楊曉暉

摘 要：綠色經(jīng)濟(jì)發(fā)展模式提出之后，社會(huì)各行業(yè)都開(kāi)始推行綠色理念，制藥工業(yè)亦是如此。本篇文章從綠色理念在制藥工業(yè)中的應(yīng)用與發(fā)展談起，對(duì)綠色制藥工藝作詳細(xì)研究，重點(diǎn)論述了綠色制藥工藝的發(fā)展情況，得出一系列結(jié)論，供同行參考借鑒。

關(guān)鍵詞：綠色制藥工藝；藥物合成；研究；進(jìn)展

新上世紀(jì)以后，西方國(guó)家對(duì)綠色制藥的研究力度越來(lái)越大，直接影響了我國(guó)的制藥工藝，為此，我國(guó)也開(kāi)始在制藥行業(yè)引入綠色理念，實(shí)現(xiàn)了綠色制藥。分析綠色制藥理念的特點(diǎn)，發(fā)現(xiàn)該理念除了能減輕化學(xué)制藥對(duì)環(huán)境的污染與危害以外，才能帶動(dòng)綠色制藥工藝向積極向上的方向發(fā)展，實(shí)現(xiàn)制藥工業(yè)與環(huán)保事業(yè)的協(xié)調(diào)發(fā)展。基于綠色制藥理念與工藝的重要性，筆者結(jié)合我國(guó)綠色制藥實(shí)踐，從溶劑、化學(xué)反應(yīng)以及制藥工藝三個(gè)方面對(duì)綠色制藥的研究進(jìn)展作詳細(xì)分析。

1 綠色制藥工藝的興起原因

綠色制藥工藝是綠色化學(xué)的產(chǎn)物[1]，是一種將環(huán)保、綠色理念引入制藥工作的安全、無(wú)害制藥技術(shù)，目前已經(jīng)受到了世界各國(guó)的廣泛關(guān)注與應(yīng)用。分析綠色制藥工藝的產(chǎn)生原因， 發(fā)現(xiàn)制藥工業(yè)對(duì)環(huán)境的污染是該工藝興起的主要推力，為了解決環(huán)境污染問(wèn)題，降低制藥工藝的環(huán)境污染程度，實(shí)現(xiàn)無(wú)害、無(wú)污染制藥，相關(guān)研究人士提出了研制出了綠色制藥工藝， 并將其大量應(yīng)用到制藥工業(yè)中，切實(shí)減輕了化學(xué)制藥對(duì)環(huán)境的危害。綠色制藥工藝興起所發(fā)揮出的最大作用在于，促進(jìn)了制藥工業(yè)的積極、健康發(fā)展，使化學(xué)制藥向綠色制藥方向轉(zhuǎn)變。在國(guó)藥勵(lì)展舉辦的第77屆原料藥會(huì)期間，在“2016（第六屆）中國(guó)國(guó)際制藥工業(yè)環(huán)保發(fā)展論壇”等3場(chǎng)環(huán)保主題研討會(huì)上，有關(guān)人士表示，當(dāng)前環(huán)保形勢(shì)嚴(yán)峻，各地環(huán)境治理措施日趨嚴(yán)格，環(huán)保問(wèn)題已經(jīng)成為制藥企業(yè)繞不開(kāi)的坎兒，綠色制藥迫在眉睫，制藥領(lǐng)域環(huán)保治理理念、治理思路和治理技術(shù)亟待加速更新。 “藥品生產(chǎn)如果以環(huán)境污染和資源浪費(fèi)為代價(jià)，那無(wú)疑和當(dāng)前我國(guó)加強(qiáng)生態(tài)文明建設(shè)的戰(zhàn)略背道而馳?！鼻迦A大學(xué)環(huán)境學(xué)院副院長(zhǎng)王凱軍教授認(rèn)為，經(jīng)過(guò)污染控制、可持續(xù)發(fā)展兩個(gè)階段以后，我國(guó)工業(yè)環(huán)保治理已進(jìn)入中國(guó)特有的生態(tài)文明建設(shè)的新階段。 中國(guó)化學(xué)制藥工業(yè)協(xié)會(huì)副會(huì)長(zhǎng)張明禹在調(diào)研中發(fā)現(xiàn)，新的環(huán)保法實(shí)施中，有些企業(yè)覺(jué)得并不是想象中的“史上最嚴(yán)”。由于以往的慣性思維，有企業(yè)抱有僥幸心理，認(rèn)為“風(fēng)頭一過(guò)一切照舊”。

2 綠色制藥工藝的重點(diǎn)研究領(lǐng)域

2.1 綠色制藥工藝發(fā)展面臨的難題

現(xiàn)在化學(xué)制藥會(huì)涉及多種藥物，藥物品種不同，制作工藝便不同，所以難免會(huì)在制作過(guò)程中發(fā)生污染問(wèn)題，對(duì)生態(tài)環(huán)境造成危害。綠色制藥理念與工藝提出之后，現(xiàn)代化學(xué)制藥由原來(lái)的追求高效率觀點(diǎn)轉(zhuǎn)變成了廢物排放量減少觀點(diǎn)上，適當(dāng)延緩和抑制了化學(xué)制藥對(duì)環(huán)境的危害。在2005年的跨國(guó)制藥綠色化學(xué)圓桌會(huì)議上，業(yè)內(nèi)專(zhuān)家及研究人員結(jié)合實(shí)際情況，對(duì)世界各大藥企在制藥、產(chǎn)藥過(guò)程中遇到的各種環(huán)保問(wèn)題做了總結(jié)，指出化學(xué)制藥要實(shí)現(xiàn)綠色制藥的轉(zhuǎn)變必須解決以下幾大難題[2]：（1）綠色磺化反應(yīng)；（2）綠色溴化反應(yīng)；（3）綠色脫甲基化反應(yīng)；（4）氟原子和三氟甲基的引入；（5）酯水解；（6）綠色硝化反應(yīng)等等。除了以上所例舉的幾大問(wèn)題之外，綠色制藥工藝還面臨著其他方面的發(fā)展難題，但因?yàn)槟承l件限制，在此并不一一論述。

