郭曉鵑 何 平

冠狀動(dòng)脈微血管疾病(Coronary Microvascular Disease，CMVD)是指在多種致病因素的作用下，冠狀前小動(dòng)脈和小動(dòng)脈的結(jié)構(gòu)和(或)功能異常所致的勞力性心絞痛或有心肌缺血客觀證據(jù)的臨床綜合征，包括合并或不合并阻塞性冠狀動(dòng)脈疾病的CMVD 以及其它類型CMVD[1]。男性和女性的發(fā)病率分別為51%和54%，且與心源性死亡、非致死性心肌梗死、晚期血運(yùn)重建、心力衰竭等主要心血管不良結(jié)局相關(guān)[2]。目前，有研究報(bào)道，以冠狀動(dòng)脈儲(chǔ)備(CFR)<2.0為標(biāo)準(zhǔn)，診斷國(guó)人CMVD，很多主訴胸痛但冠脈造影并無(wú)狹窄的患者可能都存在CMVD，成為診斷和預(yù)后的困難群體，所幸這種疾病已然受到社會(huì)和學(xué)界的廣泛關(guān)注和不斷研究，對(duì)其了解和認(rèn)識(shí)不斷深化。本文綜述幾種臨床常見(jiàn)CMVD，如心臟X綜合征、冠脈慢血流現(xiàn)象、女性冠心病及冠脈無(wú)復(fù)流現(xiàn)象等的臨床特點(diǎn)及病理機(jī)制的研究進(jìn)展，為進(jìn)一步鑒別診斷和有效治療提供參考。

1 冠脈微循環(huán)概述

冠狀動(dòng)脈系統(tǒng)由心外膜冠脈、前小動(dòng)脈、小動(dòng)脈組成。直徑100-500μm的前小動(dòng)脈和直徑100μm以下的微動(dòng)脈構(gòu)成冠脈微循環(huán)。其中微動(dòng)脈受心肌血流代謝產(chǎn)物的調(diào)節(jié)，在匹配心肌血流和氧耗中起重要作用。生理狀態(tài)下，冠脈血流80%的阻力來(lái)自微血管。

冠脈微血管結(jié)構(gòu)或功能改變及血管外因素均會(huì)導(dǎo)致CMVD，影響冠脈生理功能，降低心肌血流對(duì)氧耗改變的適應(yīng)能力，最終導(dǎo)致心肌灌注受損。肥厚型心肌病、高血壓病可導(dǎo)致血管結(jié)構(gòu)改變，包括管腔阻塞、管壁浸潤(rùn)、血管重塑、血管稀疏、管周纖維化等；吸煙、高脂血癥、糖尿病、冠脈再通等可引起血管功能改變，包括內(nèi)皮功能失調(diào)、平滑肌功能失調(diào)、自主神經(jīng)功能失調(diào)等；主動(dòng)脈瓣狹窄、高血壓病可以導(dǎo)致血管外壓迫、舒張灌注時(shí)間縮短，是引起CMVD的血管外因素[3]。

2 幾種常見(jiàn)冠脈微循環(huán)病變

2.1 心臟X綜合征

1973年，Kemp[4]將有類似心絞痛的胸部不適發(fā)作而冠脈造影正常的臨床現(xiàn)象命名為心臟X綜合征。由于當(dāng)時(shí)的診斷技術(shù)限制，使得早期研究常將其與冠脈微血管心絞痛混為一談。目前發(fā)現(xiàn)，二者有諸多不同：微血管心絞痛主要由冠脈擴(kuò)張能力受損造成的缺血性病變所致，表現(xiàn)為靜息痛，勞力性心絞痛不常見(jiàn)，較少出現(xiàn)運(yùn)動(dòng)誘發(fā)的心電圖ST段壓低，心肌顯像未見(jiàn)可逆性灌注缺損；而X綜合征的病因除了心臟缺血性病變外，還有心臟非缺血性病變及非心臟性病變等。

