戎榮，程義壯，沈佐君

(安徽醫(yī)科大學(xué)附屬省立醫(yī)院，合肥230001)

肺癌又稱原發(fā)性支氣管肺癌，是起源于支氣管黏膜上皮的惡性腫瘤，主要包括非小細胞肺癌和小細胞肺癌。近年來受環(huán)境污染及其他多種因素影響，肺癌已成為全世界發(fā)病率及病死率最高的惡性腫瘤之一[1,2]。臨床大部分患者確診肺癌時已處于中晚期，錯過最佳治療時期，5年生存率不到20%[3]，肺癌防治已成為我國重要的公共健康問題。血清腫瘤標志物檢測具有操作簡便、重復(fù)性好、創(chuàng)傷小的優(yōu)點，目前逐漸成為肺癌早期篩查、診斷、療效檢測和預(yù)后判斷的重要依據(jù)[4]。本研究聯(lián)合檢測肺癌患者血清癌胚抗原(CEA)、鱗狀上皮細胞癌抗原(SCC-Ag)、神經(jīng)元特異性烯醇化酶(NSE)及胃泌素釋放肽前體(ProGRP)，并與肺部良性疾病患者和健康體檢者相比，分析這四種腫瘤標志物在肺癌診斷中的價值?，F(xiàn)報告如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取2016年6月～2017年7月在我院經(jīng)病理學(xué)或細胞學(xué)確診為肺癌患者103例(肺癌組)，男72例、女31例，年齡40～84歲，其中腺癌45例，鱗癌32例，小細胞癌26例；同期肺部良性疾病患者75例(良性肺病組)，男47例、女28例，年齡18～83歲，其中慢性阻塞性肺疾病(COPD)19例，彌漫性肺實質(zhì)疾病7例，支氣管擴張8例，肺部感染32例，肺結(jié)核9例；健康體檢者76例(對照組)，男42例、女34例，年齡23～81歲。三組研究對象性別、年齡比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P均>0.05)。

1.2 血清CEA、NSE、ProGRP及SCC-Ag檢測 抽取三組研究對象空腹靜脈血4 mL，靜置30 min后以3 500 r/min離心5 min，分離血清。CEA、NSE和ProGRP檢測采用羅氏公司Cobas e601 全自動電化學(xué)發(fā)光分析儀及相應(yīng)配套試劑盒，SCC-Ag檢測采用美國雅培公司 i2001 化學(xué)發(fā)光分析儀及其相應(yīng)配套試劑盒。所有的室內(nèi)質(zhì)控數(shù)據(jù)均在控，實驗檢測嚴格按照說明書進行。正常參考值范圍：CEA：0～10.00 ng/mL；SCC-Ag：0.01～1.50 ng/mL； NSE：0.05～17.00 ng/mL；ProGRP：0～69.20 pg/mL。檢測結(jié)果大于正常參考值范圍判斷為陽性。 觀察CEA、NSE、ProGRP及SCC-Ag在三組研究對象、不同病理類型肺癌的表達水平。比較CEA、SCC-Ag、NSE和ProGRP 聯(lián)合檢測與單獨檢測對肺癌診斷的靈敏度、特異性、準確性、陽性預(yù)測值和受試者ROC曲線下面積(AUC)差異。

1.3 統(tǒng)計學(xué)方法 采用SPSS20.0統(tǒng)計軟件。所有數(shù)據(jù)進行正態(tài)檢驗分析，血清中CEA、SCC-Ag、NSE、ProGRP均呈非正態(tài)分布，采用[M(P25，P75)]表示，組間比較采用Kruskal-Wallis秩和檢驗；計數(shù)資料以百分比(%)表示，組間比較采用χ2檢驗，用Logistic擬合回歸分析和ROC曲線分析四種腫瘤標志物對肺癌的診斷價值。P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 三組血清CEA、NSE、ProGRP及SCC-Ag比較 肺癌組血清CEA、SCC-Ag、NSE、ProGRP水平高于良性肺病組和對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P均<0.05)；良性肺病組血清NSE水平高于對照組，血清SCC-Ag、ProGRP水平低于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P均<0.05)；良性肺病組血清CEA和對照組比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。見表1。

表1 三組CEA、NSE、ProGRP及SCC-Ag比較[M(P25，P75)]

2.2 三組血清CEA、NSE、ProGRP及SCC-Ag陽性率比較 肺癌組血清中CEA、NSE、ProGRP及SCC-Ag陽性率均大于良性肺病組和對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P均<0.05)。見表2。

表2 三組CEA、NSE、ProGRP及SCC-Ag 陽性率比較[例(%)]

2.3 不同病理類型肺癌患者血清CEA、NSE、ProGRP及SCC-Ag比較 肺腺癌組血清CEA水平高于肺鱗癌組和小細胞肺癌組，肺鱗癌組血清SCC-Ag水平高于肺腺癌組和小細胞肺癌組，小細胞肺癌組血清NSE、ProGRP水平高于肺腺癌組和肺鱗癌組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P均<0.05)。見表3。

2.4 CEA、NSE、ProGRP及SCC-A單獨與聯(lián)合檢測診斷肺癌的效能 根據(jù)檢測結(jié)果繪制4個腫瘤標志物單獨診斷肺癌的ROC曲線，得到了CEA的最佳診斷點為2.39，SCC-Ag為1.25，NSE為16.26，ProGRP為48.55。通過4個最佳診斷點對數(shù)據(jù)重新進行陽性組合，并以Logistic擬合回歸建立回歸模型，根據(jù)回歸結(jié)果繪制ROC曲線。CEA、SCC-Ag、NSE和ProGRP 聯(lián)合檢測對肺癌診斷的靈敏度和AUC高于各腫瘤標志物單獨檢測，但特異性、準確性和陽性預(yù)測值低于各腫瘤標志物單獨檢測，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P均<0.05)。見表4。

