董源基，喻志源，謝敏杰，王偉

脊髓損傷是一個(gè)致死、致殘的疾病，目前世界范圍內(nèi)脊髓損傷導(dǎo)致的殘疾達(dá)數(shù)百萬人，損傷導(dǎo)致患者病損節(jié)段以下感覺、運(yùn)動(dòng)、自主神經(jīng)功能的缺失，造成社會(huì)和家庭沉重的負(fù)擔(dān)[1]。典型的情況是，外傷暴力導(dǎo)致機(jī)械損傷，之后繼發(fā)在血供、生化和炎癥級聯(lián)反應(yīng)上出現(xiàn)退變，導(dǎo)致神經(jīng)功能紊亂包括血脊髓屏障的破壞、神經(jīng)炎癥、氧化應(yīng)激等[2]。此外脊髓損傷還包括神經(jīng)病理性疼痛、自主神經(jīng)功能紊亂、膀胱直腸功能障礙等。因此繼發(fā)性損傷導(dǎo)致對脊髓更深遠(yuǎn)的影響。減弱脊髓的繼發(fā)性損傷有望改善損傷后的功能恢復(fù)[3]。

炎癥反應(yīng)有害，但在損傷早期炎癥對控制病灶的擴(kuò)散有積極意義，抑制膠質(zhì)疤痕或過早抑制炎癥反應(yīng)，會(huì)造成更大損傷，目前認(rèn)為炎性細(xì)胞存在不同的表型，各種表型在神經(jīng)保護(hù)和損傷中扮演不同的角色，這在客觀上也揭示了脊髓損傷的復(fù)雜性。目前研究證明二甲胺四環(huán)素和環(huán)氧化酶增生激活受體-γ（peroxisome proliferators-activated receptors-γ，PPAR-γ）激動(dòng)劑能改變中樞神經(jīng)損傷后的小膠質(zhì)細(xì)胞和巨噬細(xì)胞的表型，促進(jìn)其向神經(jīng)保護(hù)性極性轉(zhuǎn)變[4]。甲基強(qiáng)的松在治療上一直有爭議[5]。本文對脊髓損傷后病理生理學(xué)改變及脊髓繼發(fā)性損傷的炎癥免疫的變化進(jìn)行綜述。

1 脊髓損傷病理生理學(xué)改變

脊髓損傷后會(huì)出現(xiàn)一系列的病理生理學(xué)變化。其中出血、缺血再灌注、氧化自由基、一氧化氮系統(tǒng)的紊亂最終導(dǎo)致脊髓軸突的脫髓鞘和變性、神經(jīng)元壞死和凋亡，引發(fā)機(jī)體自主神經(jīng)、感覺、運(yùn)動(dòng)和反射功能的障礙。

1.1 出血損傷

外傷暴力的機(jī)械損傷導(dǎo)致局部血管的改變和損傷區(qū)血供的降低。有趣的是，灰質(zhì)中主要是出血改變，而白質(zhì)主要是滲出水腫[6]。進(jìn)入灰質(zhì)的血液會(huì)誘發(fā)凝血反應(yīng)，激活血小板，引起栓塞，另外紅細(xì)胞在被吞噬和降解的過程中會(huì)釋放出鐵離子，也存在神經(jīng)毒性[7]。

1.2 缺血再灌注損傷

脊髓損傷中心和缺血半暗帶區(qū)是損傷后的低灌注區(qū)。這些區(qū)域伴有血脊髓屏障的破壞、水腫及內(nèi)皮滲透功能的紊亂和微血管自主調(diào)節(jié)功能的障礙[8]。這些在穩(wěn)態(tài)上的改變不僅會(huì)影響病灶，還會(huì)引起軀體心理疾病。再灌注后會(huì)增加氧化自由基，增加內(nèi)皮功能的紊亂，加重對組織、器官的穩(wěn)態(tài)的影響[9]。

1.3 氧化應(yīng)激

脊髓損傷后，激活的小膠質(zhì)細(xì)胞、巨噬細(xì)胞和中性粒細(xì)胞釋放大量的氧化自由基，氧化抗氧化系統(tǒng)失衡，增加細(xì)胞膜通透性和加重細(xì)胞的損傷。因此損傷后抗氧化反應(yīng)可以有保護(hù)作用，需要強(qiáng)調(diào)的是抗氧化劑的給予時(shí)間最好在損傷后3 h內(nèi)[10]。