2.1.1臨床特點(diǎn)：心臟X綜合征表現(xiàn)為以下三聯(lián)征：運(yùn)動(dòng)誘發(fā)的類似心絞痛的胸部不適，心電圖ST段壓低，冠脈造影正常；高發(fā)于女性，圍絕經(jīng)期占到七成；胸痛癥狀可持續(xù)10min以上，舌下含服硝酸甘油效果不佳，甚至可能惡化運(yùn)動(dòng)負(fù)荷試驗(yàn)的結(jié)果；心肌顯像約一半患者存在典型的可逆性心肌灌注缺損；其長(zhǎng)期不良預(yù)后包括急性冠脈綜合征、心肌梗死、冠脈再血管化和猝死。心臟X綜合征診斷的確立需排除自發(fā)或誘發(fā)的心外膜冠脈痙攣、肥厚型心肌病、擴(kuò)張型心肌病、高血壓病、糖尿病等可能與微血管功能障礙相關(guān)的心臟性和系統(tǒng)性疾病。

2.1.2病理機(jī)制：目前認(rèn)為X綜合征主要與冠脈微血管功能失調(diào)、痛覺(jué)異常等相關(guān)。(1)冠脈微血管功能失調(diào)：氧化應(yīng)激導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)超氧化物增加，具有血管舒張作用的一氧化氮(NO)、前列環(huán)素(PGI2)、鳥苷酸環(huán)化酶(cGMP)生成減少或活性降低，縮血管物質(zhì)內(nèi)皮素1(ET-1)表達(dá)升高，致使微血管舒縮失衡；而交感神經(jīng)活動(dòng)增強(qiáng)，能致去甲腎上腺素、血管緊張素Ⅱ增加，可加劇血管收縮。氧化應(yīng)激引起內(nèi)皮損傷后，機(jī)體炎癥反應(yīng)加重，炎癥因子如C反應(yīng)蛋白(CRP)等又可能促進(jìn)細(xì)胞黏附分子、ET-1等的表達(dá)，并降低NO的生物利用度，導(dǎo)致內(nèi)皮功能進(jìn)一步破壞；同時(shí)，患者內(nèi)皮祖細(xì)胞增殖受抑，不能及時(shí)修復(fù)受損內(nèi)皮細(xì)胞[5]。(2)痛覺(jué)異常：中樞神經(jīng)傳入信號(hào)的改變[6]和外周痛覺(jué)通路對(duì)刺激的反應(yīng)增強(qiáng)，導(dǎo)致機(jī)體對(duì)組織損傷的敏感性增加。同時(shí)，心臟X綜合征患者疑病、焦慮、恐慌的比例高于一般人群[7]，說(shuō)明心理行為因素可能參與心臟X綜合征的發(fā)病。(3)雌激素缺乏：雌激素缺乏可能是內(nèi)皮功能失調(diào)或(和)痛覺(jué)異常易感女性的觸發(fā)因素[8]。

2.2 冠脈慢血流現(xiàn)象(Coronary Slow Flow Phenomenon，CSFP)

CSFP，又叫原發(fā)性慢血流現(xiàn)象、心臟Y綜合征，是對(duì)疑診冠心病患者進(jìn)行血管造影時(shí)發(fā)現(xiàn)的一種現(xiàn)象，表現(xiàn)為心外膜冠脈沒(méi)有明顯阻塞而遠(yuǎn)端血管顯影延遲。該類病人占所有冠脈造影者的7%，在冠脈造影正常人群中高達(dá)23.7%。CSFP應(yīng)區(qū)別于支架植入、冠脈成形術(shù)等冠脈再灌注情況下的慢血流現(xiàn)象，同時(shí)要排除心功能不全、結(jié)締組織病、心臟瓣膜病、冠脈痙攣或擴(kuò)張等原因?qū)е碌睦^發(fā)性冠脈慢血流現(xiàn)象。

2.2.1臨床特點(diǎn)：CSFP以年輕男性居多，有吸煙或既往吸煙史。典型癥狀包括胸痛，主要為靜息痛，伴隨心電圖改變、心律失常。冠脈造影示遠(yuǎn)端血管顯影延遲。不良預(yù)后包括房室傳導(dǎo)阻滯、心室射血分?jǐn)?shù)降低、心肌梗死等，嚴(yán)重者會(huì)發(fā)生心臟猝死。

心臟X綜合征和CSFP的胸痛均可由冠脈微血管病變引起，但前者冠脈血流儲(chǔ)備降低，即充血血流受限，而后者主要是冠脈微循環(huán)靜息阻力增高，冠脈血流儲(chǔ)備正常甚至高于正常[9]。

