張鑫，唐其柱，馬振國，袁雨培

冠狀動脈（冠脈）粥樣硬化性心臟病（冠心?。?，主要是由于脂質代謝異常形成動脈粥樣硬化斑塊，導致心肌缺血、缺氧甚至壞死的疾病。目前，冠心病仍然是全球死亡的主要原因之一，其發(fā)病率和死亡率在我國呈上升趨勢，中國的冠心病患病率城鄉(xiāng)合計為7.7‰[1]，2014年中國冠心病死亡率城市為107.5/10萬，農村為105.37/10萬[2]。冠心病的發(fā)生是由高脂血癥、高血壓、糖尿病、吸煙等危險因素相互作用導致的結果。近年來的大規(guī)模臨床試驗已證實，炎癥反應和氧化應激在冠心病的發(fā)生、發(fā)展中起著重要作用[3-5]。長久以來，膽紅素一直作為人體內的毒性代謝產物，作為評判黃疸和評估肝功能的重要生化指標，但隨著人們對膽紅素相關的基礎和臨床研究的逐步深入，發(fā)現(xiàn)膽紅素在炎癥反應和氧化應激方面也發(fā)揮重要作用[6-8]。因此，本研究通過分析血清總膽紅素（TBIL）、直接膽紅素（DBIL）和間接膽紅素（IBIL）水平與冠心病患者的冠脈病變、心功能以及超敏C反應蛋白（hs-CRP）的關系，探討血清膽紅素水平與冠心病患者病情嚴重程度的關系。

1 資料與方法

一般資料：隨機選擇2014-07至2016-03在我院心內科住院治療的患者568例，男性352例（62.0%），年齡32～81歲，平均年齡（62±9）歲。主要通過Judkins法[9]檢測冠脈病變支數(shù)和狹窄程度，即經右側股動脈或橈動脈插管，對主要血管如左主干（LM）、左前降支（LAD）、左回旋支（LCX）、右冠脈（RCA）等進行多體位造影，并通過Gensini積分評估冠脈狹窄程度。排除嚴重的肝腎疾病、瓣膜性心臟病、先天性心臟病、嚴重的缺血性心肌病、惡性腫瘤、結締組織病、血液系統(tǒng)疾病、曾接受經皮冠脈介入治療（PCI）。所有納入研究患者均未使用過抗膽紅素藥物或影響膽紅素代謝的藥物。

相關定義：高膽紅素血癥（HBI）定義為TBIL＞17.1 μmol/L（我院檢驗科標準）；Gensini積分方法參照文獻[10]：（1）將冠脈分為15段，根據(jù)冠脈不同節(jié)段、部位分配不同的權重系數(shù)（表1）；（2）根據(jù)受累冠脈管腔狹窄程度分別賦以不同系數(shù)：冠脈狹窄≤25%的權重系數(shù)為1， 25%＜冠脈狹窄≤50%的權重系數(shù)為2，50%＜冠脈狹窄≤75%的權重系數(shù)為4，75%＜冠脈狹窄≤90%的權重系數(shù)為8，90%＜冠脈狹窄≤99%的權重系數(shù)為16，冠脈狹窄100%的權重系數(shù)為32。評分方法為冠脈狹窄程度權重系數(shù)乘以各病變血管節(jié)段的權重系數(shù)，最后結果為各分支血管各處狹窄評分之和。冠脈造影結果為本院心內科三位專家共同給出，最后取三者結果的平均值。（3）本研究規(guī)定15段中有一段出現(xiàn)狹窄≥50%即認為發(fā)生冠心病；冠脈病變支數(shù)：按LAD、LCX和RCA受累情況分為單支病變、雙支病變、三支病變，其中對角支、后降支及后側支等分支血管歸于主支統(tǒng)計，但當病變累及LM，計算病變支數(shù)時當作同時累及LAD和LCX兩支。

表1 Gensini積分法中冠狀動脈不同節(jié)段、部位權重系數(shù)表

資料收集：收集568例患者的既往病史、臨床資料和輔助檢查結果。既往病史包括：高血壓、卒中病史、PCI史、冠脈旁路移植術等；臨床資料包括：入院時診斷、年齡、性別、心率等；各項輔助檢查結果包括：冠脈病變部位、支數(shù)及狹窄程度、肝腎功能、血常規(guī)、心電圖、超聲心動圖等。生化指標于患者入院后次晨空腹采集肘靜脈血9 ml，保存送檢，由本院檢驗科統(tǒng)一檢測，超聲心動圖的檢查使用GE公司vivid7彩色多普勒顯像儀。

分組：根據(jù)冠脈造影結果分為冠心病組（n=438）和非冠心病組（n=130）。根據(jù)冠脈病變支數(shù)分為單支病變者（n=166）、雙支病變者（n=150）、三支病變者（n=122）；以Gensini積分中位數(shù)（34分）為界分為低分者和高分者各 219例。依據(jù)TBIL是否＞17.1 μmol/L分為TBIL正常組（n=426）和TBIL升高組（n=142）。