1.4 一氧化氮

一氧化氮是參與免疫調(diào)節(jié)等多種病理生理學(xué)過程的物質(zhì)。它主要由精氨酸通過一氧化氮合酶合成，一氧化氮合酶有3種形式，神經(jīng)元（nNOS，NOS-2）,誘導(dǎo)型（eNOS，NOS-3）和內(nèi)皮系統(tǒng)（eNOS，NOS-3）。神經(jīng)系統(tǒng)中星形膠質(zhì)細(xì)胞、小膠質(zhì)細(xì)胞、巨噬細(xì)胞和神經(jīng)元都能產(chǎn)生iNOS。在炎癥中iNOS作用更廣泛，并產(chǎn)生大量的NO分子，這些分子和超氧化根反應(yīng)產(chǎn)生活性氮。此外，一氧化氮還與小膠質(zhì)細(xì)胞脫髓鞘和神經(jīng)元細(xì)胞的凋亡有關(guān)。然而有研究證實(shí)，使用iNOS抑制劑并不能使神經(jīng)功能恢復(fù)，反而會(huì)加重神經(jīng)元和少突膠質(zhì)細(xì)胞的退變[11]。因此針對該靶點(diǎn)的治療還需進(jìn)一步研究。

1.5 凋亡

壞死和凋亡機(jī)制決定脊髓損傷后病灶的直徑。脊髓損傷后的星形膠質(zhì)細(xì)胞、小膠質(zhì)細(xì)胞、少突膠質(zhì)細(xì)胞和神經(jīng)元都會(huì)發(fā)生凋亡。凋亡的產(chǎn)生與骨髓來源的單核巨噬細(xì)胞和小膠質(zhì)細(xì)胞的激活產(chǎn)生大量的活性氧自由基密切相關(guān)。動(dòng)物模型中顯示凋亡的指標(biāo)包括Caspase-3、Tunnel等，因此早期應(yīng)用神經(jīng)保護(hù)劑、抑制ROS等抗凋亡治療有利于損傷后神經(jīng)功能的恢復(fù)。

2 繼發(fā)性損傷與免疫炎癥反應(yīng)

脊髓在遭受外傷暴力的一次打擊之后，還存在持續(xù)數(shù)周甚至數(shù)月的導(dǎo)致軸突、血管、神經(jīng)功能紊亂的繼發(fā)性損傷。在繼發(fā)性損傷中發(fā)揮功能的有星形膠質(zhì)細(xì)胞、小膠質(zhì)細(xì)胞的激活，外周中性粒細(xì)胞、巨噬細(xì)胞和T淋巴細(xì)胞、B淋巴細(xì)胞浸潤。這些炎性細(xì)胞釋放大量的炎癥因子（IL-1、IL-6、IL-8、IL-12、IFN-γ、IFN-α）、趨化因子（CXCL-1、CXCL-2）、蛋白水解酶、補(bǔ)體蛋白等[12,13]。并且在中樞神經(jīng)系統(tǒng)里小膠質(zhì)細(xì)胞、吞噬細(xì)胞（比如中性粒細(xì)胞、單核巨噬細(xì)胞）和抗原提呈細(xì)胞（比如樹突樣細(xì)胞）是固有免疫的細(xì)胞成分，直接識別非特異性抗原，針對特異性抗原的原始T細(xì)胞和B細(xì)胞激活需暴露特定的抗原信號[14]。各種被募集到脊髓損傷處的炎性細(xì)胞有多種不同的功能，包括神經(jīng)保護(hù)和神經(jīng)毒性功能。

