史雨林 郭威孝 商洪濤 劉彥普

710032 西安，軍事口腔醫(yī)學(xué)國家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，口腔疾病國家臨床醫(yī)學(xué)研究中心，陜西省口腔疾病臨床醫(yī)學(xué)研究中心，第四軍醫(yī)大學(xué)口腔醫(yī)院口腔頜面外科

IgG4相關(guān)性疾病(IgG4-related disease，IgG4-RD)于2011年才統(tǒng)一命名，是一種原因未明的自身免疫性疾病。它是以多克隆 IgG4(+)漿細(xì)胞浸潤有關(guān)的，可以在多個器官或組織發(fā)生的慢性、進(jìn)行性自身免疫系統(tǒng)性疾病，如:胰腺、膽管等消化系統(tǒng)、唾液腺、淚腺等腺體等［1－3］。因IgG4-RD發(fā)病少見，且近幾年才被臨床醫(yī)師逐漸認(rèn)識，還未寫入口腔頜面外科學(xué)教科書?，F(xiàn)將第四軍醫(yī)大學(xué)口腔醫(yī)院近期收治的1例IgG4-RD患者報告如下，并文獻(xiàn)復(fù)習(xí)，以期對以后診治該類疾病有所借鑒。

1 臨床資料

患者，男，71歲，因雙側(cè)頜下區(qū)無痛性包塊2月余收治入院?；颊甙肽昵白杂X口干口苦，到當(dāng)?shù)蒯t(yī)院診治，腹部B超結(jié)果提示膽囊炎，給予口服“消炎利膽片”1月余，癥狀未改善。兩個月前偶然發(fā)現(xiàn)雙側(cè)頜下區(qū)包塊，無痛生長緩慢。近來患者口干癥狀加重，進(jìn)食無味，食納差，體重減輕。體檢:雙側(cè)頜下區(qū)可觸及一約“雞蛋”大小包塊，質(zhì)硬，邊界清，活動度好，表面不光滑呈結(jié)節(jié)狀，與周圍皮膚及軟組織無粘連，無壓痛。雙側(cè)腮腺觸診質(zhì)柔韌。門診檢查后以“雙側(cè)頜下區(qū)包塊，淋巴上皮病變?”為診斷收治入院。入院后完善術(shù)前常規(guī)檢查:1、B超提示:雙側(cè)頜下腺腫大，多考慮淋巴上皮病變。2、總膽汁酸56.79μmol/L(參考值0～9.67)，谷丙轉(zhuǎn)氨酶 114 U/L(參考值0～40)，谷氨酰胺轉(zhuǎn)移酶341 U/L(參考值0～40)，堿性磷酸酶417 U/L(參考值35～130)，尿膽原1+。排除手術(shù)禁忌后行“雙側(cè)頜下腺摘除術(shù)”，術(shù)后病理回報:腺體慢性炎癥，腺小葉內(nèi)彌漫淋巴細(xì)胞浸潤，可見淋巴濾泡形成，腺體結(jié)構(gòu)消失，腺導(dǎo)管增生。術(shù)后患者訴口苦癥狀緩解，口干未有明顯改善。

2 結(jié)果

術(shù)后4月復(fù)查，口眼干未緩解，舌紅苔薄，雙側(cè)腮腺輕度腫脹，無壓痛，雙側(cè)頜下區(qū)可見長約3 cm陳舊性手術(shù)瘢痕，右側(cè)腹股溝區(qū)多個淋巴結(jié)腫大，最大為1 cm×1 cm，質(zhì)韌，活動度好，無壓痛。輔助檢查:血常規(guī)無異常，免疫三項(xiàng)+五項(xiàng):類風(fēng)濕因子22.00 IU/ml，免疫球蛋白 G 5 350.00 mg/dl，補(bǔ)體 3 38.30 mg/dl，補(bǔ)體4＜1.67 mg/dl;免疫球蛋白IgG亞群:IgG1 15.90 g/L，IgG3 1.60 g/L，IgG4 ＞4.32 g/L; 自身抗體系列:ANA 1∶100陽性，抗SSA(+)，淚液分泌試驗(yàn):左眼0 mm/5 min，右眼0 mm/5 min;唾液流量測定:1.5 ml/15 min;免疫組織化學(xué)檢查示:IgG4/IgG陽性細(xì)胞比值大于40%，病變組織有淋巴細(xì)胞和細(xì)胞浸潤，綜合臨床確診為IgG4-RD。進(jìn)行免疫調(diào)節(jié)治療:

