孫 健 段素云 馬建民 侯引緒（北京農(nóng)業(yè)職業(yè)學(xué)院牧醫(yī)系 北京 房山 102442）

氟尼辛葡甲胺是一種有效的非麻醉、非甾體類的鎮(zhèn)痛藥，通過(guò)抑制花生四烯酸反應(yīng)中的環(huán)氧化酶的活性，阻礙前列腺素等炎癥因子的合成，表現(xiàn)出明顯的抗炎、解熱和鎮(zhèn)痛作用。

氟尼辛葡甲胺是氟尼辛的葡甲胺鹽，有良好的穩(wěn)定性和溶解性，被廣泛用于制劑生產(chǎn)。最早由Doran；Henry等人于1996年研制生產(chǎn)，美國(guó)先靈葆雅公司將其做成注射液用于動(dòng)物疾病的治療[1]。FM在國(guó)外已被廣泛用于治療動(dòng)物的多種病癥，如馬的疝痛、內(nèi)毒血癥和骨骼肌肉紊亂，反芻動(dòng)物的乳房炎、肺炎、內(nèi)毒血癥，豬的子宮炎、乳房炎和無(wú)乳綜合癥[2]，狗的內(nèi)毒素血癥、腐敗性腹膜炎、骨關(guān)節(jié)炎和骨骼肌肉紊亂[3]。由于其療效好、毒性低，在歐美等國(guó)家應(yīng)用廣泛，并于2004年10月被FDA批準(zhǔn)用于泌乳期奶牛。氟尼辛葡甲胺與獸醫(yī)臨床常用的安替比林，氨基比林、安乃近、安痛定、保泰松等吡唑酮類解熱、鎮(zhèn)痛、抗炎藥相比，避免了長(zhǎng)期使用引起的再生障礙性貧血、粒細(xì)胞減少癥、血小板減少、蛋白尿、間質(zhì)性腎炎、肝損傷等問(wèn)題。因此，美國(guó)等發(fā)達(dá)國(guó)家已經(jīng)嚴(yán)格禁止在食用和乳用動(dòng)物臨床繼續(xù)使用吡唑酮類藥物。目前，美國(guó)批準(zhǔn)在奶牛中使用的非甾體類抗炎藥只有氟尼辛葡甲胺一種[4]。我國(guó)將氟尼辛葡甲胺及其注射液收錄于2010版獸藥典，可用于家畜及小動(dòng)物的發(fā)熱性、炎性疾病，肌肉和軟組織疼痛。

1 解熱作用

陳大健等人采用家兔蛋白胨致熱法對(duì)氟尼辛葡甲胺(FM)解熱作用進(jìn)行了藥效學(xué)研究。研究發(fā)現(xiàn)氟尼辛葡甲胺高劑量組優(yōu)于安乃近組(P＜0.05)和氨基比林組(P＜0.01)；中劑量氟尼辛葡甲胺組解熱作用稍遜于安乃近組，但差異不顯著；低劑量氟尼辛葡甲胺組解熱作用與氨基比林組相當(dāng)[5]。丁煥中等人研究發(fā)現(xiàn)肌肉注射低、中、高劑量的氟尼辛葡甲胺注射液或復(fù)方氨基比林注射液對(duì)豬均有較好的解熱作用，復(fù)方氨基比林解熱作用維持時(shí)間稍長(zhǎng)于氟尼辛葡甲胺注射液[12]。

