張立波 朱建勇

支氣管哮喘是由多種細(xì)胞及細(xì)胞因子參與的氣道炎癥和氣道高反應(yīng)性疾病，有反復(fù)發(fā)作性、長(zhǎng)期性及彌漫性等特點(diǎn)，以反復(fù)發(fā)作的喘息、氣促、胸悶和/或咳嗽等癥狀為主要臨床表現(xiàn)，多數(shù)患者可自行緩解或經(jīng)治療緩解，有部分患者診治不及時(shí)將隨病程延長(zhǎng)導(dǎo)致氣道不可逆性縮窄和氣道重塑[1-5]?，F(xiàn)階段臨床對(duì)本病治療尚缺乏行之有效的藥物方案，常以控制臨床癥狀、預(yù)防疾病發(fā)作或病情加劇等為主要治療目標(biāo)。長(zhǎng)期抗炎、糖皮質(zhì)激素、β受體阻滯劑等是本病患者首選治療方案，早期多采用β受體激動(dòng)劑等支氣管擴(kuò)張藥及腎上腺皮質(zhì)激素類藥物對(duì)支氣管哮喘患者進(jìn)行治療，但療效并不明顯[6-7]。羧甲司坦片為常用祛痰藥，可有效抑制支氣管黏液的分泌，使黏液中黏蛋白雙硫鍵斷裂，顯著降低痰液黏滯性，有效排出痰液[8]。本文主要探討羧甲司坦片對(duì)支氣管哮喘咳嗽患兒氣道功能及黏液高分泌的影響，現(xiàn)報(bào)道如下。

資料與方法

一、一般資料

選擇2013年1月至2016年1月我院收治的86例支氣管哮喘咳嗽患兒，納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合《支氣管哮喘防治指南》有關(guān)支氣管哮喘診斷標(biāo)準(zhǔn)[9]；②入院后經(jīng)胸部X線檢查有支氣管哮喘的臨床特征；③年齡≤12歲；④患兒家屬知曉本研究?jī)?nèi)容和目的，簽署相關(guān)知情同意書(shū)。排除標(biāo)準(zhǔn)：①其他疾病所引發(fā)的喘息、氣急及胸悶和咳嗽等癥狀者；②合并嚴(yán)重心、肝、腎等重要臟器功能障礙；③先天性免疫功能缺陷疾病者；④合并嚴(yán)重肺部疾病者。依據(jù)治療方法不同分為對(duì)照組(實(shí)施常規(guī)藥物治療，n=45)和觀察組(常規(guī)藥物聯(lián)合羧甲司坦片治療，n=41)，對(duì)照組男22例、女23例，年齡4～12歲，平均年齡(8.23±3.21)歲，病程1～6年，平均(4.03±1.01)年；觀察組男18例、女各23例，年齡4～11歲，平均年齡(8.19±3.15)歲，病程2～6年，平均(4.33±1.05)年。兩組基線資料相比較具有可比性(P>0.05)。

二、研究方法

對(duì)照組進(jìn)行進(jìn)行吸氧、合理抗生素、支氣管擴(kuò)張劑和對(duì)癥支持常規(guī)治療。觀察組在常規(guī)治療基礎(chǔ)上，另給予羥甲司坦(國(guó)藥準(zhǔn)字H44020948；生產(chǎn)企業(yè)：廣東臺(tái)城制藥股份有限公司)治療，0.5g/次，3次/d，口服給藥，持續(xù)用藥1個(gè)月。

(1)比較兩組臨床療效，咳嗽、氣喘消失、肺部哮喘音及濕啰音消失記為治愈；咳嗽、氣喘明顯減輕，并且肺部哮喘音、濕啰音減輕記為好轉(zhuǎn)；咳嗽氣喘、肺部啰音無(wú)明顯減少甚至加重記為無(wú)效；總有效率=(治愈+好轉(zhuǎn))/總例數(shù)×100%。

(2)治療前后兩組患兒血清炎癥因子水平變化，治療前后采用酶聯(lián)免疫吸附法(試劑均有儀器配套)檢測(cè)兩組患兒血清白介素-8(interleukin-8, IL-8)、腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor-α, TNF-α)水平。

(3)治療前后兩組氣道黏液高分泌指標(biāo)變化，兩組患者治療前后均進(jìn)行氣管插管直至右肺同時(shí)結(jié)扎，采用預(yù)冷生理鹽水對(duì)肺泡進(jìn)行灌洗，2 ml/次，反復(fù)灌洗3次，常規(guī)離心后留取上清液置于低溫處保存待用，采用酶聯(lián)免疫吸附法測(cè)定兩組黏蛋白5AC(mucoprotein5AC, MUC5AC)、黏蛋白5B(mucoprotein5B, MUC5B)水平。

