苗麗雯，田 程，李 婷，李佩珍，王 彬，曹 銳

(太原理工大學(xué) 計(jì)算機(jī)科學(xué)與技術(shù)學(xué)院，山西 太原 030024)

0 引 言

阿爾茨海默病(Alzheimer’s disease，AD)是導(dǎo)致癡呆的最主要原因之一[1]，輕度認(rèn)知障礙(mild cognitive impairment，MCI)則是AD的早期表現(xiàn)。MCI和AD患者的腦網(wǎng)絡(luò)研究中均發(fā)現(xiàn)不同程度的全腦或區(qū)域的功能連通性發(fā)生改變[2,3]。通過腦網(wǎng)絡(luò)對MCI的分類研究提高M(jìn)CI患者的診斷準(zhǔn)確率，能夠?qū)ΠV呆的早期診治起到較大的應(yīng)用價(jià)值。

通常，腦網(wǎng)絡(luò)分析首先計(jì)算時(shí)間序列兩兩之間的關(guān)聯(lián)強(qiáng)度，構(gòu)造加權(quán)連接矩陣。隨后選擇恰當(dāng)?shù)拈撝祷蜷撝捣秶?，將加?quán)矩陣轉(zhuǎn)化成二值矩陣，即無權(quán)腦網(wǎng)絡(luò)。然后計(jì)算各稀疏度下相應(yīng)無權(quán)腦網(wǎng)絡(luò)的拓?fù)鋵傩?，并對其屬性值進(jìn)行分析。該方法已經(jīng)在很多研究中廣泛使用并且取得了較大的成就，但其網(wǎng)絡(luò)規(guī)模較大，計(jì)算過程中的時(shí)間代價(jià)和空間代價(jià)都非常大，同時(shí)在比較不同組和不同條件下各網(wǎng)絡(luò)之間差異的過程中傳統(tǒng)網(wǎng)絡(luò)屬性極易受到閾值選取以及網(wǎng)絡(luò)平均連接強(qiáng)度的影響[4]。

最小生成樹(minimum spanning tree，MST)是具有最小總權(quán)重的網(wǎng)絡(luò)核心部分，連接了網(wǎng)絡(luò)中的所有結(jié)點(diǎn)同時(shí)不構(gòu)成環(huán)路。相同規(guī)模的網(wǎng)絡(luò)產(chǎn)生的最小生成樹具有相同的結(jié)點(diǎn)和連接數(shù)，這不僅避免了傳統(tǒng)網(wǎng)絡(luò)中存在的問題，也將網(wǎng)絡(luò)規(guī)模減小到最小，大大節(jié)省計(jì)算的時(shí)間和空間[5,6]。之前兒童發(fā)育、癲癇、多發(fā)性硬化癥、老化癥和帕金森綜合癥的研究都證明MST是一個(gè)準(zhǔn)確又敏感的研究方法[7-11]。據(jù)我們所知，目前還沒有基于MST的MCI分類研究。

本文主要分析了MCI和正常對照組(normal control，NC)在無權(quán)網(wǎng)絡(luò)和最小生成樹中的拓?fù)鋵傩圆町悾褂弥С窒蛄繖C(jī)(support vector machine，SVM)算法，將組間差異統(tǒng)計(jì)顯著的拓?fù)鋵傩宰鳛樘卣?，?組被試進(jìn)行兩兩分類研究，為MCI的分類研究提供新的思路。

1 數(shù) 據(jù)

本研究所用的靜息態(tài)fMRI數(shù)據(jù)包括31例早期輕度認(rèn)知障礙被試(early MCI，EMCI)，31例晚期輕度認(rèn)知障礙被試(late MCI，LMCI)以及29例正常對照被試。所有圖像數(shù)據(jù)均選自阿爾茨海默病神經(jīng)影像計(jì)劃(Alzheimer’s di-sease neuroimaging initiative，ADNI)數(shù)據(jù)庫(http://adni.loni.ucla.edu/)。數(shù)據(jù)采集使用飛利浦(3T)MR掃描儀，設(shè)置slice thickness=3.3 mm；echo time (TE)=30 ms repetition time (TR)=3000 ms；48 slices。

被試基本信息，見表1。

表1 被試基本信息

注：MMSE=Mini-Mental State Examination，簡明精神量表。CDR=Clinical Dementia rating，臨床老年癡呆量表。