2.1 小膠質(zhì)細(xì)胞

損傷數(shù)分鐘后，小膠質(zhì)細(xì)胞開始向損傷處遷移，并在形態(tài)上變得和單核巨噬細(xì)胞不易區(qū)分。這個(gè)過程是由于小膠質(zhì)細(xì)胞感受到損傷相關(guān)的分子模式（髓鞘、細(xì)胞碎片、層粘蛋白等），通過Toll樣受體識別，被活化，并出現(xiàn)形態(tài)和功能的改變。此外一方面小膠質(zhì)細(xì)胞被認(rèn)為是中樞神經(jīng)系統(tǒng)缺血改變后活性氧的主要來源，參與神經(jīng)損傷，另一方面越來越多的證據(jù)顯示激活的小膠質(zhì)細(xì)胞反而能促進(jìn)缺血損傷后的再生和功能恢復(fù)。目前認(rèn)為小膠質(zhì)細(xì)胞有兩種基本的極化狀態(tài)，即M1促炎細(xì)胞表型（表面標(biāo)志CD45、CD11b、NOS-2）和M2型抗炎表型（CD163、CD206），多種炎癥介質(zhì)比如NOX、ROS等均參與小膠質(zhì)細(xì)胞的激活和極化，NOX2或者ROS的抑制均會(huì)使其向M2型轉(zhuǎn)變。這些不同的表型取決于外部信號并共同維持脊髓的穩(wěn)態(tài)[15,16]。另外有研究顯示，脊髓挫傷后IL-4蛋白水平顯著降低，可能與小膠質(zhì)細(xì)胞的M1型的維持有關(guān)，因此鞘內(nèi)注射IL-4，可能是急性期治療的靶點(diǎn)[17]。此外在中樞神經(jīng)系統(tǒng)尤其在創(chuàng)傷性腦病中，即使損傷被控制后，小膠質(zhì)細(xì)胞仍會(huì)參與更嚴(yán)重的自身免疫反應(yīng)[18]。想要更充分地利用小膠質(zhì)細(xì)胞的多樣性（免疫調(diào)節(jié)功能、可塑性等），需要更深刻的理解調(diào)控機(jī)制，才能優(yōu)化治療策略。

2.2 星形膠質(zhì)細(xì)胞

最初認(rèn)為星形膠質(zhì)細(xì)胞在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中主要起支撐、營養(yǎng)、引導(dǎo)和分隔神經(jīng)元細(xì)胞的作用。目前認(rèn)為星形膠質(zhì)細(xì)胞還有更復(fù)雜的功能，并且星形膠質(zhì)細(xì)胞也存在極化狀態(tài)，A1型和A2型，靜息態(tài)星形膠質(zhì)細(xì)胞可由LPS激活成A1型促炎的星形膠質(zhì)細(xì)胞，缺氧往往誘發(fā)形成A2型的，分泌營養(yǎng)因子，促進(jìn)神經(jīng)元存活[19,20]。有研究發(fā)現(xiàn)，A1型的星形膠質(zhì)細(xì)胞主要由小膠質(zhì)細(xì)胞分泌的TNF-α、IL-1α、C1q誘導(dǎo)產(chǎn)生，并失去對突觸功能的維持作用，使得突觸功能喪失、數(shù)量減少，并分泌神經(jīng)毒素，對神經(jīng)元和少突膠質(zhì)細(xì)胞有一定的殺傷作用[20]。另外損傷形成的炎性環(huán)境激活星形膠質(zhì)細(xì)胞形成膠質(zhì)疤痕，抑制軸突的再生[21]。除了星形膠質(zhì)細(xì)胞形成的疤痕，其他膠質(zhì)細(xì)胞也表達(dá)抑制性因子（硫酸軟骨素蛋白聚糖、髓鞘相關(guān)糖蛋白、Nogo-A、少突膠質(zhì)細(xì)胞髓鞘相關(guān)糖蛋白、細(xì)胞黏合素腱合蛋白等）抑制軸突再生。激活的星形膠質(zhì)細(xì)胞的NADPH氧化酶過度活化引起谷胱氨肽抗氧化系統(tǒng)的耗竭，導(dǎo)致過度分泌興奮性神經(jīng)毒性的谷氨酸，同樣引起神經(jīng)元和少突膠質(zhì)細(xì)胞的減少[22,23]。因此阻斷TNF-α、IL-1α、C1q都將成為治療的潛在靶點(diǎn)。