(4)治療前后兩組氣道功能及咳嗽癥狀改善情況評(píng)價(jià)，初期采用呼吸阻力(initial respiratory resistance, Rrsc)評(píng)估兩組患兒氣道反應(yīng)性，萊斯特咳嗽問(wèn)卷(Lester cough question, LCQ) 評(píng)分評(píng)估兩組患兒咳嗽狀況，LCQ評(píng)分越高預(yù)示患兒狀況越好。

(5)兩組藥物安全性比較。

三、統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

結(jié) 果

一、臨床療效比較

治療后觀察組治愈17例，好轉(zhuǎn)20例，無(wú)效4例，對(duì)照組治愈13例，好轉(zhuǎn)19例，無(wú)效13例，觀察組臨床總有效率明顯高于對(duì)照組[90.24%(37/41)vs. 71.11%(32/45)]，差異顯著(χ2=4.952，P<0.05)。

二、血清炎癥因子水平變化

治療前兩組IL-8、TNF-α相比較無(wú)明顯差異(P>0.05)；治療后兩組IL-8、TNF-α明顯降低，且治療后觀察組IL-8、TNF-α明顯低于對(duì)照組，差異顯著(P<0.05)，見(jiàn)表1。

表1 治療前后兩組血清炎癥因子水平變化

三、氣道黏液高分泌指標(biāo)變化

治療前兩組MUC5AC、MUC5B相比較無(wú)明顯差異(P>0.05)，與治療前相較，治療后兩組MUC5AC、MUC5B明顯降低，且治療后觀察組MUC5AC、MUC5B明顯低于對(duì)照組，差異顯著(P<0.05)，見(jiàn)表2。

表2 治療前后兩組氣道黏液高分泌指標(biāo)變化

四、治療前后兩組氣道功能及咳嗽癥狀改善情況

治療前兩組Rrsc、LCQ 評(píng)分相比較無(wú)明顯差異(P>0.05)；與治療前相較，治療后兩組Rrsc明顯降低、LCQ評(píng)分明顯升高，且治療后觀察組Rrsc明顯低于對(duì)照組，LCQ評(píng)分明顯高于對(duì)照組，差異顯著(P<0.05)，見(jiàn)表3。

表3 治療前后兩組氣道功能及咳嗽癥狀改善情況

五、兩組藥物安全性比較

治療后觀察組出現(xiàn)惡心嘔吐3例，頭暈4例，咽喉不適1例，對(duì)照組出現(xiàn)惡心嘔吐4例，頭暈2例，咽喉不適1例，兩組藥物不良反應(yīng)總發(fā)生率相比較無(wú)明顯差異(19.51%vs. 15.56%，χ2=0.233，P>0.05)。

討 論

小兒支氣管哮喘屬于一種慢性氣道炎癥為主要特征的反復(fù)發(fā)作性疾病，以咳嗽、喘鳴、呼吸困難等為主要臨床表現(xiàn)，部分患者伴有呼氣氣流受限及呼吸道癥狀強(qiáng)度隨時(shí)間變化而變化，哮喘可在任一年齡段發(fā)病，絕大部分發(fā)病年齡在4～5歲以前。過(guò)敏原、非特異性刺激物質(zhì)、氣候及精神因素和遺傳因素及運(yùn)動(dòng)是支氣管哮喘的主要病因。目前嗜酸細(xì)胞計(jì)數(shù)、血常規(guī)、胸部X線檢查、過(guò)敏原檢查、肺功能檢查及血?dú)夥治鲆殉蔀橹夤芟闹饕獧z查手段[10-12]。對(duì)于小兒支氣管哮喘的治療，臨床以早治療、多鍛煉、個(gè)體化治療等為主要原則，支氣管舒張劑、糖皮質(zhì)激素、β受體阻滯劑等是小兒支氣管哮喘治療的常用藥物，但因本病較難根治，且易反復(fù)發(fā)作，對(duì)部分患兒療效不佳。有研究指出羧甲司坦為黏痰溶解藥物，有抗炎、抗氧化應(yīng)激作用，因而在小兒支氣管哮喘治療中有一定臨床應(yīng)用價(jià)值[13-14]。本研究發(fā)現(xiàn)：治療后觀察組臨床總有效率明顯高于對(duì)照組，治療后觀察組IL-8、TNF-α、MUC5AC、MUC5B、Rrsc明顯低于對(duì)照組，LCQ 評(píng)分明顯高于對(duì)照組，兩組藥物安全性相比無(wú)明顯差異(19.51%vs. 15.56%)，證實(shí)了羧甲司坦應(yīng)用于小兒支氣管哮喘治療，可有效減輕機(jī)體炎癥反應(yīng)、改善咳嗽癥狀、提高氣道功能并抑制黏液高分泌，且有一定安全性，這與張惠燕[15]的研究結(jié)果相一致。

