王文韜+屠春林

[摘要] 目的 分析阿米卡星（AMK）在上海市嘉定區(qū)中心醫(yī)院（以下簡(jiǎn)稱“我院”）老年住院患者中的使用情況，促進(jìn)臨床合理用藥。 方法 回顧性分析我院2015年1月～2016年12月使用AMK的老年住院患者的臨床資料（診斷、微生物培養(yǎng)、腎功能、AMK給藥方案、療效及不良反應(yīng)等），并進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。 結(jié)果 共有488例患者納入分析，其中男288例，女200例，年齡65～92歲，平均（70.00±8.40）歲。以呼吸內(nèi)科使用最多（43.65%），主要與β-內(nèi)酰胺類藥物合用（61.68%），針對(duì)革蘭陰性菌感染（94.26%），總有效率為89.75%。AMK的藥物利用度為0.53，最常用的給藥方案為“0.4 g qd”（62.91%），共有7例患者治療后血肌酐較前明顯升高，可能有潛在的腎毒性風(fēng)險(xiǎn)。 結(jié)論 我院AMK使用劑量相對(duì)偏低，應(yīng)在臨床治療過程中進(jìn)行血藥濃度監(jiān)測(cè)，制訂個(gè)體化給藥方案，確保治療安全有效。

[關(guān)鍵詞] 阿米卡星；老年患者；用藥

[中圖分類號(hào)] R978.12 [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] A [文章編號(hào)] 1673-7210（2018）01（b）-0123-04

[Abstract] Objective To analyze the situations of Amikacin （AMK） applied in elderly inpatients in Jiading Central Hospital of Shanghai City （"our hospital" for short）， to promote rational drug use in the clinic. Methods The clinical data of elderly inpatients who used AMK in our hospital from January 2015 to December 2016 was analyzed retrospectively， which contained diagnosis， microbial culture， renal function， AMK dosage regimen， curative effect and adverse reactions， etc， then statistic analysis was made. Results Four hundred and eighty-eight patients （288 male， 200 female） were enrolled in the analysis， aged from 65 to 92 years old， with an average of （70.00±8.40） years old. AMK was used most commonly in Department of Respiratory Medicine （43.65%）. AMK was often used in combination with β-lactam antibiotics （61.68%） to against gram-negative bacterial infection （94.26%）， and the total effective rate was 89.75%. The drug utilization index of AMK was 0.53， and the most commonly prescribed drug regimen was "0.4 g qd" （62.91%）. The levels of serum creatinine of 7 patients after treatment were significantly higher than those before treatment， which may had potential renal toxicity. Conclusion The dosage of AMK in our hospital is relatively low. It is necessary to take blood drug concentration monitoring in the course of clinical treatment and make individualized drug regimen， so as to make sure that the treatment is safe and effective.

[Key words] Amikacin； Elderly patients； Medication

阿米卡星（AMK）為氨基糖苷類抗生素，主要通過與細(xì)菌核糖體RNA上的30s亞基結(jié)合，抑制蛋白質(zhì)合成，使其停留在靜止期，發(fā)揮殺菌作用[1]。隨著抗生素的廣泛使用，細(xì)菌耐藥現(xiàn)象日益嚴(yán)峻，越來越多的細(xì)菌對(duì)臨床常用抗生素敏感性下降，而AMK對(duì)多種革蘭陰性菌均具有較高的敏感性，逐漸受到臨床醫(yī)生的廣泛關(guān)注，但目前國內(nèi)對(duì)AMK用藥方案的合理性分析未見報(bào)道，因此本研究通過分析老年患者AMK用藥情況，發(fā)現(xiàn)存在的問題，促進(jìn)臨床合理用藥。

1 資料與方法

1.1 一般資料

收集2015年1月～2016年12月在上海市嘉定區(qū)中心醫(yī)院（以下簡(jiǎn)稱“我院”）住院期間使用過AMK、年齡≥65歲、療程≥2 d、病歷資料完整的患者。

1.2 研究方法

1.2.1 信息收集 調(diào)閱符合要求的患者的住院病歷，并收集以下指標(biāo)：①患者性別、年齡等一般情況；②入院科室、主要診斷及微生物培養(yǎng)；③AMK給藥劑量、療程、頻次、途徑，及聯(lián)用抗生素的數(shù)量和種類；④用藥前后的腎功能指標(biāo)。endprint