2.2.2病理機(jī)制：CSFP病理機(jī)制尚未完全明確，病因可能來(lái)自冠脈微血管病變，也可能與動(dòng)脈粥樣硬化(AS)、冠脈解剖因素等有關(guān)。(1)冠脈的微血管病變：包括結(jié)構(gòu)性改變，如小動(dòng)脈肌纖維肥大、增生，內(nèi)皮細(xì)胞腫脹、破壞，伴隨管腔狹窄；以及功能性改變，如神經(jīng)肽Y、ET-1、血栓烷A2(TXA2)等血管收縮物質(zhì)產(chǎn)生增多，或微血管對(duì)縮血管物質(zhì)反應(yīng)增強(qiáng)[10]，二者共同作用導(dǎo)致靜息血管阻力增加。(2)亞臨床AS：血管內(nèi)超聲檢查發(fā)現(xiàn)，CSFP患者存在彌散性鈣化和內(nèi)膜增厚，可能引起心外膜冠脈阻力增加[11]。(3)解剖因素：多層螺旋CT冠狀動(dòng)脈造影發(fā)現(xiàn)，不論CSFP發(fā)生在前降支還是右冠脈，其病變冠脈和主動(dòng)脈的平均角度均明顯小于無(wú)慢血流現(xiàn)象的對(duì)照組[12]。(4)其它：炎癥、血液流變學(xué)改變、代謝綜合征等也與冠脈慢血流現(xiàn)象的發(fā)生有關(guān)[13]。

2.3 女性冠心病

對(duì)有胸痛癥狀的女性進(jìn)行冠脈造影時(shí)，發(fā)現(xiàn)65%的患者沒(méi)有明顯冠脈狹窄，或者冠脈狹窄不足以影響正常的心肌血流，而在男性，這一比例僅為32%左右[14]。繼續(xù)采用心臟磁共振成像、正電子發(fā)射計(jì)算機(jī)斷層顯像和冠狀動(dòng)脈內(nèi)多普勒血流導(dǎo)絲等測(cè)定冠脈血流，發(fā)現(xiàn)該類胸痛女性存在冠脈微血管病變[15]。因?yàn)榘Y狀不典型，而且疾病過(guò)程復(fù)雜，女性冠心病常出現(xiàn)漏診和誤診。

2.3.1臨床特點(diǎn)：女性冠心病患者的心絞痛癥狀多不典型，可以表現(xiàn)為乏力，肩頸部、背部以及上肢疼痛，胸部燒灼感，腹部不適，氣短，大汗，惡心等；心電圖較少出現(xiàn)典型的ST段壓低，而是以T波低平或倒置多見(jiàn)；冠脈造影顯示其冠狀動(dòng)脈大多較細(xì)，多為單支病變，常累及前降支，斑塊不穩(wěn)定，其中脂質(zhì)成分和巨噬細(xì)胞含量豐富，纖維帽薄且容易破裂，從而誘發(fā)血栓形成，發(fā)生急性冠狀動(dòng)脈事件[16]。女性冠心病預(yù)后較差，發(fā)生心肌梗死時(shí)，心力衰竭的發(fā)生率和嚴(yán)重程度均高于男性；以心力衰竭為急性心肌梗死首發(fā)癥狀者也遠(yuǎn)多于男性；再發(fā)心肌梗死、心源性休克、心臟破裂等嚴(yán)重并發(fā)癥的概率也更高。

2.3.2病理機(jī)制：女性冠心病是微循環(huán)結(jié)構(gòu)和功能改變的共同結(jié)果，既與女性冠脈獨(dú)特的生理特點(diǎn)有關(guān)，也和雌激素的動(dòng)態(tài)變化、女性對(duì)危險(xiǎn)因素的特殊反應(yīng)有關(guān)。(1)冠脈的生理特點(diǎn)：女性的冠脈內(nèi)徑較小，冠脈血流速度較快，內(nèi)皮剪應(yīng)力也大，因而內(nèi)皮細(xì)胞容易損傷[17]。女性的小動(dòng)脈壁比男性厚50%，擴(kuò)散半徑/體表面積比和擴(kuò)散半徑/心肌細(xì)胞寬度比較男性高，更易出現(xiàn)冠脈缺血。(2)雌激素的波動(dòng)：高雌激素水平使女性大動(dòng)脈AS的發(fā)生晚于男性，但對(duì)微血管病變卻無(wú)保護(hù)作用，青春期、妊娠、絕經(jīng)對(duì)雌激素水平的影響，絕經(jīng)前后雌激素來(lái)源的變化[18]，使得女性發(fā)生微血管疾病的風(fēng)險(xiǎn)更高。(3)女性對(duì)危險(xiǎn)因素的特殊反應(yīng)：女性較男性發(fā)生相同合并癥的風(fēng)險(xiǎn)更高。高甘油三酯所致冠心病相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)在男性為32%，女性則高至76%；同樣患有1型糖尿病，女性致死性和非致死性冠心病事件風(fēng)險(xiǎn)超過(guò)男性40%[19]。(4)其它：新的危險(xiǎn)因素如C反應(yīng)蛋白水平升高、貧血、多囊卵巢綜合征等[20]。