表3 不同病理類型肺癌患者血清CEA、NSE、ProGRP及SCC-Ag比較[M(P25，P75)]

表4 CEA、NSE、ProGRP及SCC-Ag單獨及聯(lián)合檢測對肺癌的診斷效能

3 討論

腫瘤標志物是反映腫瘤存在和增殖的一類生物活性物質(zhì)，由腫瘤細胞產(chǎn)生并釋放，主要以酶、蛋白質(zhì)、多肽、抗原、激素、癌基因代謝產(chǎn)物等形式存在于組織、細胞、血液、胸腔積液等中。血清腫瘤標志物檢測具有簡便、快速、安全、可重復(fù)的特點，目前已廣泛用于腫瘤的臨床早期診斷、治療效果監(jiān)測及預(yù)后評估[5]。

CEA為具有人類胚胎特性決定簇的一種酸性糖蛋白，是一種廣譜腫瘤相關(guān)抗原，可在多數(shù)腫瘤中異常表達，正常健康人體內(nèi)含量較低，有研究指出CEA對肺腺癌有較高靈敏度[6]，且CEA水平與肺癌嚴重程度呈正相關(guān)，在肺癌轉(zhuǎn)移和術(shù)后復(fù)發(fā)時顯著升高，是目前肺癌診治和隨訪監(jiān)測中最常用的標志物。本研究CEA對肺癌的靈敏度為87%，結(jié)果與吳志德[7]報道相符，肺癌組血清CEA水平高于良性肺病組和對照組，肺腺癌者血清CEA水平高于肺鱗癌組和小細胞肺癌者。

SCC-Ag是一種糖蛋白，多存在于咽部、食管、肺等器官的鱗狀細胞癌中，其升高水平與病情進展密切相關(guān)，血清SCC-Ag診斷肺癌的敏感性隨腫瘤分期增加而升高[8,9]。并且本研究SCC-Ag對肺癌特異性達93%，肺鱗癌者血清SCC-Ag水平高于肺腺癌者和小細胞肺癌組。

NSE是烯醇化酶的一種同工酶，在神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤和小細胞肺癌中異常表達，細胞破裂時可釋放入血，對小細胞肺癌有較高的靈敏度[10]，部分非小細胞肺癌可分泌NSE，因此非小細胞肺癌患者亦有較高的陽性率[11]。目前臨床研究證明肺癌血清NSE水平與患者臨床分期、病例分型密切相關(guān)。紅細胞中同樣含有NSE，因此標本處理不及時或溶血等情況可導(dǎo)致假陽性[12]。本研究中，肺癌患者NSE陽性率為79.6%，小細胞肺癌組血清NSE水平高于肺腺癌者和肺鱗癌者。

ProGRP是一種促胃液素釋放肽(GRP)的前體，GRP可存在于正常人腦、胃的神經(jīng)纖維以及胎兒肺的神經(jīng)內(nèi)分泌組織中，小細胞肺癌的腫瘤組織中也分泌GRP，有研究表明，ProGRP水平可以在一定程度上代表GRP水平。ProGRP在小細胞肺癌診斷時的靈敏度和特異性均較高，在非小細胞肺癌、良性肺部疾病中呈低表達，并且其分泌不依賴于腫瘤分期，腫瘤和器官特異性較NSE好[13]。本研究中肺癌組血清ProGRP水平高于良性肺病組和對照組，小細胞肺癌者血清ProGRP水平顯著升高。

腫瘤標志物并不完全值得信賴，特別是在腫瘤的早期診斷中缺乏特異性和準確性，并且不同腫瘤標志物對不同類型肺癌的靈敏度不同，單獨檢測容易發(fā)生誤診或漏診。本研究對各項標志物進行聯(lián)合檢測，并通過Logistic擬合回歸構(gòu)建回歸模型與 ROC 曲線相結(jié)合，ROC曲線分析可以把某種檢測的靈敏度及特異度聯(lián)系起來，而靈敏度和特異度的平衡可通過Logistic 回歸模型客觀實現(xiàn)，不同組合的ROC曲線下的面積越大，其臨床診斷價值越大。根據(jù)結(jié)果中表4可知，四種腫瘤標志物單獨檢測時陽性率和靈敏度低、診斷效能不佳；肺癌組患者血清CEA、SCC-Ag、NSE和ProGRP4聯(lián)合檢測時，雖然特異性降低，但是AUC達到最大值0.970，靈敏度(100%)和陽性率(40.6%)最高，說明該檢測組合在臨床中具有一定的輔助診斷價值，有助于肺癌的早期篩查和診斷，可以避免臨床診斷中出現(xiàn)漏診的情況。但是，四種腫瘤標志物分別進行聯(lián)合檢測的特異性比單項檢測時有所降低，準確性則變化不大。因此臨床診斷時可以根據(jù)需要綜合考慮，選擇最佳診斷效能組合。

綜上所述，聯(lián)合檢測血清CEA、SCC-Ag、NSE、ProGRP水平有助于提高肺癌早期篩查的靈敏度，具有一定的臨床指導(dǎo)意義和進一步研究的價值。

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