統(tǒng)計學方法：所有數(shù)據(jù)采用SPSS 22.0分析。年齡、生化指標、超聲心動圖結果等計量資料以均數(shù)±標準差（）表示。計量資料組間比較采用單因素方差分析或t檢驗。而檢出率、左心室舒張早期最大血流（E峰）和二尖瓣心房收縮期最大血流（A峰）比值（E/A）的倒置率為計數(shù)資料采用百分比表示，組間比較采用卡方檢驗。應用多元線性回歸分析膽紅素水平與冠心病嚴重程度的相關性。TBIL、DBIL、IBIL水平與Gensini積分、心功能相關性分析采用Pearson檢驗。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

不同分組的臨床資料比較：TBIL分組和冠心病分組患者的年齡、性別、肝腎功能、血脂等差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。與TBIL正常組相比，TBIL升高組的左心室射血分數(shù)（LVEF）高、E/A倒置率和hs-CRP均較低（P均＜0.05，表2）。與非冠心病組比較，冠心病組患者的TBIL、DBIL和IBIL水平下降，而hs-CRP顯著升高（P均＜0.05，表3）。此外，TBIL升高組較TBIL正常組的冠心病檢出率、冠心病組較非冠心病組的HBI檢出率均有下降趨勢，但差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。

冠心病嚴重程度的相關危險因素的多元線性回歸分析（表4）：以本研究所有冠心病患者的Gensini積分為因變量，以可能的危險因素年齡、性別、高血壓、DBIL、IBIL（因DBIL和IBIL的和為TBIL，在線性回歸中屬于共線性，所以TBIL不納入分析）、總膽固醇、高密度脂蛋白膽固醇和尿素等為自變量進行多元線性回歸分析（相關變量的賦值：性別男為0，女為1；無高血壓為0，高血壓分級1～3級分別對應1～3），結果表明：DBIL、IBIL以及總膽固醇為冠心病的獨立危險因素（P＜0.05），且冠心病嚴重程度與DBIL和IBIL呈負相關（B=-3.766，B=-2.705，P均＜0.05），而與總膽固醇呈正相關（B=4.162，P＜0.05）。

表2 TBIL正常組和TBIL升高組的臨床資料比較

表2 TBIL正常組和TBIL升高組的臨床資料比較

注：TBIL：總膽紅素；E/A：左心室舒張早期最大血流/二尖瓣心房收縮期最大血流。與TBIL正常組比較 *P＜0.05

表3 非冠心病組與冠心病組的臨床資料比較

表3 非冠心病組與冠心病組的臨床資料比較

注： HBI：高膽紅素血癥。與非冠心病組比較*P＜0.05

項目 非冠心病組 (n=130) 冠心病組(n=438)男/女 (例) 82/48 270/168年齡 (歲) 61±6 62±10丙氨酸氨基轉移酶 (U/L) 27±9 29±14天門冬氨酸氨基轉移酶 (U/L) 28±9 28±12尿素 (mmol/L) 5.5±1.7 5.6±1.7肌酐 (μmol/L) 77.1±11.4 75.7±17.1總膽固醇 (mmol/L) 4.6±1.3 4.5±1.2高密度脂蛋白膽固醇 (mmol/L) 1.2±0.2 1.1±0.3低密度脂蛋白膽固醇 (mmol/L) 2.8±0.8 2.8±0.8 HBI檢出率[例 (%)] 40 (30.7) 102 (23.3)總膽紅素 (μmol/L) 16.8±6.1 13.2±6.1*直接膽紅素 (μmol/L) 5.7±2.5 4.5±2.3*間接膽紅素 (μmol/L) 11.0±4.2 8.7±4.5*超敏C反應蛋白 (mg/L) 6.52±2.14 12.87±4.96*

冠心病嚴重程度與膽紅素水平的關系（表5）：TBIL、DBIL和IBIL水平隨著冠心病患者病變累及支數(shù)的增多，均顯著性下降（三支病變者較雙支病變者DBIL除外）；冠脈狹窄程度Gensini積分高分者與低分者比較，TBIL、DBIL和IBIL水平也顯著降低，差異均有統(tǒng)計學意義（P均＜0.05）。