2.3 白細(xì)胞

損傷處的白細(xì)胞包括中性粒細(xì)胞、單核/巨噬細(xì)胞、淋巴細(xì)胞。中性粒細(xì)胞是第一個(gè)遷移到病灶的炎性細(xì)胞。曾有文獻(xiàn)報(bào)道抑制中性粒細(xì)胞浸潤有助于減輕脊髓損傷后的炎性環(huán)境[24]。然而另外也有文獻(xiàn)報(bào)道中性粒細(xì)胞的浸潤有助于脊髓損傷的恢復(fù)。例如，中性粒細(xì)胞并沒有像想象中的那樣增加脊髓損傷后活性氧的釋放和阻礙損傷后血流變化[25,26]。而且在脊髓損傷后6～12 h通過抗Ly6G/Gr-1抗體來減少中性粒細(xì)胞的數(shù)目在挫傷小鼠模型中反而導(dǎo)致更大的損傷，推測是因?yàn)楦淖兞松L因子和細(xì)胞因子的釋放[27]。當(dāng)然中性粒細(xì)胞一直存在損傷部位會(huì)持續(xù)釋放炎癥因子和蛋白水解酶而加重?fù)p傷[28]。因此抑制中性粒細(xì)胞釋放相應(yīng)蛋白酶和減少中性粒細(xì)胞的黏附分子都顯示出有意義的神經(jīng)保護(hù)效應(yīng)[29,30]。

單核巨噬細(xì)胞可通過損傷相關(guān)的分子模式受體進(jìn)行識別，例如清道夫受體CD36，一方面，激活后的巨噬細(xì)胞分泌大量炎癥因子，導(dǎo)致繼發(fā)性損傷[31]。另一方面，巨噬細(xì)胞也能分泌一些抗炎分子（如損傷后的神經(jīng)營養(yǎng)因子）來控制炎癥促進(jìn)修復(fù)再生。巨噬細(xì)胞可分為兩型，促炎的M1（表面標(biāo)志如CD16、CD32、CD86、iNOS等）和抗炎的M2（表面標(biāo)志如Arg1、Ym1、CD206、CD163、Fizz等），另外M2還可分出一些亞型，其中M2a主要參與Th2細(xì)胞的招募、組織修復(fù)等，M2b參與促炎、抗炎及免疫記憶反應(yīng)，M2c主要清除細(xì)胞碎片[32]。脊髓損傷之后，骨髓來源的單核巨噬細(xì)胞并非通過受損的血腦脊髓屏障進(jìn)入病灶，研究認(rèn)為M1型通過趨化因子CCL2穿過脊髓軟脊膜進(jìn)入；M2型通過腦室的脈絡(luò)膜經(jīng)過VCAM-1-VLA-4黏附分子和內(nèi)皮的CD73酶來溢出和跨內(nèi)膜轉(zhuǎn)運(yùn)，并在病灶周圍浸潤，而且在形態(tài)上與小膠質(zhì)細(xì)胞不易區(qū)分，不過激活的小膠質(zhì)細(xì)胞高表達(dá)CX3CR1，低表達(dá)Mac-2，巨噬細(xì)胞剛好相反[33,34]。研究人員指出巨噬細(xì)胞的多樣性和個(gè)人對炎癥的免疫易感性有關(guān)。

T淋巴細(xì)胞和B淋巴細(xì)胞在脊髓損傷后的數(shù)量和密度要比其他白細(xì)胞水平低。而且在大鼠脊髓損傷模型中損傷退變區(qū)域CD4陽性細(xì)胞比CD8陽性細(xì)胞多。另外和T淋巴細(xì)胞相比B淋巴細(xì)胞參與更加復(fù)雜的病理生理學(xué)過程，包括促炎和抗炎效應(yīng)。脊髓損傷后，B細(xì)胞成熟抗原（B cell maturation antigen，BCMA）濃度會(huì)提高，能夠激活B細(xì)胞釋放細(xì)胞因子調(diào)控脊髓損傷后的自身免疫反應(yīng)[35]。這也將成為潛在治療的靶點(diǎn)。

2.4 補(bǔ)體系統(tǒng)

