貝雪艷,李軍，曲忠慧，馬秀芬，李秀華,秦博文，李偉

(1承德醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院，河北承德 067000；2承德職業(yè)護(hù)理學(xué)院)

近年來，雖然心力衰竭的治療取得很大進(jìn)步，但患者病死率仍居高不下[1]。B型腦鈉尿肽(BNP)及N末端B型腦鈉尿肽(NT-proBNP)是心室合成和分泌的內(nèi)分泌激素，是目前臨床常用的有效預(yù)測心力衰竭患者病情的指標(biāo)。然而，各類生物標(biāo)志物對(duì)心力衰竭患者病情程度判定的準(zhǔn)確性和完整性尚存在許多不足[2]?？扇苄陨L刺激表達(dá)基因2(sST2)作為一種新興生物標(biāo)志物，其與心肌細(xì)胞受到刺激后的應(yīng)變、重構(gòu)有關(guān)，國外大量研究顯示sST2水平升高與心衰患者預(yù)后密切相關(guān)[3,4]。但sST2水平與心衰患者預(yù)后的關(guān)系在我國研究尚少，為此，本研究檢測老年心力衰竭患者sST2的表達(dá)水平，并探討其對(duì)患者死亡風(fēng)險(xiǎn)的評(píng)估價(jià)值。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 隨機(jī)選取2015年1月～2016年7月承德醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院60歲以上的住院心力衰竭患者378例，男196例、女182例，年齡60～102歲；其中高血壓病175例、糖尿病101例、冠心病188例、擴(kuò)張性心肌病68例、瓣膜病56例?；颊呔衔覈牧λソ咧改蟍5]中心力衰竭的診斷標(biāo)準(zhǔn)，美國紐約心臟病學(xué)會(huì)(NYHA)心功能分級(jí)Ⅰ級(jí)72例、Ⅱ級(jí)101例、Ⅲ級(jí)127例、Ⅳ級(jí)78例。以上均排除入院時(shí)確診為急性冠脈綜合癥、肺動(dòng)脈栓塞、嚴(yán)重肝腎功能不全、惡性腫瘤的患者。

1.2 血漿sST2、NT-proBNP水平檢測 患者入院24 h內(nèi)抽取空腹靜脈血抗凝離心后取血漿，保存于-80 ℃冰箱。采用酶聯(lián)免疫吸附法檢測血漿sST2、NT-proBNP水平。試劑盒均購自上海酶聯(lián)生物科技有限公司，嚴(yán)格按照說明書進(jìn)行檢測。

1.3 治療及隨訪 患者入院后均給予祛除誘因、治療基礎(chǔ)疾病治療；吸氧、限鹽、限水、限制活動(dòng)等一般治療；如無禁忌癥，這些病人常規(guī)接受血管緊張素轉(zhuǎn)換酶(ACE)抑制劑或血管緊張素β受體阻滯劑，低劑量的長效受體阻滯劑、利尿劑等治療；低劑量地高辛(應(yīng)用于治療有癥狀的射血分?jǐn)?shù)減低的患者)，以及應(yīng)用其它強(qiáng)心劑治療。出院后通過電話或門診隨訪1年，記錄患者死亡情況。

2 結(jié)果

2.1 不同心功能分級(jí)患者血漿sST2、NT-proBNP水平變化及其相關(guān)性 隨著心功能級(jí)別的增高，sST2、NT-proBNP水平亦增高，不同心功能分級(jí)患者血漿sST2、NT-proBNP水平比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均<0.05)。見表1。Spearman檢驗(yàn)分析顯示sST2與NT-proBNP存在正相關(guān)性(r=0.518，P<0.05)。

表1 不同心功能分級(jí)患者血漿sST2、NT-proBNP 水平比較

注：不同心功能分級(jí)間sST2、NT-proBNP比較，P均<0.05。

2.2 隨訪情況 378例患者以死亡為終點(diǎn)事件將隨訪患者分為死亡組、非死亡組。死亡組87例，男43例、女44例，年齡(72.9±12.7)歲；高血壓病38例，糖尿病26例，冠心病47例，擴(kuò)張型心肌病19例，瓣膜病17例；左心室射血分?jǐn)?shù)(LVEF)39.3%±11.2%，心功能Ⅰ級(jí)2例、Ⅱ級(jí)11例、Ⅲ級(jí)42例、Ⅳ級(jí)32例；血漿NT-proBNP水平4156(3 488～4 375)pg/mL， sST2水平5 789(5 336～7 222)pg/mL；應(yīng)用ACEI/ARB藥物31例(35.6%)。非死亡組291例，男155例、女136例，年齡(68.7±8.2)歲；高血壓病137例，糖尿病75例，冠心病141例，擴(kuò)張型心肌病49例，瓣膜病39例；LVEF 44.7%±13.9%，心功能Ⅰ級(jí)70例、Ⅱ級(jí)90例、Ⅲ級(jí)86例、Ⅳ級(jí)45例；血漿NT-proBNP水平2 822(2348～3 153)pg/mL，sST2水平4 361(3 462～4 910)pg/mL；應(yīng)用ACEI/ARB藥物162例(55.7%)。兩組性別、高血壓、糖尿病、冠心病構(gòu)成無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P均>0.05)，兩組年齡、心功能分級(jí)、血漿NT-proBNP及sST2水平以及應(yīng)用ACEI/ARB藥物情況有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P均<0.05)。