實(shí)驗(yàn)主要使用DPARSF(data processing assistant for resting-state fMRI)對圖像進(jìn)行預(yù)處理。首先去除每個(gè)被試的前10個(gè)時(shí)間點(diǎn)，然后去除水平頭動(dòng)大于1 mm或者轉(zhuǎn)動(dòng)大于1°的被試。使用SPM提供的DARTEL(diffeomorphic anatomical registration using exponentiated lie algebra)將剩余圖像標(biāo)準(zhǔn)化到3 mm體素的MNI(Montreal neurological institute)標(biāo)準(zhǔn)空間，并進(jìn)行4 mm全寬半高(full width at half maximum，F(xiàn)WHM)高斯平滑，低頻濾波頻率設(shè)置為0.01 Hz-0.1 Hz，以降低低頻漂移以及生物噪音。

2 相關(guān)矩陣構(gòu)建

對預(yù)處理后的每個(gè)圖像數(shù)據(jù)，使用自動(dòng)化解剖學(xué)標(biāo)簽(anatomical automatic labeling，AAL)[12]提取時(shí)間序列得到一個(gè)M×N的矩陣(M為時(shí)間點(diǎn)數(shù)，N為腦區(qū)數(shù))。AAL模版對全腦進(jìn)行區(qū)域級大尺度結(jié)點(diǎn)劃分，將全腦全部體素劃分為90個(gè)感興趣的區(qū)域(region of interest，ROI)作為腦網(wǎng)絡(luò)結(jié)點(diǎn)節(jié)點(diǎn)，左右半腦各45個(gè)。然后計(jì)算每個(gè)ROI內(nèi)的所有體素的平均時(shí)間序列作為該ROI的時(shí)間序列，計(jì)算每對ROI時(shí)間序列之間的皮爾森相關(guān)系數(shù)，作為結(jié)點(diǎn)之間的連接強(qiáng)度值，得到一個(gè)90×90的相關(guān)矩陣。皮爾森相關(guān)系數(shù)是反映兩個(gè)向量之間線性關(guān)系的強(qiáng)度和方向的統(tǒng)計(jì)度量，計(jì)算得到的結(jié)點(diǎn)之間相關(guān)系數(shù)值越大表示結(jié)點(diǎn)之間的功能連接越強(qiáng)，本研究中將所有自相關(guān)和負(fù)相關(guān)值設(shè)置為零。

3 特征提取

3.1 無權(quán)網(wǎng)絡(luò)特征提取

構(gòu)建無權(quán)腦網(wǎng)絡(luò)時(shí)，需要選取適當(dāng)?shù)拈撝悼臻g(稀疏度范圍)將關(guān)聯(lián)矩陣轉(zhuǎn)換為一系列相應(yīng)的只包含0和1的二值矩陣，然后計(jì)算各稀疏度對應(yīng)的腦網(wǎng)絡(luò)的拓?fù)鋵傩浴＠媚X網(wǎng)絡(luò)小世界屬性特征，閾值的選取應(yīng)使網(wǎng)絡(luò)的平均度值大于2lnN(N=90)，同時(shí)網(wǎng)絡(luò)的小世界標(biāo)量σ>1.1，所以我們選擇9%-40%為閾值空間，步長為1%，構(gòu)造所有稀疏度下的無權(quán)腦網(wǎng)絡(luò)，并計(jì)算在每個(gè)稀疏度對應(yīng)的腦網(wǎng)絡(luò)中結(jié)點(diǎn)的度，中間中心度(betweenness centrality，BC)和效率(結(jié)點(diǎn)度、中間中心度、全局效率、局部效率定義介紹請參見文獻(xiàn)[13])以及每個(gè)屬性值在各稀疏度空間內(nèi)的曲線下面積(area under the curve，AUC)。

3.2 最小生成樹特征提取

最小生成樹是具有最小總權(quán)重的加權(quán)無向子圖，包含了網(wǎng)絡(luò)中所有的結(jié)點(diǎn)但不構(gòu)成環(huán)路[14]。如果網(wǎng)絡(luò)中所有的邊權(quán)重是唯一的，生成的最小生成樹也是唯一的[15]。最小生成樹在魯棒性方面不同于傳統(tǒng)網(wǎng)絡(luò)，它提供非常保守的估計(jì)[11]，雖然在MST構(gòu)建期間丟棄了很多冗余連接，但是MST仍然能夠敏感地度量出網(wǎng)絡(luò)拓?fù)涞淖兓痆5]。