現(xiàn)代醫(yī)學(xué)認(rèn)為在支氣管哮喘病理過(guò)程中，多種炎性細(xì)胞及炎癥介質(zhì)參與其中，引發(fā)機(jī)體局部炎癥反應(yīng)，IL-8為趨化性細(xì)胞因子，其在促進(jìn)炎癥細(xì)胞趨化的同時(shí)可誘導(dǎo)細(xì)胞增殖，而TNF-α主要由活化的單核或巨噬細(xì)胞產(chǎn)生，在自身免疫病損傷中發(fā)揮重要作用[16-17]。此外支氣管哮喘患兒支氣管黏液分泌較多，痰液粘滯性增加，氣道內(nèi)痰液隨之增多，而支氣管氣道功能隨之降低，可引發(fā)患兒一系列臨床癥狀[18]。氣道黏液高分泌是支氣管哮喘、慢性阻塞性肺疾病等慢性氣道炎癥性疾病的重要病理特征之一，支氣管哮喘患兒的氣道慢性炎癥時(shí)，由于反復(fù)長(zhǎng)期的炎性刺激也會(huì)引發(fā)支氣管上皮杯狀細(xì)胞化生及黏膜下支氣管腺體增生，導(dǎo)致氣道處于高黏液分泌狀態(tài)[19-20]。氣道功能是反映支氣管哮喘患兒疾病嚴(yán)重程度及生存質(zhì)量的重要指標(biāo)，而如何有效改善支氣管哮喘患兒氣道功能及黏液高分泌狀態(tài)及預(yù)后是目前臨床研究熱點(diǎn)[21-22]。本文提示羧甲司坦治療小兒支氣管哮喘可有效抑制機(jī)體炎癥反應(yīng)和黏液高分泌、改善患兒氣道功能，療效顯著。這主要是同羧甲司坦可明顯地減少支氣管黏液分泌，并降低痰液的黏滯性的作用機(jī)制有關(guān)，可促使痰液更快速排出。羧甲司坦是一種黏痰溶解劑，其可在細(xì)胞水平上對(duì)支氣管腺體的分泌產(chǎn)生影響，使得黏液中黏蛋白的雙硫鍵斷裂，從而增加低黏度的涎黏蛋白分泌，但高黏度的巖藻黏蛋白的產(chǎn)生隨之減少，從而降低痰液的黏滯性，促進(jìn)痰液排出。此外該藥口服起效快，可明顯地改善患者臨床癥狀，并提高臨床療效[23-24]。羧甲司坦在抑制支氣管哮喘患兒黏液高分泌方面的積極作用較對(duì)照組更為明顯[25]，藥理學(xué)研究表明羧甲司坦作用部位為支氣管腺體，分子結(jié)構(gòu)中包含羧甲基，可與黏蛋白的雙硫鍵互換，抑制高黏度黏液分泌，促進(jìn)低黏度唾液黏蛋白分泌，有效降低痰液黏滯性，改善患兒喘息、呼吸困難等癥狀，繼而有效提高患兒氣道功能[26]。而在支氣管哮喘患兒常規(guī)治療基礎(chǔ)上聯(lián)合羧甲司坦治療，能更有效地抑制支氣管平滑肌收縮、氣道高分泌狀態(tài)，減輕機(jī)體炎癥反應(yīng)[27-28]；同時(shí)明顯地降低血管通透性，改善支氣管黏膜水腫，減少并稀釋氣道分泌物，從而提高患兒氣道功能[29]。羧甲司坦分子結(jié)構(gòu)中還含有較高的巰基，有抗感染及抗氧化應(yīng)激作用，因而可減輕機(jī)體炎癥反應(yīng)，從而降低BALF及中細(xì)胞總數(shù)，中性粒細(xì)胞數(shù)[30-31]。在藥物安全性方面，本研究提示羧甲司坦并未增加藥物不良反應(yīng)，安全性較好，這與李朝輝[32]的研究相一致。

綜上所述，本研究證實(shí)了羧甲司坦片在小兒支氣管哮喘治療中有明確臨床療效，這與羧甲司坦片可明顯改善患兒氣道功能、炎癥炎癥反應(yīng)及改善黏液高分泌狀態(tài)等有一定關(guān)系，其可作為支氣管哮喘咳嗽患兒一種安全有效的治療方案，在臨床應(yīng)用中有一定推廣價(jià)值。但本文同時(shí)存在一定不足，如納入對(duì)象主要集中在本院患兒，研究結(jié)果較為單一，尚需通過(guò)多中心研究加以完善。