1.2.2 藥物利用指數(shù)（DUI） 參考AMK說明書，世界衛(wèi)生組織藥物利用研究小組推薦的藥物限定日劑量（DDD）計(jì)算用藥頻度（DDDs，DDDs=用藥總量/DDD），進(jìn)而計(jì)算AMK藥物利用度（DUI，DUI=DDDs/總用藥時(shí)間）[2]。AMK可用于結(jié)核患者的抗癆治療，但療程與其他感染疾病差異較大，通常>15 d，故排除用于抗結(jié)核治療而使用AMK的患者。

1.2.3 臨床療效評(píng)估 根據(jù)《2015年抗菌藥物臨床研究指導(dǎo)原則》及相關(guān)診療指南，療效分為痊愈（癥狀、體征、實(shí)驗(yàn)室檢查、細(xì)菌學(xué)檢查及胸部影像學(xué)表現(xiàn)均恢復(fù)正常）、顯效（病情明顯好轉(zhuǎn)，但上述5項(xiàng)中有1項(xiàng)未完全恢復(fù)正常）、進(jìn)步（臨床表現(xiàn)有所改善，胸部影像學(xué)提示病情無明顯惡化，實(shí)驗(yàn)室檢查未恢復(fù)正常，細(xì)菌學(xué)檢查仍為陽性）和無效（用藥72 h后病情無改善或加劇，乃至死亡，需要使用其他抗生素繼續(xù)治療），其中痊愈、顯效和進(jìn)步統(tǒng)稱為臨床有效，無效稱為臨床失敗[3]。支氣管擴(kuò)張患者由于肺部結(jié)構(gòu)改變，易造成細(xì)菌在擴(kuò)張的支氣管中潴留，故支氣管擴(kuò)張患者不參與細(xì)菌學(xué)及影像學(xué)的評(píng)估[4]。

1.2.4 不良反應(yīng)評(píng)估 AMK最常見的不良反應(yīng)為腎毒性，主要表現(xiàn)為血肌酐（Scr）一過性升高，有研究指出，用藥前后Scr值增加25%視為腎毒性[5]。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

應(yīng)用SPSS 24.0統(tǒng)計(jì)軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行處理，計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（x±s）表示，采用配對(duì)t檢驗(yàn)，以P < 0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 患者一般情況

共收集到符合入選標(biāo)準(zhǔn)的患者488例，其中男288例（59.02%），女200例（40.98%），年齡65～92歲，平均（70.00±8.40）歲。

2.2 入院科室及診斷

使用AMK最多的科室為呼吸內(nèi)科（43.65%），其次為重癥監(jiān)護(hù)室（18.65%）；最常用于治療的疾病為社區(qū)獲得性肺炎（CAP，22.95%）和呼吸機(jī)相關(guān)性肺炎（VAP，14.55%）。見表1。

2.3 病原微生物分布

365例（74.80%）患者進(jìn)行了病原學(xué)檢查，培養(yǎng)標(biāo)本主要包括痰液、血液、傷口引流液、腹水、尿液及支氣管肺泡灌洗液等，共157例（43.01%）結(jié)果陽性，少數(shù)患者合并2種或2種以上菌株，排在前3位的分別為銅綠假單胞菌（26.75%）、鮑曼不動(dòng)桿菌（22.29%）和肺炎克雷伯桿菌（16.56%）。見表2。

2.4 AMK臨床使用情況

2.4.1 AMK給藥方案 AMK給藥劑量為0.2～0.8 g，主要給藥途徑分別為靜脈滴注[468例（95.90%）]、肌內(nèi)注射[5例（1.02%）]、腹腔灌洗[9例（18.44%）]、霧化吸入[6例（1.22%）]。最常用的給藥方案為“0.4 g qd”（62.91%）和“0.6 g qd”（20.50%）。見表3。

2.4.2 抗菌藥物的聯(lián)合使用 AMK通常不單獨(dú)使用，多在獲取藥敏結(jié)果后與其他抗菌藥物聯(lián)用以發(fā)揮協(xié)同作用[6]，以與β-內(nèi)酰胺類抗生素聯(lián)用最多（61.68%）。見表4。

2.4.3 臨床療效與藥物不良反應(yīng)評(píng)估 本研究總有效治療例數(shù)為438例（89.75%）。236例為治療用藥，臨床有效198例（83.90%），臨床失敗為38例（16.10%）。7例患者用藥后Scr為（175.57±31.40）μmol/L，較用藥前[（81.42±17.98）μmol/L]顯著升高（P < 0.01）。見表5。

2.4.4 AMK藥物利用情況 除外70例結(jié)核患者及15例霧化及腹腔灌洗用藥，共使用AMK 1853.30 g，平均日計(jì)量為0.53 g；總用藥時(shí)間為3517.00 d，平均用藥時(shí)間為7.69 d；DUI=0.53。