2 鎮(zhèn)痛作用

（1）陳大健等人用小白鼠醋酸扭體法對(duì)氟尼辛葡甲胺的鎮(zhèn)痛作用進(jìn)行了藥效學(xué)研究，研究發(fā)現(xiàn)氟尼辛葡甲胺4個(gè)劑量組(1.25、2.5、5、10mg/kg)對(duì)醋酸所致的小鼠扭體反應(yīng)均有極強(qiáng)的抑制作用，抑制率最高達(dá)100%。2.5mg/kg的氟尼辛葡甲胺組鎮(zhèn)痛率即達(dá)82.7%，明顯強(qiáng)于雙氯芬酸鈉(65.4%)和安乃近(58.7%)[5]。（2）Ronald S Erkert 等研究使用測(cè)力板分析比較了靜脈注射保泰松和氟尼辛葡甲胺治療馬舟狀骨慢性炎癥時(shí)的鎮(zhèn)痛作用。12匹患有舟狀骨綜合癥的馬，均接受了3個(gè)治療方案，分別為氟尼辛(1.1mg/kg)、保泰松(4.4mg/kg)和生理鹽水(1ml/45kg)。靜脈注射1次/d，連續(xù)4日。每個(gè)療程間隔14d。在最后1次給藥后的6、12、24、30h，與生理鹽水對(duì)照組比較，氟尼辛葡甲胺治療組和保泰松治療組的相關(guān)馬跛行評(píng)估和測(cè)力板數(shù)據(jù)均有明顯的改善，有效性持續(xù)24h以上[7]。StAStewart L等人研究使用了鼠切口疼痛模型評(píng)估氟尼辛葡甲胺、丁丙諾啡、芬太尼、對(duì)乙酰氨基酚多種藥物的術(shù)后鎮(zhèn)痛效果。研究發(fā)現(xiàn)丁丙諾啡、氟尼辛和芬太尼均能顯著降低機(jī)械力敏感度，氟尼辛可以用于控制外科手術(shù)相關(guān)的急性術(shù)后疼痛[7]。Gerdemann R等人以1.1mg/kg體重劑量注射治療馬腸梗阻引起的絞痛，效果很好[2]。

3 抗炎作用

（1）Bednarck D等研究考察了兩種非甾體類抗炎藥(NSAIDS)氟尼辛葡甲胺和美洛昔康作為患有地方性支氣管炎小牛的輔助治療，對(duì)干擾素(IFN)和腫瘤壞死因子(TNF)產(chǎn)生的影響。將18頭臨床表現(xiàn)為地方性支氣管炎的小牛分為3組：氟尼辛葡甲胺-土霉素組(組I)、美洛昔康-土霉素組(組Ⅱ)和土霉素對(duì)照組。記錄并比較了治療前1日和后2日的體溫、血清IFN和TNF水平和支氣管肺泡灌洗細(xì)胞的細(xì)胞因子水平。聯(lián)合治療組，尤其是組I，能使體溫更快地恢復(fù)正常。兩種NSAIDS，尤其是氟尼辛葡甲胺，能夠抑制機(jī)體過(guò)度產(chǎn)生TNF。而且，從使用NSAIDS治療的小牛中分離到支氣管肺部灌洗細(xì)胞(BAL細(xì)胞)在體外仍然保存活性，能夠釋放TNF；對(duì)照組的BAL細(xì)胞則失去了產(chǎn)生TNF的能力。氟尼辛葡甲胺和美洛昔康對(duì)血清INF水平?jīng)]有明顯影響，但可以使 BAL細(xì)胞體外正常產(chǎn)生IFN。研究表明，使用氟尼辛葡甲胺或者與美洛昔康聯(lián)合治療，未對(duì)患病牛產(chǎn)生免疫抑制作用，并且優(yōu)于單獨(dú)的抗微生物治療[1]。（2）KonigssonK[8]等使用四環(huán)素和氟尼辛葡甲胺治療患有胎衣不下和產(chǎn)后子宮內(nèi)膜炎的初產(chǎn)乳牛。試驗(yàn)用2年的時(shí)間考察了24頭初產(chǎn)乳牛，治療分成4個(gè)組：四環(huán)素組(10mg/kg，肌注，1次/d)、氟尼辛葡甲胺組(2.2mg/kg，口服，2次/d)、聯(lián)合治療組(10mg/kg，肌注，1次/d；2.2mg/ kg，口服，2次/d)和對(duì)照組。給藥方案：①治療期為分娩后第11～14天(胎盤脫落后)；②治療期為分娩后第3天到第6天(胎盤脫落前)。收集頸靜脈血以分析PG代謝物和氟尼辛葡甲胺。每周兩次采集子宮活體以進(jìn)行子宮內(nèi)膜微生物學(xué)調(diào)查。每周3次進(jìn)行直腸觸診和超聲檢查用于調(diào)查子宮、宮頸復(fù)位和卵巢活力?；疾∪榕７置浜髸?huì)立即產(chǎn)生高水平的15-ketodihydro-PG(2α)(PG代謝物)，在分娩兩周內(nèi)會(huì)快速下降；而后PG代謝物水平會(huì)有一個(gè)回升，并在子宮感染期間持續(xù)上升。結(jié)果表明，氟尼辛葡甲胺在治療中，無(wú)論胎盤脫落前或后，均能明顯抑制PG合成。

