活鑲嵌于神經元胞膜的TrkB后，其胞內的兩個酪氨酸殘基自動磷酸化，并激活下游三條主要信號轉導通路的第二信使，其生物學作用可能包括如下[19,24]：①激活磷脂酰肌醇-3激酶(phosphatidylinositol 3-kinase,PI-3K)/蛋白激酶B(Akt)通路，釋放促生存信號，影響神經元的再生與分化；②激活大鼠肉瘤蛋白(rat sarcoma,RAS)/細胞外信號調節(jié)激酶(extrallular signal regulated protein kinase,ERK)通路，調節(jié)胞內cAMP含量，刺激軸突生長；③激活磷脂酶C-γ(phospholipase C-γ,PLC-γ)/三磷酸肌醇(IP-3)通路，產生鈣信號，影響突觸的可塑性和信號傳遞。上述三條通路最終激活環(huán)磷腺苷效應元件結合蛋白(cAMP-response element binding protein,CREB)，調節(jié)基因轉錄，并可能與神經再生、突觸可塑性、中樞神經系統(tǒng)修復、神經元活性及炎性反應調節(jié)等密切相關。但三條通路之間的相互關系以及具體作用機制仍需進一步研究。見圖1。

圖1 BDNF-Trk B信號轉導通路示意圖

2 BDNF對功能恢復的影響

脊髓損傷后人們關注的首要問題是運動功能的恢復。Ziemlińska等[25]使用腺病毒載體使損傷局部的BDNF過表達，顯示過表達的BDNF提高了完全性脊髓損傷大鼠的脊髓神經網絡興奮性，并且極早地促進其運動功能的恢復。最近一項研究表明[26]，過表達BDNF的椎管內骨髓間充質干細胞在移植后表現出明顯的神經修復作用。還有研究發(fā)現[27]，人脂肪間充質干細胞(human adipose derived stem cells,hADSCs)移植聯(lián)合運動訓練治療脊髓損傷具有協(xié)同效應，能進一步促進脊髓損傷后運動功能的恢復，其機制可能與脊髓中BDNF的過表達有關。

Mantilla等[28]對頸2脊髓半切大鼠膈肌功能恢復情況(膈肌肌電圖)的研究發(fā)現，鞘內注射BDNF后7 d，有78%的注射大鼠顯示膈肌功能恢復，第14天全部鞘內注射大鼠的膈肌功能都恢復正常；而鞘內注射TrkB IgG(TrkB抑制劑)后14 d的大鼠未出現任何膈肌功能恢復。該研究提示BDNF-TrkB在促進高位截癱膈肌功能恢復方面的重要作用。

Watson等[29]的最新研究發(fā)現，缺乏運動可降低CNS的生長因子、營養(yǎng)因子等的表達水平，從而進一步阻礙神經的再生；說明運動可促進BDNF的表達，并促進神經的再生和修復，從而進一步促進運動功能恢復。曹雅娜等[30]綜述了不同康復治療措施對脊髓損傷后BDNF表達的影響，指出脊髓損傷后BDNF是神經再生微環(huán)境的有利因子，運動訓練、電刺激、電針等均可促進BDNF的表達，并加速脊髓損傷后的功能改善。Tashiro等[31]通過減重平板訓練脊髓損傷大鼠后發(fā)現，減重平板訓練不僅可以提高脊髓內BDNF的表達，而且可以改善損傷大鼠的痙攣狀態(tài)和痛覺過敏。Keefe等[32]的綜述顯示，BDNF-TrkB信號通路可以通過調節(jié)神經元的生存、軸突的再生、神經遞質的調節(jié)、調節(jié)突觸及軸突的可塑性等，共同促進脊髓損傷后的功能恢復，為臨床治療提供了最新的思路。

以上研究說明，增加脊髓內BDNF的表達，可促進運動等功能的恢復，為臨床促進脊髓損傷后功能恢復提供了切實可行的理論依據。

3 BDNF在脊髓損傷康復治療中存在的問題

3.1 神經病理性疼痛

神經病理性疼痛常見于脊髓損傷恢復過程中，治療相當棘手，并嚴重影響患者的生活質量。而目前針對脊髓損傷后神經痛的治療多處于探索階段和動物模型研究階段，尚沒有成熟有效的治療方法。Merighi等[33]指出，雖然BDNF在中樞可塑性方面發(fā)揮著重要作用，但是其同時也影響著外周傷害模式的重塑。Smith等[34]的綜述顯示，BDNF在神經病理性疼痛的發(fā)生中起著關鍵性作用。Endo等[35]研究發(fā)現，胸段脊髓損傷大鼠在步行訓練后7 d，雖然皮質脊髓束有微觀上的恢復改變，但是大鼠的縮足閾值卻降低，并且C-纖維出現異常出芽。同時該研究還發(fā)現，敲除大鼠BDNF-TrkB后，異常出芽受到明顯抑制，并且降低了縮足反應。該研究說明，脊髓損傷的早期康復治療可能通過BDNF-TrkB信號通路使C-纖維異常出芽而導致異常疼痛。此外，Lang等[36]的研究發(fā)現，大鼠脊髓半切后的嗅鞘細胞移植可導致顯著的疼痛超敏反應，其機制可能與ERK的磷酸化和活性BDNF的過表達有關。因此在強調BDNF促進神經再生和可塑性的同時，不可忽視其對機體的不良影響。