3 討論

2015～2016年我院共有403例老年住院患者（除外結(jié)核科、霧化及腹腔灌洗共85例）使用了AMK，DUI為0.53，提示AMK用量偏低。5例患者采取肌注的給藥方式，32例采用每日2次的給藥方案。每日多次的給藥方案增加了藥物在體內(nèi)蓄積的可能，肌內(nèi)注射可致局部毛細(xì)血管壞死，且易引起藥物潴留，導(dǎo)致Cmin升高，產(chǎn)生不良反應(yīng)[7]。霧化吸入AMK注射液為超說明書使用，可解決AMK在氣道分泌物濃度較低的缺點(diǎn)，近年來國內(nèi)也有較多研究表明，霧化吸入AMK注射液療效明確[8-10]。但存在2個(gè)問題：①難以保證藥物所及部位；②注射液中的其他輔料成分經(jīng)霧化后可形成“煙霧顆粒”，易導(dǎo)致高氣道反應(yīng)，可能會(huì)加重病情[11]。

我院多采取“AMK 0.4 g qd”的給藥方案，與說明書推薦劑量（15 mg/kg）相差較遠(yuǎn)，不僅難以達(dá)有效血藥濃度，且可能會(huì)誘導(dǎo)細(xì)菌耐藥。在治療期間，共有7例患者出現(xiàn)了腎毒性。分析其原因可能為：①AMK靜滴時(shí)間較長(zhǎng)，藥物不能及時(shí)排泄；②盡管按腎功能不全的給藥劑量，在腎功能下降時(shí)，無法知曉藥物排泄情況，安全性未知；③呋塞米主要通過腎臟排泄，合并使用時(shí)可能加重腎臟負(fù)擔(dān)。

治療藥物濃度監(jiān)測(cè)（TDM）是在藥動(dòng)學(xué)原理指導(dǎo)下，應(yīng)用現(xiàn)代化分析技術(shù)，測(cè)定血液或其他體液中藥物濃度，依此對(duì)治療方案及時(shí)調(diào)整，以達(dá)最佳藥動(dòng)學(xué)/藥效學(xué)（PK/PD）參數(shù)，確保安全有效[12]。AMK為濃度依賴性抗生素，抗菌譜廣，對(duì)多種革蘭陰性菌敏感性較高，且對(duì)多種腸道革蘭陰性菌及銅綠假單胞菌所產(chǎn)生的鈍化酶穩(wěn)定[13]。AMK的抗菌活性依賴于其峰濃度（Cmax），當(dāng)Cmax為MIC的8～10倍或Cmax>60～80 mg/L時(shí)，可達(dá)最佳療效[14]。歐美最早于20世紀(jì)90年代對(duì)其展開TDM，2012年法國更新了氨基糖苷類抗生素的使用規(guī)范，推薦AMK的給藥方案為15～30 mg/kg，每日1次，并于30 min左右靜滴完畢[15]。而我國說明書仍保留肌注及每日2次的給藥方案，但AMK有較為明顯的抗生素后效應(yīng)，有學(xué)者研究AMK分次給藥，會(huì)降低Cmax，升高Cmin，進(jìn)一步影響藥物的療效及安全性[16-17]。endprint

AMK最常見的不良反應(yīng)為腎、耳毒性。老年人腎功能進(jìn)行性減退，如合并使用其他腎毒性藥物，可能導(dǎo)致AMK潴留[18]。Fraisse等[19]研究者對(duì)老年人使用AMK的腎毒性風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行了多因素分析，結(jié)果表明療程大于3 d以及合并使用腎毒性藥物，如袢利尿劑、血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑、血管緊張素受體阻斷劑、萬古霉素、兩性霉素B及含碘造影劑等為主要風(fēng)險(xiǎn)因素。腎毒性主要表現(xiàn)一過性的Scr增加、腎小球?yàn)V過率降低等。而耳毒性多在2周以后出現(xiàn)，主要表現(xiàn)為高頻聽力受損，可通過高頻電測(cè)聽進(jìn)行檢測(cè)[20]。

綜上所述，通過分析我院488例患者AMK的使用情況，可見AMK用藥途徑不規(guī)范，使用劑量偏低，療效難保證。同時(shí)部分患者因合并使用其他有腎毒性風(fēng)險(xiǎn)的藥物而導(dǎo)致不良反應(yīng)，安全性常難以保障。因此，為減少不良反應(yīng)的發(fā)生，應(yīng)盡量避免AMK與腎毒性藥物的聯(lián)合使用，規(guī)范給藥途徑，在TDM的指導(dǎo)下合理使用AMK，以確保臨床療效。

[參考文獻(xiàn)]

[1] Jackson J，Chen C，Buising K. Aminoglycosides [J]. Curr Opin Infect Dis，2013，26（6）：516-525.