我們?nèi)∠嚓P(guān)矩陣中相關(guān)系數(shù)的倒數(shù)作為結(jié)點(diǎn)對之間的距離，使用Kruskal’s[16]算法計(jì)算每個(gè)相關(guān)矩陣的最小生成樹。先構(gòu)造一個(gè)具有90個(gè)結(jié)點(diǎn)的子圖，把子圖中每一個(gè)點(diǎn)都當(dāng)成是一棵樹的根結(jié)點(diǎn)，然后對網(wǎng)絡(luò)中的邊按距離值按升序排序，選擇距離值最小的邊，如果該邊的兩個(gè)頂點(diǎn)不屬于同一棵樹，則將其加入子圖，把兩棵樹合成一棵樹，已有連接不形成環(huán)路，反之，如果該邊的兩個(gè)頂點(diǎn)屬于同一棵樹，子圖加入該邊會(huì)形成環(huán)路，則跳過這條邊，取下一條距離值最小的邊重復(fù)之前的步驟。依次類推，直到森林中只有一棵樹，即子圖中含有89條邊為止。我們?nèi)〗Y(jié)點(diǎn)度的最大值，結(jié)點(diǎn)BC的最大值以及結(jié)點(diǎn)離心率的均值和樹的葉子數(shù)、直徑和樹層次作為全局屬性對MST的整體進(jìn)行度量，結(jié)點(diǎn)屬性上主要分析MST的結(jié)點(diǎn)度，BC和離心率(MST屬性定義請參見文獻(xiàn)[4,5])。

4 分類算法

本文使用SVM分類算法以及3種被試的無權(quán)網(wǎng)絡(luò)屬性和最小生成樹屬性進(jìn)行分類研究。SVM算法是Vapnik教授根據(jù)統(tǒng)計(jì)學(xué)習(xí)理論提出的[17]，主要基于結(jié)構(gòu)化風(fēng)險(xiǎn)最小化原則，將輸入的樣本數(shù)據(jù)借助核函數(shù)映射到高維空間，構(gòu)建分類超平面尋找最優(yōu)分類面進(jìn)行分類，具有較高的泛化能力，能有效避免維數(shù)災(zāi)難，是當(dāng)前比較主流的機(jī)器學(xué)習(xí)方法。

對于給定樣本集Χ:{(xi,yi),i=1,2,…,n}，其中xi∈Rm,yi∈{-1,1}。根據(jù)結(jié)構(gòu)風(fēng)險(xiǎn)最小化原則，構(gòu)建訓(xùn)練集目標(biāo)函數(shù)

(1)

其中，ξ是松弛變量，用來懲罰不能被準(zhǔn)確分開的樣本點(diǎn)；C為懲罰參數(shù)，表示對分類錯(cuò)誤的懲罰程度；Ф(xi)是線性映射方程，實(shí)現(xiàn)樣本數(shù)據(jù)從低維空間到高維空間的映射。求解得到最優(yōu)分類超平面

g(x)=ωΤX+b=0

(2)

使分類誤差達(dá)到最小。

在實(shí)驗(yàn)過程中對分類結(jié)果使用留一法交叉驗(yàn)證評價(jià)分類性能，即每次從待分類樣本中選擇一個(gè)樣本作為測試樣本集，其余為訓(xùn)練樣本集，對樣本進(jìn)行分類得到一組分類靈敏度，特異度和正確率。如此對每個(gè)樣本重復(fù)一次，取所有分類結(jié)果的均值來評價(jià)分類性能。

5 結(jié) 果

我們選擇具有顯著差異的結(jié)點(diǎn)屬性值作為待分類樣本特征，使用SVM分類算法對EMCI和NC，LMCI和NC以及EMCI和LMCI這3對被試組進(jìn)行分類研究，采用留一法交叉驗(yàn)證估算分類的靈敏度、特異度、正確率和AUC。