2.2 綠色制藥工藝的熱點(diǎn)研究領(lǐng)域

綠色制藥工藝的研究?jī)?nèi)容很多，為了方便讀者理解，本文結(jié)合綠色制藥工藝研究實(shí)踐，將研究過(guò)程中的幾大重要領(lǐng)域研究?jī)?nèi)容總結(jié)、歸納到一起，并對(duì)其作詳細(xì)分析。具體內(nèi)容如下。

2.2.1 普瑞巴林的綠色制作工藝

普瑞巴林[3]是一種用于治療癲癇癥 ，緩解人體神經(jīng)疼痛的藥物，該藥物在醫(yī)藥學(xué)研究領(lǐng)域中占有重要地位。綠色制藥go工藝興起之后，該藥物從2011年開(kāi)始逐漸引入綠色制藥理念，循序漸進(jìn)，克服了傳統(tǒng)制藥工藝中的綠色違背問(wèn)題，并將不對(duì)稱(chēng)催化氫化法應(yīng)用到分析合成線(xiàn)路設(shè)計(jì)中，成功研制出了新的，符合綠色制藥要求與標(biāo)準(zhǔn)的普瑞巴林產(chǎn)品。普瑞巴林的綠色制備圖。

2.2.2 西他列汀的綠色制備工藝

西他列汀[4]的綠色制備工藝經(jīng)歷了兩個(gè)階段，一是從傳統(tǒng)工藝到不對(duì)稱(chēng)催化氫化階段，二是從不對(duì)稱(chēng)催化氫化工藝到無(wú)金屬催化階段。該藥物的綠色制藥最終形式為生物酶制備工藝。西他列汀是默沙東在2006年獲FDA 批準(zhǔn)上市的一種降糖藥， 是二肽基肽酶-4（DPP-4）抑制劑。本藥通過(guò)保護(hù)內(nèi)源性腸降血糖素和增強(qiáng)其作用而控制血糖。2012 年的銷(xiāo)售額達(dá)40.9億美元。其生產(chǎn)工藝是使用不對(duì)稱(chēng)催化氫化的成功例子，也是綠色制藥的出色案例。原來(lái)的工藝使用多步反應(yīng)才能制備API，其中包括引入基團(tuán)的保護(hù)和脫保護(hù)，以及手性胺的定量使用，這些都不可避免地增加了試劑種類(lèi)及溶劑用量，都是違背綠色化學(xué)原則的。在第二代的合成工藝 研究中，成功地拋棄了作為輔助試劑的手性胺的引入和手性誘導(dǎo)，對(duì)催化劑、手性膦配體以及反應(yīng)條件如溶劑、溫度、壓力、反應(yīng)時(shí)間等工藝變量考察后發(fā)現(xiàn)，裸露的烯胺并不需要進(jìn)行?；梢灾苯舆M(jìn)行不對(duì)稱(chēng)催化氫化而高選擇地制備光學(xué)活性的-氨基酰胺，ee值高達(dá)98%，并成功實(shí)施了工業(yè)化生產(chǎn)。不對(duì)稱(chēng)催化氫化制備手性藥物比傳統(tǒng)的拆分方法綠色環(huán)保了許多，但也不是完美無(wú)瑕，仍然存在一系列的問(wèn)題與缺陷。為了克服這些問(wèn)題和缺陷，默沙東和另一名研究者Codexis聯(lián)合研究了更加綠色環(huán)保的生物酶技術(shù)將中間體20一步轉(zhuǎn)變?yōu)槭中园罚返墓w為異丙胺，生成的副產(chǎn)物為丙酮。

3 結(jié)束語(yǔ)

從使用對(duì)象上說(shuō)藥品[5]是以人為使用對(duì)象，預(yù)防、治療、診斷人的疾病。有目的地調(diào)節(jié)人的生理機(jī)能，有規(guī)定的適用癥、用法和用量要求；從使用方法上說(shuō)：除外觀，患者無(wú)法辨認(rèn)其內(nèi)在質(zhì)量，許多藥品需要在醫(yī)生的指導(dǎo)下使用，而不由患者選擇決定。同時(shí)，藥品的使用方法、數(shù)量、時(shí)間等多種因素在很大程度上決定其使用效果，誤用不僅不能“治病”，還可能“致病”，甚至危及生命安全。因此，藥品是一種特殊的商品。

綜上所述，綠色制藥工藝的興起是化學(xué)制藥的終止，既減輕了化學(xué)制藥對(duì)環(huán)境的污染，實(shí)現(xiàn)了生態(tài)環(huán)境保護(hù)，又在一定程度上促進(jìn)了現(xiàn)代制藥工業(yè)的進(jìn)步和發(fā)展，提升了現(xiàn)代制藥工業(yè)的高度，為現(xiàn)代制藥工藝的可持續(xù)發(fā)展奠定了扎實(shí)基礎(chǔ)。

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