4 其他

（1）Barnett SC[9]等人對(duì)氟尼辛葡甲胺用作幼乳牛腹瀉的輔助治療進(jìn)行了評(píng)估。試驗(yàn)選取了115頭年齡在1～21d腹瀉的幼乳牛，分成3組。對(duì)照組(無(wú)FM治療)、氟尼辛葡甲胺單劑量組(2.2mg/kg)和氟尼辛葡甲胺雙劑量組(間隔24h給藥)。以直腸溫度、糞便稠度、皮膚彈性值為研究指標(biāo)。結(jié)果顯示，便血的幼牛，在使用單劑量氟尼辛葡甲胺輔助治療后，患病時(shí)間和抗微生物治療過(guò)程都會(huì)變短，雙劑量氟尼辛葡甲胺治療有類似的效果。（2）Friton GM[10]等人研究考察了氟尼辛葡甲胺作為抗菌治療的輔助因子，在治療育肥牛的急性發(fā)熱性呼吸道疾病中的作用。在對(duì)201頭患有支氣管炎的母牛進(jìn)行治療研究時(shí)發(fā)現(xiàn)，氟尼辛葡甲胺配合土霉素可有效改善對(duì)直腸溫度、呼吸頻率、食欲、呼吸障礙、咳嗽、流涕等臨床指標(biāo)，效果明顯，而且沒(méi)有發(fā)現(xiàn)可疑的藥物不良反應(yīng)。（3）Wagner SA[11]等人給奶牛注射經(jīng)純化的細(xì)菌內(nèi)毒素誘發(fā)乳房炎后，分別采用氟尼辛葡甲胺和醋酸異氟潑尼龍治療，分別記錄14h的心率、直腸溫度、乳房表面積和瘤胃動(dòng)力，并記錄誘發(fā)乳房炎前5d到后10d牛奶產(chǎn)量。結(jié)果表明，兩種藥物對(duì)牛奶產(chǎn)量的降低和乳房腫脹均無(wú)明顯療效，但是均可以減慢患病乳牛的平均心率。氟尼辛葡甲胺治療組可以在治療期間增加瘤胃動(dòng)力和降低直腸溫度。Rantala M[12]等人使用了恩諾沙星和氟尼辛葡甲胺聯(lián)合治療大腸桿菌性乳房炎患奶牛，該治療方案可以明顯加快細(xì)菌的清除。與氟尼辛葡甲胺單獨(dú)治療組相比，使用聯(lián)合治療每天可以增加0.9L以上的牛奶產(chǎn)量。試驗(yàn)還表明，聯(lián)合治療對(duì)泌乳早期的奶牛效果明顯，并且牛奶中無(wú)氟尼辛葡甲胺檢出或僅檢測(cè)到痕量，在試驗(yàn)牛中，僅1 頭在給藥8h時(shí)，檢測(cè)到0.019mg/L的氟尼辛葡甲胺。另?yè)?jù)FDA報(bào)道，Donald G.Campbell等人用2.2mg/kg體重劑量注射治療Hereford后備母牛大腸桿菌內(nèi)毒素誘導(dǎo)發(fā)熱，取得良好效果，且無(wú)不良反應(yīng)[2]。