2.3 心力衰竭死亡多因素Cox回歸分析 血漿sST2、 NT-proBNP水平升高、心功能分級(jí)增加，LVEF下降是心力衰竭患者死亡的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，應(yīng)用血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制可降低心力衰竭患者死亡風(fēng)險(xiǎn)。見表2。

表2 心力衰竭患者死亡的多因素Cox回歸分析結(jié)果

2.4 血漿sST2、NT-proBNP水平對(duì)心力衰竭患者死亡風(fēng)險(xiǎn)的預(yù)測價(jià)值 sST2預(yù)測心力衰竭患者死亡風(fēng)險(xiǎn)ROC曲線下面積為0.859，95%CI(0.815～0.903)；選取sST2 Youden指數(shù)為5 547 pg/mL,其預(yù)測心力衰竭患者死亡的靈敏度為0.75，特異度為0.80。NT-proBNP診斷心力衰竭的ROC曲線下面積為0.852，95%CI(0.793～0.910)。預(yù)測心力衰竭患者死亡的sST2曲線下面積與NT-proBNP曲線下面積差別無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。sST2與NT-proBNP聯(lián)合預(yù)測心力衰竭患者死亡的曲線下面積為0.901，該面積與sST2或NT-proBNP單獨(dú)預(yù)測面積比較有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P均<0.05)。

3 討論

ST2是白細(xì)胞介素-1受體家族成員，基因位于人類染色體2q12，表達(dá)的蛋白產(chǎn)物有兩種異構(gòu)體：即跨模型ST2(ST2L)和sST2，可以和共同的配體結(jié)合發(fā)揮生物學(xué)作用。白細(xì)胞介素-33(IL-33)是ST2功能性配體，通過IL-33/ST2信號(hào)通路發(fā)揮作用，而且已經(jīng)證實(shí)此信號(hào)通路具有抑制心肌肥厚、改善心肌重塑的作用，但這種保護(hù)作用完全通過ST2L受體，而不是通過sST2受體[6]。近年來研究發(fā)現(xiàn)心肌細(xì)胞受到牽拉損傷時(shí)，ST2蛋白表達(dá)水平增高，以sST2升高為主[7]，而sST2以“誘餌受體”的形式與ST2L競爭結(jié)合IL-33，從而消除了對(duì)心臟的保護(hù)性作用，導(dǎo)致心肌心肌重構(gòu)加速，增加心臟功能障礙。

本研究結(jié)果顯示，死亡組血漿sST2、NT-proBNP明顯高于非死亡組，并且隨心功能分級(jí)的嚴(yán)重程度增加而升高，表明老年心衰患者血漿sST2、NT-proBNP水平與死亡風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)。NT-proBNP是由心室分泌的激素，對(duì)于心力衰竭的診斷、心功能分級(jí)有較高的靈敏度及準(zhǔn)確性，是反映心功能狀態(tài)的重要指標(biāo)。血管緊張素Ⅱ可影響心肌細(xì)胞收縮力，加重心肌重構(gòu)，有研究顯示IL-33/ST2L信號(hào)通路可能通過抑制血管緊張素Ⅱ的上述作用，發(fā)揮對(duì)心血管保護(hù)作用[8], 本研究顯示服用ACEI/ARB患者可降低心力衰竭的死亡風(fēng)險(xiǎn)，與其抑制心肌重構(gòu)有關(guān)。單因素的分析結(jié)果顯示患者年齡與死亡風(fēng)險(xiǎn)有關(guān)，與本次研究病例都是老年患者且大都高齡有關(guān)。張榮成等研究顯示[9]sST2在預(yù)測心力衰竭的死亡時(shí)，Youden指數(shù)為4 780 pg/mL，本次研究Youden指數(shù)為5 547 pg/mL，數(shù)值較高，可能與老年人長期心力衰竭、心功能較差有關(guān)。本研究死亡組與非死亡組心力衰竭的病因無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，表明sST2水平與引起心力衰竭的原發(fā)疾病無關(guān)。

研究表明，sST2參與了心室重構(gòu)的發(fā)生發(fā)展，可以作為心力衰竭患者死亡風(fēng)險(xiǎn)的評(píng)價(jià)指標(biāo)。Breidhardt等[10]研究發(fā)現(xiàn)，sST2在急性心力衰竭患者病情監(jiān)測與個(gè)體化治療中可能發(fā)揮重要作用；該研究顯示急性心力衰竭死亡患者48 h內(nèi)的sST2水平高于生存者，并且死亡者的sST2水平48 h后下降的幅度小于生存者。本研究Cox回歸分析顯示，sST2水平升高是患者1年死亡風(fēng)險(xiǎn)的獨(dú)立預(yù)測因子。ROC曲線分析顯示，sST2與NT-proBNP均對(duì)心力衰竭的死亡風(fēng)險(xiǎn)有預(yù)測價(jià)值，并且發(fā)現(xiàn)二者聯(lián)合檢測更能提高對(duì)心力衰竭患者的死亡預(yù)測能力。這與林紹俠等[11]研究相一致。Wu等[12]研究發(fā)現(xiàn)，sST2的生物變異比NT-proBNP小，更適合用于監(jiān)測心力衰竭患者的死亡風(fēng)險(xiǎn)。

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