1、激素沖擊:甲強(qiáng)龍200 mg/d，用藥3 d，甲強(qiáng)龍40 mg/d，用藥 3 d。

2、激素維持:醋酸潑尼松片40 mg/d，每兩周減量5 mg，減至30 mg后，每2 周減至2.5 mg，5 mg/d為維持劑量。

3、免疫抑制劑:環(huán)磷酰胺400 mg/d靜滴，每2周1次，9個月后每4周1次。

現(xiàn)患者術(shù)后6月，免疫調(diào)節(jié)治療3月，口干癥狀明顯緩解，口苦癥狀消失，血常規(guī)無異常，紅細(xì)胞沉降率ESR:13 mm/h(參考值0～15 mm/h)，白球蛋白比1.2(參考值 1.2 ～2.4)，血清免疫球蛋白 G 1 980 mg/dl(參考值 751～1 560 mg/dl)，IgG4＞3.6 g/L，補(bǔ)體3 75.20 mg/dl，補(bǔ)體 4 12.4 mg/dl。目前患者每日規(guī)律服用5 mg醋酸潑尼松片。

3 討論

3.1 IgG4相關(guān)性疾病的研究發(fā)展歷史

IgG4-RD是一類原因未名，發(fā)病機(jī)制還不十分清楚的進(jìn)行性發(fā)展的慢性自身免疫性疾病。該病最早發(fā)現(xiàn)于免疫性胰腺炎，后逐漸發(fā)現(xiàn)為一種全身免疫性疾?。?］。1995 年的一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)［5］，IgG4 在血清中濃度的升高與硬化性胰腺炎相關(guān)，并且此類患者胰腺內(nèi)，有大量IgG4的漿細(xì)胞存在。2006年，Kamisawa等［6］發(fā)現(xiàn)自身免疫性胰腺炎患者，在全身除胰腺外的其他多臟器均有IgG4陽性漿細(xì)胞發(fā)現(xiàn)，于是首次提出了IgG4相關(guān)性系統(tǒng)疾病的概念。該疾病被給予多種命名，直到2011年10月才最終定名為IgG4-RD［7］。

3.2 IgG4相關(guān)性慢性硬化性唾液腺炎的發(fā)病機(jī)制

關(guān)于IgG4-RD的發(fā)病機(jī)理尚無統(tǒng)一意見，最近的研究認(rèn)為，異常的免疫反應(yīng)可能是其發(fā)病機(jī)制［8］。尤其是發(fā)病過程中異常的介導(dǎo)免疫，包括體內(nèi)Th1/Th2的正常平衡被打破等。有研究稱 IgG4-RD的發(fā)生還可能與血清IgE、嗜酸性粒細(xì)胞介導(dǎo)的過敏反應(yīng)有關(guān)，IgE和嗜酸性粒細(xì)胞由IL-3、IL-4和IL-5介導(dǎo)產(chǎn)生。而上皮間充質(zhì)的轉(zhuǎn)化和肥大細(xì)胞也被研究證實(shí)與該病發(fā)生相關(guān)。綜上所述，這些異常的細(xì)胞、生長因子均參與了該病的發(fā)生發(fā)展，與發(fā)病機(jī)理緊密相關(guān)［9－12］。