2.4 冠脈無(wú)復(fù)流現(xiàn)象

直接經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療(PCI) 是急性ST段抬高型心梗實(shí)現(xiàn)再灌注的有效方法，近95%的阻塞冠脈可以實(shí)現(xiàn)再通，但有60%的患者心肌灌注并未完全恢復(fù)，這種在微血管水平的灌注不良即為無(wú)復(fù)流現(xiàn)象，無(wú)復(fù)流顯著降低再灌注的有益作用，導(dǎo)致不良結(jié)局。再灌注的目標(biāo)不僅包括快速持續(xù)的心外膜血管通暢，還包括微血管血流和心肌組織灌注的恢復(fù)。臨床實(shí)驗(yàn)已經(jīng)證明，術(shù)前血流儲(chǔ)備分?jǐn)?shù)和微血管阻力可以預(yù)測(cè)選擇性PCI術(shù)后冠脈充血血流的增加。

2.4.1臨床特點(diǎn)：如果無(wú)復(fù)流現(xiàn)象出現(xiàn)于再灌注45min內(nèi)，可能和微血栓有關(guān)，會(huì)使低復(fù)流區(qū)域惡化為壞死區(qū)域，擴(kuò)大無(wú)復(fù)流區(qū)域的面積。如果無(wú)復(fù)流出現(xiàn)于再灌注后期，則主要是組織壞死所致。根據(jù)形態(tài)和功能差異，將無(wú)復(fù)流現(xiàn)象分為結(jié)構(gòu)無(wú)復(fù)流和功能無(wú)復(fù)流。在結(jié)構(gòu)無(wú)復(fù)流中，微血管受到壞死心肌的壓迫，血管壁細(xì)胞成分出現(xiàn)不可逆破壞；在功能性無(wú)復(fù)流中，解剖結(jié)構(gòu)完整的微血管因痙攣或微栓塞而血流受限[21]。無(wú)復(fù)流可導(dǎo)致梗死愈合不良和左心室不良重塑，增加主要心臟不良事件，包括充血性心力衰竭和死亡。決定無(wú)復(fù)流是否發(fā)生及嚴(yán)重程度的因素包括冠脈閉塞時(shí)間、心肌梗死面積和再灌注時(shí)間。

2.4.2病理機(jī)制：無(wú)復(fù)流現(xiàn)象的病理改變來(lái)源于缺血-再灌注損傷對(duì)微血管結(jié)構(gòu)或功能的破壞及合并出血、水腫等對(duì)血管的壓迫，以及微栓塞形成和個(gè)體易感性等。(1)缺血：可使血管內(nèi)皮明顯腫脹，阻塞微循環(huán)；內(nèi)皮細(xì)胞壞死后形成內(nèi)皮間隙，導(dǎo)致血液外滲，加上心肌細(xì)胞腫脹使間質(zhì)水腫，增加血管外壓力；內(nèi)皮細(xì)胞表達(dá)黏附分子增加，形成黏附促栓表面；NO分泌減少，損害內(nèi)皮依賴性血管擴(kuò)張[22]。(2)再灌注：再灌注除加劇缺血造成的內(nèi)皮和心肌損傷外，中性粒細(xì)胞和血小板大量浸潤(rùn)于微血管中，黏附于內(nèi)皮細(xì)胞表面，遷移到周圍組織，活化的中性粒細(xì)胞釋放氧化劑、蛋白水解酶、促炎介質(zhì)[23]；缺血缺氧損傷內(nèi)皮屏障，破壞微血管，再灌注時(shí)紅細(xì)胞可能滲漏到血管外，與心肌內(nèi)出血一起，加大間質(zhì)壓力，壓迫血管；炎性因子活化和凝血增強(qiáng)導(dǎo)致的栓塞及內(nèi)皮活化消耗凝血因子引起出血。(3)微栓塞：中性粒細(xì)胞和血小板易于形成微栓子，導(dǎo)致微血管管腔的結(jié)構(gòu)性阻塞，急診PCI時(shí)不穩(wěn)定AS斑塊破裂、斑塊碎片可以阻塞微血管[24]。(4)個(gè)體易感性：基因改變和血脂異常、糖尿病等基礎(chǔ)疾病會(huì)導(dǎo)致個(gè)體易感性增加[25，26]。