Walters等[37]的綜述顯示，減少神經炎癥可以改善疼痛相關行為；敲除動物的TrkB.T1可逆轉疼痛行為。同時該綜述也提出BDNF、TrkB.T1和細胞周期蛋白在脊髓損傷神經病理性疼痛方面的重要作用，但是這些分子在神經炎癥、膠質細胞增生和脊髓損傷后神經痛方面的具體機制尚須進一步研究。而之前有研究發(fā)現[38]，TrkB.T1可通過調節(jié)細胞周期通路而參與脊髓損傷后的神經病理性疼痛過程。減重平板訓練可通過增加BDNF的表達而上調K+-Cl-協(xié)同轉運體(potassium-chloride cotransporter-2,KCC2)，從而改善損傷大鼠的痛覺過敏[31]。這些發(fā)現可能為脊髓損傷后神經病理性疼痛的治療提供新的思路。

此外，有研究發(fā)現BDNF在減輕神經病理性疼痛方面有積極作用。研究發(fā)現[39]，大鼠的節(jié)律性減重訓練可逆轉脊髓損傷導致的異常疼痛，研究人員指出其可能機制為運動訓練增加了損傷局部的BDNF含量，從而顯著逆轉疼痛行為。增加脊髓內BDNF的合成和釋放，可促進脊髓去甲腎上腺能神經元的側芽再生，并參與調解疼痛傳導通路，從而減輕神經病理性疼痛發(fā)生[40]。雖然先前有研究發(fā)現神經干細胞(neural stem cells,NSCs)移植可導致脊髓損傷大鼠前肢的異常疼痛[41]，但是最近有研究發(fā)現[42]，NSCs移植可使T10脊髓橫斷損傷大鼠的痛覺過敏減輕并改善其感覺功能，其機制可能與脊髓BDNF的下調有關。

綜上所述，關于BDNF-TrkB在神經病理性疼痛方面的具體作用機制還需進一步的研究。這樣我們才能在促進功能恢復的前提下，更有效地預防和治療神經病理性疼痛。

3.2 反射亢進

由于脊髓損傷后遠端脊髓缺乏上運動神經元的支配，運動神經元會經歷一個興奮性明顯降低的過程[43-44]。而應用BDNF治療后，運動和感覺神經網絡的活性會明顯增加，從而可實質性改善運動功能[45]。但是不可忽視的是，雖然BDNF在誘導功能恢復方面存在積極作用，但是運動神經元的過度興奮可能會導致肢體的反射亢進，從而發(fā)展為強直狀態(tài)[45]。同樣，有研究在使用包括BDNF的綜合療法促進運動神經元軸突穿過損傷節(jié)段時，也觀察到了大鼠后肢的痙攣[46]。該作者也強調了脊髓損傷修復的復雜性，并指出在促進軸突再生的同時應該控制和調整修飾軸突的生長方向。還有研究發(fā)現[47]，BDNF在神經源性膀胱的發(fā)生和發(fā)展過程中發(fā)揮著重要作用，也顯示BDNF在調節(jié)運動神經元興奮性方面的重要作用。

Boulenguez等[48]闡述了脊髓損傷后痙攣狀態(tài)產生的神經生理學基礎，顯示脊髓損傷后神經元KCC2的下調，使胞內Cl-的濃度增加，并導致脊髓損傷后的痙攣狀態(tài)；鞘內注射BDNF后，KCC2的上調可抑制痙攣狀態(tài)。同樣，Tashiro等[31]的研究也發(fā)現，BDNF可通過上調損傷遠端脊髓KCC2的表達，而明顯減輕脊髓損傷大鼠的痙攣狀態(tài)。

此外，BDNF影響神經元興奮性和突觸傳遞的其他機制可能還包括離子通道和谷氨酸受體的調控[8]。這些證據都表明，在應用BDNF治療脊髓損傷時應當注意其促進痙攣狀態(tài)方面的負面效應。以后的研究應該更多地探索BDNF在神經元興奮性等方面的作用，以拓展我們對BDNF的認識。

4 小結與展望

BDNF對損傷脊髓的神經生物學效應非常廣泛，包括神經保護、神經可塑性、神經炎癥過程以及功能恢復等，為治療脊髓損傷帶來新的希望，其具體作用途徑和作用方式還需進一步研究。另外，脊髓損傷后的功能恢復一直以來都是康復治療的主要關注點，雖然運動訓練、神經干細胞移植、轉基因技術以及其他相關治療對脊髓損傷功能恢復有明顯的作用，但大多數療法均停留在動物實驗階段，尚未轉化到具體臨床實踐。更重要的是，當我們在注重功能恢復的同時，不應該忽視BDNF產生的不良影響，如神經病理性疼痛和反射亢進等。后續(xù)的研究應該明確這些作用的途徑，進一步改進實驗方案或臨床實踐操作，促進神經導向性生長，以達到最佳的功能恢復狀態(tài)。

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