代華磊，殷實，鄭甲林，張新金

(云南省第二人民醫(yī)院，昆明650021)

肺動脈高壓(PAH)是左向右分流型先心病常見并發(fā)癥，而PAH常造成心功能衰竭甚至死亡[1]。先天性心臟病(先心病)相關(guān)PAH如何診治目前尚無統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，手術(shù)關(guān)閉缺損無疑是解決問題的根本方法。但是疾病進(jìn)展過程中已經(jīng)對心臟結(jié)構(gòu)產(chǎn)生不可逆的影響，單純的封堵術(shù)并不能降低所有患者的肺動脈壓力，導(dǎo)致患者臨床癥狀緩解不明顯，因此術(shù)后輔助治療亦很關(guān)鍵。有研究表明[2]，口服貝前列腺素鈉可改善PAH患者活動能力與癥狀，但血流動力學(xué)與心功能分級無明顯改善，治療PAH存在爭議。有研究顯示，口服大劑量前列腺素鈉治療特發(fā)性和結(jié)蒂組織病相關(guān)性PAH長期效果良好[3]。本文通過研究成人先心病相關(guān)PAH患者在封堵成功后使用貝前列腺素鈉對其左、右心功能、右心結(jié)構(gòu)的影響，為成人先心病相關(guān)PAH患者的術(shù)后藥物治療提供循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取2011年7月～2015年1月在我院診斷為先天性心臟病合并PAH并行介入封堵術(shù)治療成功的患者78例，其中室間隔缺損(VSD)51例，動脈導(dǎo)管未閉(PDA)27例。納入標(biāo)準(zhǔn)：①心臟彩超提示為VSD或PDA的患者；②在我院行右心導(dǎo)管檢查，提示平均肺動脈壓≥25 mmHg；③我院行心導(dǎo)管檢查提示左向右分流，并行介入封堵術(shù)，術(shù)后超聲證實封堵器位置良好，無殘余分流；④年齡18～55歲。排除標(biāo)準(zhǔn)：①有嚴(yán)重肝功能、腎功能不全患者；②預(yù)計生存時間<18個月的疾病終末期患者；③對貝前列腺素鈉過敏患者；④術(shù)后復(fù)查超聲發(fā)現(xiàn)封堵器存在殘余分流；⑤有嚴(yán)重出血傾向的患者；⑥感染性心內(nèi)膜炎、心臟瓣膜和導(dǎo)管內(nèi)有贅生物；⑦存在嚴(yán)重肺動脈高壓，以右向左分流為主；⑧合并需外科手術(shù)矯治的心內(nèi)畸形；⑨房間隔缺損的患者。78例隨機(jī)分為兩組。觀察組48例，男20例、女28例，年齡19～41(30.2±9.4)歲。對照組30例，男14例、女16例，年齡18～43(30.5±10.9)歲。兩組的性別及年齡構(gòu)成差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P均>0.05)。所有入選患者均已簽署患者知情同意書。

1.2 方法 入選患者完善術(shù)前相關(guān)檢查后行先心封堵術(shù)，術(shù)前1 d抽血由本院檢驗科檢驗N末端B型腦鈉尿肽(NT-proBNP)，行心臟彩超測量患者右室內(nèi)徑、右室Tei指數(shù)、左室Tei指數(shù)及肺動脈壓。術(shù)中導(dǎo)管測肺動脈壓，術(shù)后超聲檢查封堵器位置，有無殘余分流。術(shù)后第1天常規(guī)復(fù)查心臟彩超，觀察封堵器有無殘余分流，同時檢測肺動脈壓。觀察組患者在術(shù)后第1天，開始口服貝前列腺素鈉40 μg/次，3次/d，藥物為三餐飯后服用，連續(xù)服用6月。對照組在術(shù)后第1天，以相同的劑量及時間開始口服安慰劑(淀粉片)6月。所有入選患者于先心封堵術(shù)后1、3、6、12個月進(jìn)行返院隨訪。每次隨訪內(nèi)容包括：詳細(xì)詢問患者的癥狀、體格檢查，抽血化驗NT-proBNP，行心臟彩超測量右室內(nèi)徑、右室Tei指數(shù)、左室Tei指數(shù)及肺動脈壓。并定期電話詢問患者服藥的依從性，同時觀察服藥后的不良反應(yīng)，并作相應(yīng)記錄。

2 結(jié)果

2.1 手術(shù)及隨訪情況 患者手術(shù)均成功完成，術(shù)后復(fù)查超聲均未發(fā)現(xiàn)殘余分流；78例均隨訪1年，未出現(xiàn)失訪，兩組無嚴(yán)重不良事件發(fā)生。

2.2 兩組患者肺動脈壓比較 觀察組及對照組術(shù)后第1天及1、3、6、12個月肺動脈壓較術(shù)前逐漸降低(P均<0.05)；觀察組術(shù)后3、6、12個月肺動脈壓均低于對照組(P均<0.05)。見表1。