首先無論是臨床患者還是動(dòng)物模型都存在補(bǔ)體系統(tǒng)的激活。補(bǔ)體系統(tǒng)包含約60種蛋白成員，包括激活劑和抑制劑。對脊髓損傷鼠模進(jìn)行內(nèi)源性補(bǔ)體抑制劑處理發(fā)現(xiàn)其對神經(jīng)元有保護(hù)效應(yīng)和對感覺和運(yùn)動(dòng)功能有改善，并在補(bǔ)體基因敲除鼠中發(fā)現(xiàn)同樣的效應(yīng)。因此目前針對補(bǔ)體系統(tǒng)的藥物研發(fā)主要集中在C5或C3的單克隆抗體上，可有效抑制攻膜復(fù)合體的形成，從而治療補(bǔ)體相關(guān)的疾病[36]。然而目前這些藥物的安全性、有效性尚需驗(yàn)證，但在臨床治療上很有前景。

2.5 纖維蛋白原和髓鞘碎片

纖維蛋白原是急性期蛋白，在脊髓繼發(fā)性損傷中，能促進(jìn)白細(xì)胞和血小板聚集、激活小膠質(zhì)細(xì)胞和促進(jìn)星形膠質(zhì)細(xì)胞疤痕形成[37-40]。此外血漿纖維蛋白原濃度的增加，使得紅細(xì)胞聚集，形成緡線性結(jié)構(gòu)，降低了毛細(xì)血管前動(dòng)脈和后靜脈的血流量[41,42]。髓鞘碎片作為抑制因子，不僅可抑制軸突再生，也可刺激產(chǎn)生炎癥，髓鞘刺激可上調(diào)炎性因子的表達(dá)（TNF-α、IL-β、CXCL-10等），同時(shí)下調(diào)抗炎因子（IL-4和TGFβ1等），可能與其激活CR3，激活FAK/PI3K/Akt/NFκB通路有關(guān)。有效地清除髓鞘碎片有助于損傷后的修復(fù)。

3 脊髓損傷的臨床治療進(jìn)展

針對脊髓的免疫調(diào)節(jié)治療包括經(jīng)典的甲基強(qiáng)的松，可減少小膠質(zhì)細(xì)胞的活化，抑制炎癥因子，誘導(dǎo)CD4陽性的T淋巴細(xì)胞凋亡等，二甲胺四環(huán)素可減少少突膠質(zhì)細(xì)胞的死亡，抑制脫髓鞘等，PPAR-γ可減少M(fèi)1巨噬細(xì)胞，增加M2型巨噬細(xì)胞等，其他的治療方法比如免疫抑制藥物、不飽和脂肪酸、促紅細(xì)胞生成素、低溫療法、干細(xì)胞、利魯唑和Cethrin（BA-210）等。關(guān)于甲基強(qiáng)的松的使用一直遭受爭議，以往的臨床試驗(yàn)認(rèn)為在損傷后3～8 h持續(xù)給藥48 h，相比給藥24 h，可以改善運(yùn)動(dòng)功能，但僅在6周和6月差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[43,44]。目前完成臨床試驗(yàn)的還有Cethrin和骨髓來源的間充質(zhì)干細(xì)胞移植，Cethrin在治療急性頸段和胸段脊髓損傷是通過抑制Rho/ROCK信號通路，Rho是一種GTPase，該信號通過作用于細(xì)胞骨架的肌動(dòng)蛋白使生長錐收回，此外與膠質(zhì)疤痕密切相關(guān)的硫酸軟骨素也可能是通過相同的信號通路發(fā)揮作用，因此該抑制劑可減少凋亡和膠質(zhì)疤痕，促進(jìn)軸突再生[45]。骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞移植主要促進(jìn)神經(jīng)再生，分泌神經(jīng)營養(yǎng)因子等[46]。