5 不良反應(yīng)與毒性

據(jù)EMEA(歐洲藥物評(píng)審局)報(bào)道，氟尼辛葡甲胺毒性很小，急性毒性試驗(yàn)表明，大鼠口服、肌肉注射、靜脈注射的LD50分別是170、303、111mg/kg體重；給牛以6.6mg/kg的劑量注射氟尼辛葡甲胺(常用劑量的3倍)，無(wú)異常反應(yīng)，表現(xiàn)出良好的耐受性[2]。鼠肌肉注射氟尼辛葡甲胺(4mg/kg，1次/d，連續(xù)28d)，未見(jiàn)毒性作用。犬單劑量肌肉注射氟尼辛葡甲胺(50mg/kg)，未見(jiàn)不良反應(yīng)；更高的劑量可能會(huì)導(dǎo)致流涎、氣喘、嘔吐和顫抖。猴肌肉注射氟尼辛葡甲胺(30mg/kg，1次/d，連續(xù)28d)，未見(jiàn)毒性作用。Reed SK 等研究發(fā)現(xiàn)保泰松與氟尼辛葡甲胺聯(lián)合使用的過(guò)程中，有可能造成馬的低蛋白血癥、低白蛋白血癥和結(jié)腸炎及嚴(yán)重的胃部潰瘍發(fā)生[7]。

氟尼辛葡甲胺從被開(kāi)發(fā)上市至今已有幾十年時(shí)間，現(xiàn)今在國(guó)外獸醫(yī)臨床仍被廣泛使用，作為動(dòng)物專用的非甾體抗炎藥，作用明顯，不良反應(yīng)較小，具有較高的臨床應(yīng)用價(jià)值，有待于進(jìn)一步在國(guó)內(nèi)推廣使用。

[1] 董菊紅, 李成應(yīng), 張智德. 氟尼辛葡甲胺在牛上的應(yīng)用[J]. 中國(guó)奶牛, 2011, 12: 45-47.

[2] 劉紅娟, 李世江, 禚瑞華. 一種動(dòng)物專用解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥-氟尼辛葡甲胺[J]. 中國(guó)獸醫(yī)雜志, 2005, 41(6): 49-50.

[3] Jones C J, Budsberg S C. Physiological characteristics and clinical importance of the cyclooxygenase isoforms in dogs and cats[J]. J Am Vet Med Assoc, 2000, 217(5): 721-729.

[4] 張廷青. 如何做好奶牛的群體繁殖工作(五)[J]. 中國(guó)乳業(yè), 2010, 10:35-36.

[5] 陳大健, 胡屹屹, 馮秀娟等. 新獸藥氟尼辛葡甲胺的解熱鎮(zhèn)痛作用[J]. 中國(guó)獸醫(yī)學(xué)報(bào), 2008, 28(5): 562-565.

[6] 丁煥中, 孫永學(xué), 曾振靈等. 氟尼辛葡甲胺對(duì)豬實(shí)驗(yàn)性鏈球菌感染的解熱作用[J]. 中國(guó)獸醫(yī)雜志, 2008, 44(8): 76-77.

[7] 鄒毅弢, 吳英娟, 邵愛(ài)萍等. 氟尼辛葡甲胺臨床應(yīng)用和研究進(jìn)展[J]. 中國(guó)動(dòng)物保健, 2006, 11: 37-38.

[8] Konigsson,K., K. Torneke, I.V.Engeland, K. Odensvik, H. Kindahl,Pharmacokinetics and pharmacodyna miceffects of flunixin after intravenous, intramuscular and oral administration to dairy goats[J]. Acta Vet. Scand., 2003, 44: 153-159.

[9] Barnett SC, Sischo WM, Moore DA, et al. Evaluation of flunixin meglumine as an adjunct treatment for diarrhea in dairy calves[J].JAVMA, 2003, 223: 1329-1333.

[10] Friton GM, Cajal C, Ramirez-Romero R, Kleemann R Berl Münch Tier rztlWochenschr, 2004, 117: 304-309.

[11] Wagner, Michael D. Apley American Journal of Veterinary Research,2004,65(1): 64-68.

[12] Rantala M, Kaartinen L,Stryrman E, Hiekkaranta M, Niemi A, Saari L, Pyorala S.Efficacy and pharmacokinetics of enrofloxacin and flunixin meglumine for treatment of cows with experimentally induced Eschevichiacoli mastitis[J]. Journal of Veterinary Pharmacology and Therapeutics, 2002, 25(4): 251-258.