表1 兩組患者肺動脈壓比較

2.3 兩組右室內(nèi)徑、右室Tei指數(shù)、左室Tei指數(shù)及NT-proBNP比較 兩組術(shù)后1、3、6、12個月右室內(nèi)徑較術(shù)前無統(tǒng)計學(xué)差異(P均>0.05)，術(shù)后3、6、12個月右室Tei指數(shù)、左室Tei指數(shù)、NT-proBNP較術(shù)前下降(P均<0.05)。觀察組術(shù)前及術(shù)后1、3、6、12個月右室內(nèi)徑、左室Tei指數(shù)與對照組相比無統(tǒng)計學(xué)差異(P均>0.05)，術(shù)后3、6、12個月右室Tei指數(shù)、NT-proBNP低于對照組(P均<0.05)。觀察組術(shù)后6個月右室Tei指數(shù)、NT-proBNP較術(shù)后12個月無統(tǒng)計學(xué)差異(P均>0.05)。見表2。

表2 兩組右室內(nèi)徑、右室Tei指數(shù)、左室Tei指數(shù) 及NT-proBNP比較

3 討論

內(nèi)科介入封堵術(shù)因其具有創(chuàng)傷小，恢復(fù)快，并發(fā)癥少等優(yōu)點被絕大多數(shù)患者所接受。由于成人先心病的肺動脈壓升高后多數(shù)不可逆轉(zhuǎn)，故介入封堵術(shù)后是否可以加用藥物降低肺動脈壓、改善患者心功能，從而改善患者臨床癥狀、提高患者生活質(zhì)量，是介入醫(yī)師需要面臨的問題。

對于患者心功能的評價，目前臨床中更多依靠運動試驗、實驗室檢查、心臟彩超來評價。由于心功能不全患者心臟的收縮和舒張功能不全在一定程度上同時存在[4],因此對心室收縮及舒張整體功能的評價可更好地反映心功能狀態(tài)。Tei指數(shù)為收縮及舒張時間間期的比值,影響分子、分母的各種因素相互抵消,其結(jié)果反而不受影響。Tei指數(shù)的測量簡便易行、重復(fù)性好,不受心率、心室?guī)缀涡螒B(tài)及心室收縮壓、舒張壓的影響,能較為準(zhǔn)確地評價心臟整體功能。B型腦鈉尿肽(BNP)主要由左、右心室肌細(xì)胞分泌，在左、右心室壓力與容量負(fù)荷增高時，血漿BNP水平也隨之快速升高，不僅是心力衰竭的敏感指標(biāo)，也是評價肺動脈壓和心功能的敏感指標(biāo)之一。心臟合成的BNP前體在釋放到血液之前被分解成NT-proBNP與BNP，NT-proBNP較BNP穩(wěn)定，其在血漿內(nèi)濃度比BNP高2～10倍。有研究表明，連續(xù)測量NT-proBNP與肺動脈高壓預(yù)后具有相關(guān)性[5]。

本研究顯示，所有患者術(shù)后第1天肺動脈壓即明顯下降。證明對于成人先心病相關(guān)PAH患者，通過封堵缺損可即刻糾正左向右分流、降低肺動脈壓，使右心容量負(fù)荷改善。服用貝前列腺素鈉3個月后，肺動脈壓繼續(xù)下降的同時右室Tei指數(shù)及NT-proBNP下降明顯，它們之間呈正相關(guān)。提示患者右心功能好轉(zhuǎn)優(yōu)于對照組，同時說明右心負(fù)荷后期與壓力負(fù)荷相關(guān)。其原因在于成人先心病患者PAH形成后，肺血管重構(gòu)、肺毛細(xì)血管楔壓升高、肺循環(huán)阻力增加，造成右心壓力負(fù)荷增加。同時由于長期左向右分流使右心容量負(fù)荷增多，導(dǎo)致心臟重構(gòu)，從而使心肌順應(yīng)性下降，心功能降低。前列環(huán)素是由血管內(nèi)皮細(xì)胞分泌的類花生酸，具有強(qiáng)烈的血管擴(kuò)張作用[6～8]，可以抑制血小板聚集，從而促進(jìn)血液循環(huán)。貝前列腺素鈉藥理作用與前列環(huán)素一樣，貝前列腺素鈉的血管擴(kuò)張作用能有效的降低肺動脈壓，減輕右室壓力負(fù)荷，從而改善右心功能，但其無逆轉(zhuǎn)心室重構(gòu)作用，右室內(nèi)徑較術(shù)前無改善。觀察組左室Tei指數(shù)較對照組無明顯差異，說明口服貝前列腺素鈉后對左心功能改善不明顯。分析其原因主要是由于左向右分流，早期血液流入肺循環(huán)增多，回流至左心的血液也相應(yīng)增多，所以早期左心負(fù)荷增加主要以容量負(fù)荷增加為主。后期由于患者年齡增加、動脈血管硬化、體循環(huán)阻力增加導(dǎo)致左心負(fù)荷增加，加重左心功能下降。當(dāng)先心病患者存在左向右分流時，右室收縮末期壓力增加，使室間隔左移，左室的形態(tài)由正常的橢圓形變?yōu)楠M長的長橢圓形或不規(guī)則形，左室形態(tài)趨于狹小，在嚴(yán)重病例中甚至呈“裂隙樣”改變[9]，導(dǎo)致左室容積縮小、舒張期充盈受限、射血分?jǐn)?shù)下降、左心舒張末壓升高，心功能受損[10,11]。行封堵術(shù)后患者心臟缺陷被修復(fù)，在左向右分流已不存在的情況下，左心功能均明顯改善[12,13]。說明成人先心病患者主要是左向右分流對左心功能造成影響。貝前列腺素鈉可能主要針對肺血管，對大動脈擴(kuò)張能力相對較弱，無法明顯降低體循環(huán)阻力，從而體循環(huán)阻力改善不明顯，左心功能好轉(zhuǎn)無優(yōu)勢。故改善成人先心病相關(guān)PAH患者左心功能，需考慮降低體循環(huán)因素，選用能降低心臟大血管壓力及降低心臟后負(fù)荷的藥物。而從隨訪中可以看出，一旦停藥則心功能好轉(zhuǎn)的程度明顯放緩，說明對貝前列腺素鈉長期的效果有待觀察，并且對藥物使用時間、使用劑量、不良反應(yīng)發(fā)生率仍需更多臨床數(shù)據(jù)來證明。