3.3 IgG4相關(guān)性慢性硬化性唾液腺炎臨床表現(xiàn)

IgG4相關(guān)的唾液腺炎多發(fā)生在老年男性，平均年齡約61歲，腮腺、舌下腺均可發(fā)病但多發(fā)于頜下腺，主要表現(xiàn)為單側(cè)或雙側(cè)頜下腺進(jìn)行性無痛性腫大，頜下腺腺體分泌功能下降，病人多表現(xiàn)為口干口苦。病人往往同時伴有全身其他器官病變，如硬化性膽管炎，自身免疫性胰腺炎等。最新的研究證實(shí)，約23%的IgG4慢性頜下腺炎病人，伴有全身其他器官的病變，因此臨床上遇到IgG4相關(guān)頜下腺炎的病人時，一定要留心病人全身其他臟器有無受累，要進(jìn)行排除檢查［13］。

3.4 組織病理學(xué)

關(guān)于此疾病的組織病理學(xué)研究較多，其基本改變包括以下幾個方面:①腺泡或小葉內(nèi)出現(xiàn)程度不同的萎縮或破壞，但是小葉結(jié)構(gòu)尚未完全消失;②在小葉間隔內(nèi)、萎縮的腺泡間及導(dǎo)管周圍浸潤著重度炎細(xì)胞，其中以淋巴細(xì)胞和IgG4漿細(xì)胞居多，有時可伴有數(shù)量不等的嗜酸性粒細(xì)胞;③間質(zhì)內(nèi)可見大量大小不等的淋巴濾泡形成，常形成大且不規(guī)則形態(tài)的濾泡生發(fā)中心，一般呈花邊形;④大多數(shù)病人可見靜脈炎，表現(xiàn)為增厚的血管壁、管腔狹窄伴淋巴細(xì)胞、漿細(xì)胞浸潤，管腔可部分或完全阻塞(閉塞性靜脈炎)［14］。

3.5 血清學(xué)檢查

當(dāng)臨床上懷疑是 IgG4相關(guān)性疾病時，血清 IgG4濃度測定通常是首選的診斷試驗(yàn)。國外研究多數(shù)采用的IgG4診斷界值為＞1.4 g/L，然而國內(nèi)有研究認(rèn)為關(guān)于＞1.4 g/L的診斷標(biāo)準(zhǔn)對于診斷IgG4相關(guān)性疾病的特異度不高，該研究認(rèn)為將診斷界值定為2.37 g/L可能更為恰當(dāng)［15］。

3.6 治療方式

根據(jù)2015年3月發(fā)布的《lgG4相關(guān)性疾病管理和治療的國際共識指南》［16－17］:對 IgG4相關(guān)疾病最準(zhǔn)確的評價是基于全面的臨床病史、體格檢查、相應(yīng)實(shí)驗(yàn)室及影像學(xué)檢查結(jié)果強(qiáng)烈推薦進(jìn)行組織活檢以明確診斷。并排除惡性病變和其他IgG4相似疾病。有癥狀病情活動的IgG4相關(guān)疾病患者均需治療，病情嚴(yán)重者需積極治療在無禁忌證的情況下，對于所有活動性未治療IgG4相關(guān)疾病患者，糖皮質(zhì)激素是誘導(dǎo)緩解的一線藥物。初始治療量為潑尼松30～40 mg/d劑量可根據(jù)患者體重及其他臟器累及程度進(jìn)行調(diào)整。維持24周后逐漸減量至維持量或者停藥治療中可以通過患者臨床狀態(tài)、血清IgG4水平和累及器官影像學(xué)進(jìn)行評估。病理顯示高度纖維化的病灶，如慢性硬化性下頜下腺炎病灶，對藥物治療反應(yīng)差者，可手術(shù)切除。

臨床上遇到頜下腺腫大的病人，在排除腫瘤、干燥綜合征、頜下腺導(dǎo)管結(jié)石等疾病時，不要忽略IgG4相關(guān)性頜下腺炎。注意對病人進(jìn)行全身血清學(xué)檢測，IgG分類水平檢測，對懷疑者，可取活檢行免疫組織化學(xué)檢查，相關(guān)影像學(xué)檢查，以明確診斷。同時進(jìn)行全身系統(tǒng)疾病排查，明確有無其他臟器IgG4相關(guān)疾病。

從這例IgG4相關(guān)性頜下腺炎的病例，我們可以發(fā)現(xiàn)，臨床上對于唾液腺腫大的病例尤其伴發(fā)口干、口苦，需提高警惕，考慮全身情況，排除IgG4相關(guān)疾病的診斷，避免造成不必要的手術(shù)。

［1］ Carruthers MN，Stone JH，Khosroshahi A.The latest on IgG4-RD:A rapidly emerging disease［J］.Curr Opin Rheumatol，2012，24(1):60 －69.