3 冠脈微循環(huán)病變的診斷和治療

與冠脈大血管不同，微血管在造影中不可見(jiàn)，因而主要通過(guò)其功能狀態(tài)進(jìn)行評(píng)估。微血管功能的檢測(cè)手段包括無(wú)創(chuàng)和有創(chuàng)兩類方法，無(wú)創(chuàng)方法主要包括經(jīng)胸冠狀動(dòng)脈血流超聲顯像、正電子發(fā)射計(jì)算機(jī)斷層顯像、心肌磁共振成像，有創(chuàng)方法主要有選擇性冠狀動(dòng)脈造影、溫度稀釋法、冠狀動(dòng)脈內(nèi)多普勒血流導(dǎo)絲，常用診斷指標(biāo)有CFR、血流儲(chǔ)備分?jǐn)?shù)(FFR)、微循環(huán)阻力指數(shù)(IMR)等。(1)CFR：為冠脈接近最大擴(kuò)張狀態(tài)時(shí)的血流和靜息血流的比值，是對(duì)大的心外膜冠脈和微循環(huán)血流的完整測(cè)定，是評(píng)估冠脈循環(huán)功能的直接參數(shù)。通常認(rèn)為CFR<2.0為血管舒張能力受損[27]。通過(guò)造影排除AS后，CFR異?？煞从彻诿}微血管功能失調(diào)。(2)FFR：為狹窄存在時(shí)的最大血流和正常最大血流之比，是狹窄嚴(yán)重性的特異指標(biāo)。正常值是1，<0.75時(shí)，則認(rèn)為存在缺血病變[28]，其變異性低，可重復(fù)性高，相對(duì)不受血流動(dòng)力學(xué)改變的影響。(3)IMR：是冠脈在最大充血狀態(tài)下，狹窄病變遠(yuǎn)端壓力和平均傳導(dǎo)時(shí)間的乘積，可以定量測(cè)定微血管的完整性，消除靜息血管張力和血流動(dòng)力學(xué)變異的影響，特異性好，是近年來(lái)逐漸受到青睞的評(píng)估冠脈微循環(huán)功能的新指標(biāo)[29]。

目前有證據(jù)支持的治療還不多，CMVD患者多有心血管危險(xiǎn)因素，因此應(yīng)進(jìn)行嚴(yán)格的控制策略，改變生活方式如戒煙、減輕體重、運(yùn)動(dòng)?？蓱?yīng)用β受體阻滯劑、鈣通道阻滯劑等傳統(tǒng)抗缺血藥和雷諾嗪、尼可地爾、伊伐布雷定等新型抗缺血藥改善癥狀。痛覺(jué)過(guò)敏患者，可使用丙咪嗪、芐胺茶堿等；癥狀頑固者，可以嘗試脊髓電刺激、體外反搏、認(rèn)知行為療法等。

4 小結(jié)與展望

冠脈微循環(huán)在心血管疾病發(fā)生發(fā)展中的作用日益受到關(guān)注，但相關(guān)研究仍有待深入。CMVD病因復(fù)雜，臨床表現(xiàn)多樣，起病隱匿，無(wú)法通過(guò)影像學(xué)手段直接觀察，功能評(píng)估易受多種因素影響，重復(fù)性差，且存在價(jià)格昂貴、操作復(fù)雜、標(biāo)準(zhǔn)不統(tǒng)一等諸多問(wèn)題，發(fā)病機(jī)制無(wú)法明確，在一定程度上限制了治療的開(kāi)展，目前的治療多為對(duì)癥治療，缺乏大規(guī)模臨床實(shí)驗(yàn)的驗(yàn)證，而且長(zhǎng)期療效不明。因此，今后的研究要從CMVD的發(fā)病機(jī)制、診斷標(biāo)準(zhǔn)、新療法等方面全方位展開(kāi)，使患者獲得最大受益。

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