目前有臨床研究證明，磷酸二酯酶-5抑制劑、前列環(huán)素類、內(nèi)皮素受體拮抗劑聯(lián)合用藥可明顯改善患者癥狀，提高療效[14]。本研究顯示，單用貝前列腺素鈉能明顯降低患者右室Tei指數(shù)、肺動脈壓、NT-proBNP水平，但無減小右室內(nèi)徑、逆轉(zhuǎn)心室重構(gòu)作用。貝前列腺素鈉能改善成人先心病相關(guān)PAH患者右心功能，但左心功能改善不明顯。因此進(jìn)一步改善患者心功能可能需要聯(lián)合使用改善左心功能的藥物。

[1] Rubin LJ. Primary pulmonary hypertension[J]. N Engl J Med, 1997, 336(2):111-117.

[2] 高偉，顧紅，胡大一，等.2015年先天性心臟病相關(guān)肺動脈高壓診治中國專家共識[J].中國介入心臟病學(xué)雜志,2015,23(2):61-69.

[3] Sakao S, Tanabe N, Kasahara Y, et a1. Long-term survival of Japanese patients with pulmonary arterial hypertension treated with berapmst sodium, an oral pmstacyclin analogue[J]. Intem Med, 2014,53(53):1913-1920.

[4] Takasaki K, Otsuji Y, Yoshifuku S, et al. Noninvasive estimation of impaired hemodynamics for patients with acute myocardial infarction by Tei index[J]. J Am Soc Echocardiogr, 2004,17(6):615-621.

[5] Mauritz GJ, Rizopoulos D, Groepenhoff H, et al. Usefulness of serial N-terminal pro-B-type natriuretic peptide measurements for determining prognosis in patients with pulmonary arterial Hypertension[J]. Am J Cardiol, 2011,108(11):1645-1650.

[6] Baggish AL, van Kimmenade RR, Pinto Y, et al. New York Heart Association classversusamino-terminal pro-B type natriuretic peptide for acute heart failure prognosis[J]. Biomarkers, 2010,15(4):307-314.

[7] Mohammed AA, Januzzi JL Jr. Natriuretic peptide guided heart failure management[J]. Curr Clin Pharmacol, 2009,4(2):87-94.

[8] Poulsen SH, Jensen SE, Tei C, et al. Value of the Doppler index of myocardial performance in the early phase of acute myocardial infarction[J]. J Am Soc Echocardiogr, 2000,13(8):723-730.

[9] 張連仲，王成增，馬桂英，等．房間隔缺損患者左心室?guī)缀涡螒B(tài)的二維超聲心動圖特征[J].中國超聲醫(yī)學(xué)雜志,1998(10):20-22．

[10] Nelson GS, Sayed-Ahmed EY, Kroeker CA, et al. Compression of interventricular septum during right ventricular pressureloading[J]. Am J Physiol Heart Circ Physiol, 2001,280(6):2639-2648.

[11] Alpert JS. The effect of right ventricular dysfunction on left ventricular form and function[J]. Chest, 2001,119(6):1632-1633.

[12] Giardini A, Donti A, Formigari R, et al. Determinants of cardio pulmonary functional improvement after transcatheter atrial septal defect closure in asymptomatic adults[J]. J Am Coll Cardiol, 2004,43(10):1886-1891.

[13] Gao CH, Zhang CH, Chen XJ. The impact of transcatheter occlusion for congenital atrial septal defect on left ventricular systolic sybchronicity: a three-dimensional echocardiography study[J]. Echocardiography, 2010,27(3):324.

[14] 陳雪松，劉扣英，許容容.波生坦及其聯(lián)合用藥治療肺動脈高壓的臨床觀察[J].江蘇醫(yī)藥,2016,42(1):92-94.