表4 冠心病嚴重程度相關危險因素的多元線性回歸分析

表5 血清膽紅素水平與冠心病嚴重程度的關系（μmol/L，

表5 血清膽紅素水平與冠心病嚴重程度的關系（μmol/L，

注：與單支病變者比較*P＜0.05；與雙支病變者比較#P＜0.05；與Gensini低分者比較△P＜0.05

TBIL、DBIL和IBIL水平和Gensini積分、hs-CRP及心功能（室壁厚度和LVEF）的Pearson相關性分析（表6）：TBIL、DBIL和IBIL水平和冠心病患者的 Gensini積分（r=-0.505，r=-0.425，r=-0.454，P均＜0.05）、hs-CRP水平呈負相關（r=-0.617，r=-0.473，r=-0.580，P 均 ＜0.05）呈負相關，與 LVEF 呈正相關（r=0.390，r=0.283，r=0.426，P均＜0.05）。

表6 膽紅素水平與冠心病患者冠狀動脈狹窄Gensini積分、超敏C反應蛋白以及心功能的相關性分析

3 討論

本研究發(fā)現(xiàn)，是否患有冠心病以及病情嚴重程度與膽紅素水平關系密切，這種關系不依賴膽紅素是結合還是非結合形式，并且膽紅素的這種保護作用可能是通過下調炎癥反應來實現(xiàn)的，具體表現(xiàn)為：（1）冠心病組患者的TBIL、DBIL和IBIL水平顯著低于非冠心病組；（2）冠心病組中冠脈病變累及支數(shù)越多、Gensini積分越高，TBIL、DBIL和IBIL水平越低；（3）冠心病患者的心功能指標，如室壁厚度、LVEF與TBIL、DBIL、IBIL水平相關；（4）TBIL水平升高組的hs-CRP水平下降，并且Pearson相關性檢驗提示TBIL以及DBIL、IBIL水平和hs-CRP呈負相關，多元線性回歸分析進一步說明膽紅素水平是冠心病病情嚴重程度的一個獨立危險因素。這些提示膽紅素水平在一定程度上可以預測冠心病發(fā)生的風險、評估冠心病患者病情嚴重程度。對于冠心病患者，臨床上檢測和監(jiān)測膽紅素水平具有重要意義。

冠心病的諸多危險因素，如高血壓、高脂血癥、糖尿病、吸煙等已廣為人知，針對上述因素進行降壓、調脂、降糖、控煙等已經取得一定的臨床療效。但是近年來隨著基礎和臨床研究的深入，血清膽紅素水平和心血管系統(tǒng)疾病的關系吸引了研究者的注意[11-13]。

人體內的膽紅素80%～85%來自循環(huán)中的衰老紅細胞，經網(wǎng)狀內皮系統(tǒng)裂解等過程釋放的血紅素在血紅素加氧酶（HO）的作用下，形成一氧化碳（CO）、鐵和膽綠素，膽綠素隨后在膽綠素還原酶作用下生成非結合膽紅素。非結合膽紅素被清蛋白運輸至肝細胞內轉變?yōu)榻Y合膽紅素，隨膽汁經由腸道排出，小部分進入“膽紅素的腸肝循環(huán)”。

現(xiàn)代醫(yī)學研究證明，膽紅素不僅僅作為體內的毒性代謝產物，還發(fā)揮著諸多生理作用，參與體內多種復雜的病理生理過程[14，15]，如清除體內的自由基以防其對脂質和蛋白質的損傷、抗氧化作用、抗炎作用、血管內皮保護作用等，并且這些作用的發(fā)揮與其所處的狀態(tài)是結合形式還是游離形式無關。Mahmood等[16]研究表明，體內的膽紅素可能是通過清除體內產生的過多自由基以及抗氧化方式來發(fā)揮對冠心病的保護作用。此外，膽紅素的強大還原能力還可以抑制動脈粥樣硬化過程中脂質過氧化反應的啟動和進展，特別是低密度脂蛋白氧化成氧化型低密度脂蛋白（ox-LDL）。而且，膽紅素還可以通過抑制煙酰胺腺嘌呤二核苷磷酸氧化酶的活性從而抑制反應活性氧（ROS）的產生。自從動脈粥樣硬化被認為是一種慢性炎癥性疾病以來[17]，炎癥在冠心病病理生理過程中發(fā)揮的作用顯得尤為重要。Jangi等[18]發(fā)現(xiàn)膽紅素具有免疫調理作用，可以抑制細胞因子如白細胞介素2（IL-2），干擾素γ（IFN-γ），腫瘤壞死因子α（TNF-α）等的釋放，還可以調理補體反應，從而發(fā)揮細胞保護作用。本研究也發(fā)現(xiàn)作為冠心病慢性炎癥指標的hs-CRP水平與TBIL水平呈顯著負相關，表明膽紅素可能通過抑制炎癥來改善冠心病患者的病情。

綜上所述，血清膽紅素水平與冠心病患者病情密切相關，可以作為衡量冠心病患者病情嚴重程度以及心功能的重要指標之一。但是血清膽紅素水平應該維持在一個什么范圍安全有效，以及血清膽紅素在冠心病中調節(jié)炎癥反應的具體機制尚未明確，有待于進一步的探討和研究。

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