5.1 無權(quán)網(wǎng)絡(luò)特征選擇和分類結(jié)果

我們使用單因素方差分析法對LMCI，EMCI和NC這3組被試的每個(gè)結(jié)點(diǎn)屬性AUC值進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，結(jié)點(diǎn)屬性的顯著差異(p<0.05)在額葉區(qū)(左側(cè)中央前回，腦島以及左右眶內(nèi)額上回)，頂葉區(qū)(左側(cè)中央后回，緣上回和右側(cè)角回)，枕葉區(qū)(左右枕上回)以及顳葉區(qū)(右側(cè)顳中回和顳下回)都有表現(xiàn)，特別是右側(cè)框內(nèi)額上回在每個(gè)屬性上都表現(xiàn)出非常明顯的差異，表明這些腦區(qū)的大腦活動(dòng)變化在癡呆病變的過程中表現(xiàn)出了非常重要的作用[18,19]。

我們在無權(quán)網(wǎng)上選擇了8個(gè)差異顯著(p<0.01)的結(jié)點(diǎn)屬性值(全局效率：右側(cè)框內(nèi)額上回和顳中回；局部效率：枕上回；度：左側(cè)中央前回、右側(cè)框內(nèi)額上回、腦島、角回和顳中回)作為樣本特征，采用SVM算法留一法交叉驗(yàn)證對EMCI和NC，LMCI和NC以及EMCI和LMCI進(jìn)行分類。分類性能在表2中給出，ROC曲線如圖1所示，EMCI和NC的分類效果較好，正確率為70%，AUC為0.82。

表2 無權(quán)網(wǎng)絡(luò)特征在LMCI，EMCI和NC上的分類性能

圖1 無權(quán)網(wǎng)絡(luò)特征分類ROC曲線

5.2 MST特征選擇和分類結(jié)果

我們使用單因素方差分析法對LMCI, EMCI和NC這3組間的全局屬性和局部屬性進(jìn)行統(tǒng)計(jì)檢驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)3組間MST全局屬性差異主要表現(xiàn)在最大BC(p=0.03，F(xiàn)2,88=3.51)和樹層次(p=0.002，F(xiàn)2,88=6.7)上。結(jié)點(diǎn)屬性上，組間差異(p<0.05)主要集中在額葉區(qū)(左側(cè)島蓋部額下回、補(bǔ)充運(yùn)動(dòng)區(qū)和右側(cè)中央溝)和扣帶回(左側(cè)前扣帶回、右側(cè)旁扣帶回和雙側(cè)后扣帶回)，在右側(cè)楔葉、緣上回、丘腦和顳中回上也有表現(xiàn)。這些差異在無權(quán)網(wǎng)絡(luò)屬性上沒有表現(xiàn)，但是很多之前的研究也認(rèn)為這些腦區(qū)和AD有關(guān)[20,21]。

我們選擇最大BC和樹層次以及差異顯著(p<0.01)的結(jié)點(diǎn)屬性作為分類樣本特征對EMCI和NC，LMCI和NC以及EMCI和LMCI進(jìn)行分類。SVM算法留一法交叉驗(yàn)證得到分類性能在表3中給出，ROC曲線如圖2所示，LMCI和NC以及EMCI和LMCI的分類正確率分別為73.3%和64.5%，AUC值為0.79和0.69，相比無權(quán)網(wǎng)絡(luò)特征都有提高。

表3 MST特征在LMCI，EMCI和NC上的分類性能

圖2 MST特征分類ROC曲線

5.3 無權(quán)網(wǎng)絡(luò)特征聯(lián)合MST特征分類結(jié)果

將MST特征和無權(quán)網(wǎng)絡(luò)特征一起作為樣本特征放入SVM分類器，留一法交叉驗(yàn)證得到EMCI和NC，LMCI和NC以及EMCI和LMCI的分類性能見表4，ROC曲線如圖3所示。分類性正確率比單獨(dú)使用無權(quán)網(wǎng)絡(luò)特征分別提高了10.3%，6.6%和16.9%，AUC值分別提高了0.05，0.16和0.15。