[2] WHO Collaborating Centre for Drug Statistics Methodology. ATC/DDD Index 2014 [EB/OL]. https：//www.whocc.no/atc_ddd_index/2016-12-20/2017-10-31

[3] 國家衛(wèi)生計(jì)生委辦公廳.抗菌藥物臨床應(yīng)用指導(dǎo)原則[S].2015.

[4] 成人支氣管擴(kuò)張癥診治專家共識(shí)編寫組.成人支氣管擴(kuò)張癥診治專家共識(shí)[J].中國結(jié)核和呼吸雜志，2012，35（7）：485-492.

[5] Levey AS，Coresh J，Balk E，et al. National Kidney Foundation Practice Guidelines for Chronic Kidney Disease： Evaluation，Classification，and Stratification [J]. Annals of Internal Medicine，2003，139（2）：137-149.

[6] Hanberger H，Edlund C，F(xiàn)urebring M，et al. Rational use of aminoglycosides--review and recommendations by the Swedish Reference Group for Antibiotics（SRGA）[J]. Scand J Infect Dis，2013，45（3）：161-175.

[7] 齊嶸.對(duì)阿米卡星在臨床應(yīng)用中出現(xiàn)的不良反應(yīng)的探討[J].中國現(xiàn)代藥物應(yīng)用，2015，9（4）：73-74.

[8] 李虎，楊春輝，薛楊勇，等.霧化吸入阿米卡星治療銅綠假單胞菌引起的呼吸機(jī)相關(guān)性肺炎的臨床觀察[J].內(nèi)科急危重癥，2016，22（5）：335-337.

[9] 童凱.霧化吸入阿米卡星治療呼吸機(jī)相關(guān)性肺炎的臨床療效和安全性[J].臨床肺科雜志，2016，21（10）：1862-1865.

[10] 李依，鄧?yán)?阿米卡星不同給藥方式治療呼吸機(jī)相關(guān)性肺炎的臨床觀察[J].中國藥房，2016，27（27）：3780-3782.

[11] Olivier KN，Shaw PA，Glaser TS，et al. Inhaled amikacin for treatment of refractory pulmonary nontuberculous mycobacterial disease [J]. Ann Am Thorac Soc，2014，11（1）：30-35.

[12] Wong G，Sime FB，Lipman J. How do we use therapeutic drug monitoring to improve outcomes from severe infections in critically ill patients？ [J]. BMC Infect Dis，2014， 14：288.

[13] Jenkins A，Thomson AH，Brown NM，et al. Amikacin use and therapeutic drug monitoring in adults：do dose regimens and drug exposures affect either outcome or adverse events？ A systematic review [J]. J Antimicrob Che?mother，2016，71（71）：2754-2759.

[14] Ezquer-Garin C，Escuder-Gilabert L，Martín-Biosca Y，et al. Fit-for-purpose chromatographic method for the determination of amikacin in human plasma for the dosage control of patients [J]. Talanta，2016，150：510-515.

[15] Agence fran?aise de sécurité sanitaire des produits de santé. Update on good use of injectable aminoglycosides，gentamycin，tobramycin，netilmicin，amikacin. Pharmacological properties，indications，dosage，and mode of administration，treatment monitoring [J]. Med Mal Infect，2012，42（7）：301-308.

[16] Munckhof WJ，Lindsay Grayson M，Turnidge JD. A meta-analysis of studies on the safety and efficacy of aminoglycosides given either once daily or as divided doses [J]. J Antimicrob Chemother，1996，37（4）：645-653.

[17] Verpooten GA，Giuliano RA，Verbist L，et al. Once-daily dosing decreases renal accumulation of gentamicin and netilmicin [J]. Clin Pharmacol Ther，1989，45（1）：22-27.

[18] Wargo KA，Edwards JD. Aminoglycoside-induced nephro?toxicity [J]. Journal Pharm Pract，2014，27（6）：573.

[19] Fraisse T，Gras aygon C，Paccalin M，et al. Aminoglycosides use in patients over 75 years old [J]. Age Ageing，2014， 43（5）：676-681.

[20] Xie J，Talaska AE，Schacht J. New developments in aminoglycoside therapy and ototoxicity [J]. Hear Res，2011，281（1/2）：28-37.

（收稿日期：2017-10-06 本文編輯：張瑜杰）endprint