［2］ Umehara H，Okazaki K，Masaki Y，et al.A novel clinical entity，IgG4-related disease(IgG4RD):General concept and details［J］.Mod Rheumatol，2012，22(1):1 －14.

［3］ Geyer JT，Deshpande V.IgG4-associated sialadenitis［J］.Curr Opin Rheumatol，2011，23(1):95 －101.

［4］ Kamisaw aT，F(xiàn)uata N，H ayashi Y，et al.A new clinicpathological entity of IgG 4-related autoimmune disease［J］.J Gastroenterol，2003，38(10):982 －984.

［5］ Yoshida K，Toki F，Takeuchi T，et al.Chronic pancreatitis caused by an autoimmune abnormality.Proposal of the concept of autoimmune pancreatitis［J］.Dig Dis Sci，1995，40(7):1561－1568.

［6］ Kamisawa T，Okamoto A.Autoimmune pancreatitis:Proposal of IgG4-related sclerosing disease［J］.J Gastroenterol，2006，41(7):613－625.

［7］ Takahashi H，Yamamoto M，Suzuki C，et al.The birthday of a new syndrome:IgG4-related diseases constitute a clinical entity［J］.Autoimmun Rev，2010，9(9):591 － 594.

［8］ 馮瑞娥.關(guān)注IgG4相關(guān)性肺疾病［J］.中華結(jié)核和呼吸雜志，2012，35(10):731－733.

［9］ Ohta N，Makihara S，Okano M，et al.Roles of IL-17，Th1，and Tc1 cells in patients with IgG4-related sclerosing sialadenitis［J］.Laryngoscope，2012，122(10):2169 －2174.

［10］ Corujeira S，F(xiàn)erraz C，Nunes T.Severe IgG4-related disease in a young child:A diagnosis dhallenge［J］.Case Rep Pediatr，2015，2015:140753.

［11］ Tabeya T，Yamamoto M，Naishiro Y，et al.The role of cytotoxic T cells in IgG4-related dacryoadenitis and sialadenitis，the so-called Mikulicz＇s disease［J］.Mod Rheumatol，2014，24(6):953－960.

［12］ Umehara H，Okazaki K，Masaki Y，et al.A novel clinical entity，IgG4-related disease(IgG4RD):General concept and details［J］.Mod Rheumatol，2012，22(1):1 －14.

［13］ 王瓊，平飛云.IgG4相關(guān)涎腺炎臨床分析及研究現(xiàn)狀－附6例病例分析［D］.杭州:浙江大學(xué)，2015.

［14］ 汪淼，侯勁松，黃洪章，等.口腔頜面部 IgG4相關(guān)硬化性疾病15例臨床病理分析［J］.中華口腔醫(yī)學(xué)研究雜志:電子版，2012，6(2):169－173.

［15］ 楊慧敏，王曉棟，葉霜，等.血清IgG4對IgG4相關(guān)性疾病的診斷價值及該病的眼部表現(xiàn)［J］.上海交通大學(xué)學(xué)報:醫(yī)學(xué)版，20 15，35(12):1871－1876.

［16］ 陳雨，張文.解讀首個IgG4相關(guān)性疾病管理和治療的國際共識指南［J］.中華臨床免疫和變態(tài)反應(yīng)雜志，2015，9(3):159－162.

［17］ Khosroshahi A，Wallace ZS，Crowe JL，et al.International consensus guidance statement on the management and treatment of IgG4-related disease［J］.Arthritis Rheumatol，2015，67(7):1688－1699.