目前比較有前景的治療方案有兩種主要的思路，一種是干細(xì)胞移植，通過增殖分化和功能重建代替受損、凋亡細(xì)胞的功能，另外一種是在腦部相應(yīng)的皮質(zhì)運(yùn)動(dòng)區(qū)植入芯片，繞過損傷節(jié)段，作用在低級中樞或周圍神經(jīng)肌肉，通過對皮質(zhì)區(qū)信號的整合，來直接刺激產(chǎn)生功能效應(yīng)。相比較后者，干細(xì)胞移植擁有更久遠(yuǎn)的歷史，常用的干細(xì)胞包括有神經(jīng)干細(xì)胞、間充質(zhì)干細(xì)胞、胚胎干細(xì)胞和誘導(dǎo)多分化潛能干細(xì)胞，其中研究最多的主要是骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞，因?yàn)榉蛛x純化簡單，不涉及倫理問題，免疫原性低易于自體移植，成瘤性低等優(yōu)點(diǎn)。神經(jīng)干細(xì)胞移植雖然在脊髓損傷的大鼠模型中可提高BBB評分，但移植后的干細(xì)胞很難分化成神經(jīng)元，大部分處于不分化或分化成膠質(zhì)細(xì)胞，可能與移植后所處的環(huán)境有關(guān)，因?yàn)橥瑯拥募?xì)胞在海馬顆粒層可分化成神經(jīng)元。基于此Fisher實(shí)驗(yàn)室用混合有神經(jīng)元前體細(xì)胞和膠質(zhì)細(xì)胞前體細(xì)胞移植到損傷處可改善運(yùn)動(dòng)功能。胚胎干細(xì)胞最大的缺點(diǎn)是倫理問題和成瘤性，并且需要提前分化成特定的前體細(xì)胞，相比較而言，誘導(dǎo)多分化潛能干細(xì)胞的倫理問題小很多，具有胚胎干細(xì)胞的特點(diǎn)，在Okano實(shí)驗(yàn)室，已經(jīng)證實(shí)用ips分化出的神經(jīng)干細(xì)胞在免疫缺陷的脊髓挫傷鼠中，能夠多向分化，改善運(yùn)動(dòng)功能并且沒有成瘤。不過各種類型的干細(xì)胞仍然需要大量的研究，包括在獼猴，甚至前期臨床試驗(yàn)來驗(yàn)證安全性和可行性。除了修復(fù)途徑，還有就是繞過損傷節(jié)段，比如胸段脊髓半切導(dǎo)致的同側(cè)下肢的癱瘓，僅僅皮質(zhì)脊髓束的中斷，腰膨大的神經(jīng)元并沒有死亡，所以可以將皮質(zhì)信號收集體外整合，在傳導(dǎo)給支配下肢的神經(jīng)元，來控制運(yùn)動(dòng)功能，這也是目前康復(fù)治療的新輔助手段，通過練習(xí)來改善生活質(zhì)量[47-49]。

4 結(jié)語

脊髓的病理生理學(xué)機(jī)制是復(fù)雜的，多種細(xì)胞、細(xì)胞因子和炎性介質(zhì)均參與其中，脊髓損傷后導(dǎo)致外周炎性細(xì)胞浸潤和膠質(zhì)細(xì)胞的激活，持續(xù)存在的炎性細(xì)胞表型導(dǎo)致氧化應(yīng)激，細(xì)胞因子和趨化因子風(fēng)暴，NO系統(tǒng)、內(nèi)皮系統(tǒng)功能紊亂，補(bǔ)體系統(tǒng)的激活，最終導(dǎo)致神經(jīng)元和軸突的退變，脫髓鞘和膠質(zhì)疤痕形成。甲基強(qiáng)的松仍是一線治療藥物，有文獻(xiàn)報(bào)道急性期期使用并聯(lián)合高壓氧和神經(jīng)節(jié)苷脂能顯著提升感知功能和運(yùn)動(dòng)功能評分，但在治療上應(yīng)用強(qiáng)的松仍需警惕劑量、使用時(shí)間和副作用[50]。因此，新的治療法迫切需要探索，有文獻(xiàn)報(bào)道提議使用一種聯(lián)合的治療方案，在損傷后24 h內(nèi)推薦使用免疫調(diào)節(jié)藥物：二甲胺四環(huán)素、PPAR-γ激動(dòng)劑和/或omega-3不飽和脂肪酸等，7 d以上或更長時(shí)間的免疫調(diào)節(jié)治療應(yīng)使用：甲基強(qiáng)的松和/或其他免疫抑制藥，當(dāng)然除了免疫調(diào)節(jié)治療，還要注意損傷后其他病理過程變化，給予相應(yīng)的如康復(fù)治療、營養(yǎng)支持和加強(qiáng)護(hù)理等。關(guān)于脊髓的繼發(fā)性損傷和治療還有很多需要深入研究的地方，多種新的治療靶點(diǎn)和方法也需進(jìn)一步驗(yàn)證。

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