表4 MST特征和無權(quán)網(wǎng)絡(luò)特征在LMCI，

圖3 MST特征和無權(quán)網(wǎng)絡(luò)特征的分類ROC曲線

6 討 論

最小生成樹是一個(gè)數(shù)學(xué)定義的可以反映網(wǎng)絡(luò)最基本屬性的無偏差子網(wǎng)絡(luò)，在縮小網(wǎng)絡(luò)規(guī)模的同時(shí)保留了網(wǎng)絡(luò)中最關(guān)鍵的部分[14,15]，同時(shí)MST網(wǎng)絡(luò)屬性與無權(quán)網(wǎng)絡(luò)屬性強(qiáng)烈相關(guān)[5]。眾多研究結(jié)果也顯示最小生成樹是一個(gè)無偏差的網(wǎng)絡(luò)分析方法，它不僅能準(zhǔn)確地反映網(wǎng)絡(luò)底層拓?fù)涞募?xì)微變化，還可以避免功能連接和底層拓?fù)浠旌系姆椒ㄆ頪8,9,11,22]，允許相同大小的網(wǎng)絡(luò)之間的無偏差比較[4]。

我們在MST屬性的研究中檢測出了一些無權(quán)網(wǎng)絡(luò)屬性中不容易發(fā)覺的網(wǎng)絡(luò)拓?fù)洳町?，例如扣帶?在前扣帶回，旁扣帶回和后扣帶回上都有表現(xiàn))和丘腦處的結(jié)點(diǎn)屬性差異，Scheff等[20]和Dai等[21]也證明這些區(qū)域的差異與AD相關(guān)。利用這些差異對NC，EMCI和LMCI進(jìn)行分類后，發(fā)現(xiàn)MST特征在LMCI與NC和EMCI與LMCI上分類得到的分類正確率和AUC值相對無權(quán)網(wǎng)絡(luò)特征都有提高。近幾年也有一些使用圖論方法對MCI和NC的分類研究。接標(biāo)等[23]在圖核的基礎(chǔ)上使用SVM分類方法對NC和MCI以及EMCI和LMCI進(jìn)行分類研究，得到的分類正確率分別為82.6%和67.7%。Ali等[24]提取AD，MCI和NC在AAL模版上的有向網(wǎng)絡(luò)特征，使用SVM分類方法進(jìn)行分類得到3組間的分類正確率為71.95%。MST僅保留網(wǎng)絡(luò)關(guān)鍵部分，對網(wǎng)絡(luò)底層拓?fù)涞淖兓浅Ｃ舾?，我們單?dú)使用MST特征在LMCI與NC上的分類正確率可以達(dá)到73.3%，證明MST屬性可以用于AD早期檢測。

武政等[25]提取了網(wǎng)絡(luò)屬性以及結(jié)構(gòu)像中的灰質(zhì)體積作為分類特征，訓(xùn)練SVM分類器，對AD，MCI和NC進(jìn)行多模態(tài)分類研究，網(wǎng)絡(luò)屬性對AD和NC，MCI和NC以及AD和MCI的分類正確率分別為70.6%，78.3%和71.4%?；诙嗄B(tài)的思想，我們將無權(quán)網(wǎng)絡(luò)和MST兩類特征結(jié)合后對LMCI，EMCI和NC進(jìn)行分類，得到的正確率和AUC值與之前相比都有非常顯著的提高。最小生成樹網(wǎng)絡(luò)規(guī)模小，運(yùn)算速度快，能準(zhǔn)確地刻畫腦網(wǎng)絡(luò)之間的差異，分類過程中可以將MST特征作為無權(quán)網(wǎng)絡(luò)特征的補(bǔ)充，二者結(jié)合后進(jìn)一步提高分類性能。在后續(xù)的工作中我們將對分類算法做出改進(jìn)，以求更好的分類性能。

7 結(jié)束語

本文主要使用傳統(tǒng)無權(quán)網(wǎng)絡(luò)和最小生成樹對LMEI，EMCI和NC之間的結(jié)點(diǎn)屬性進(jìn)行分析比較，然后借助SVM分類算法，將無權(quán)網(wǎng)絡(luò)和最小生成樹拓?fù)鋵傩宰鳛闃颖咎卣?，對EMCI、LMCI和NC這3組樣本進(jìn)行兩兩分類研究。我們的研究結(jié)果證明最小生成樹可以檢測到網(wǎng)絡(luò)關(guān)鍵結(jié)構(gòu)之間的差異，更準(zhǔn)確度量腦網(wǎng)絡(luò)的拓?fù)浣Y(jié)構(gòu)變化，從而提高網(wǎng)絡(luò)分類的正確率，更好輔助AD的早期的診斷。

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