張瀝文　綜述　王偉銘　審校

據(jù)國際糖尿病聯(lián)合會估計，2040年全球糖尿病患者將達6.42億[1]，約40%糖尿病患者發(fā)生慢性腎臟病(CKD)[2]，其中大部分患者將逐漸進展為終末期腎病(ESRD)。眾所周知，遺傳因素與糖尿病關(guān)系密切，而糖尿病腎病(DN)的發(fā)病也有家族聚集傾向；此外，非遺傳因素在DN的發(fā)病機制中也發(fā)揮重要作用。因此，本文從流行病學(xué)、臨床研究、機制研究等方面對環(huán)境因素[重金屬、農(nóng)藥、可入肺顆粒物(particulate matter 2.5,PM2.5)]和行為因素(飲食、運動、吸煙)在DN的發(fā)生和進展中的作用作一綜述。

環(huán)境因素

重金屬、農(nóng)藥、PM2.5等環(huán)境污染物和環(huán)境毒物可通過飲食、呼吸等多種途徑進入體內(nèi)，盡管在環(huán)境中濃度一般較低，但通過食物鏈和生物濃縮可使生物體內(nèi)的濃度提高至幾千倍，甚至幾萬倍，進入人體后，通過腎臟排泄或沉積于腎臟，造成腎臟長期的慢性損傷[3]。與DN有關(guān)的環(huán)境危險因素包括鐵、鎘、鉛、砷、多氯有機殺蟲劑、煙草煙霧、含氮化合物、對比劑等。

重金屬鐵是正常人體含量最多的微量元素，因其具有易被氧化還原的特性，在多種疾病中發(fā)揮關(guān)鍵作用，可參與強氧化物如羥自由基的產(chǎn)生。病理狀態(tài)下，鐵除了作為催化劑介導(dǎo)氧化損傷，還導(dǎo)致機體胰島素抵抗和胰島β細胞破壞，促進糖尿病的發(fā)生發(fā)展；在腎臟病方面，與正常腎臟相比，CKD腎臟近曲小管的溶酶體中有較多的鐵沉積，且與蛋白尿呈正相關(guān)。一項納入191例伴蛋白尿和腎功能不全的糖尿病患者的臨床隨機對照研究顯示，低鐵、低熱量、富含多酚飲食較標準的低蛋白飲食具有更佳的腎臟保護作用[4]。

鎘的生物半衰期長達15～30年，長期接觸易在體內(nèi)沉積。比利時的一項大規(guī)模流行病學(xué)調(diào)查顯示，慢性鎘暴露的工人有較高的腎臟病風(fēng)險，因體內(nèi)鎘負荷和糖尿病對腎臟的影響具有協(xié)同作用，該調(diào)查結(jié)果提示鎘可能參與DN的發(fā)生和進展[5]。動物體內(nèi)的研究證實了這一結(jié)論，給予DN大鼠模型模擬環(huán)境的慢性鎘暴露2.5個月后，鎘暴露盡管對大鼠的腎小球濾過率和β2微球蛋白并無明顯影響，但DN大鼠尿白蛋白、轉(zhuǎn)鐵蛋白和IgG水平顯著升高[6]，由此說明環(huán)境鎘污染促進DN的發(fā)生和進展。

鉛暴露不僅與DN疾病進展關(guān)系密切，還導(dǎo)致年齡相關(guān)的腎臟病包括DN的發(fā)病大幅上升，因為隨著年齡增加，體內(nèi)沉積在骨骼的鉛釋放至血液循環(huán)，從而增加對腎臟等器官的毒性作用。早期一項針對2型DN(T2DN)患者的臨床研究顯示，鉛的低劑量慢性暴露促進DN進展，但與安慰劑對照組相比，為期12個月的螯合劑治療可顯著延緩暴露人群的疾病進展[7]。一項為期2年的隨訪研究發(fā)現(xiàn)對于CKD 3期的T2DN患者，機體鉛負荷每升高100 μg或血鉛水平每升高10 μg，分別降低腎小球濾過率(GFR)2.2 ml/(min·1.73 m2)和3.0 ml/(min·1.73 m2)，機體鉛負荷水平與肌酐倍增、長期透析和死亡終點事件風(fēng)險升高相關(guān)[8]。

殺蟲劑美國國家健康與營養(yǎng)調(diào)查(National Health and Nutrition Examination Survey,NHANES)1999～2004年對于1億多人群的大樣本流行病學(xué)調(diào)查數(shù)據(jù)中23種包括二噁英、呋喃和類二噁英多氯聯(lián)苯類化合物與糖尿病和DN的相關(guān)性進行分析，發(fā)現(xiàn)7種二噁英和類二噁英的體內(nèi)蓄積與DN顯著相關(guān)；其中3種與單純糖尿病顯著相關(guān)；對4種以上化合物蓄積進行分析，其作為DN和單純糖尿病的危險因素OR值分別為7.00 (95% CI 1.80～27.20)和2.13(95%CI 0.95～4.78)[9]。此外，該調(diào)查還檢測了血液循環(huán)中6種有機氯殺蟲劑或代謝物，這6種有機氯殺蟲劑的體內(nèi)蓄積與糖尿病相關(guān)，其中血液中二氯二苯三氯乙烷(p,p’-DDT)和環(huán)氧七氯水平與DN患病率顯著相關(guān)，OR值分別為2.08(95%CI 1.06～4.11)和1.75(95%CI 1.05～2.93)；p,p’-DDT和環(huán)氧七氯水平同時升高的OR值為2.76(95%CI 1.31～5.81)；6種有機氯殺蟲劑同時升高的OR值為3.00 (95%CI 1.08～8.36)[10]。持續(xù)的有機氯體內(nèi)蓄積主要通過芳烴受體途徑和內(nèi)源性雄烷受體/孕烷X受體途徑發(fā)揮致病作用[11]。而各種有機氯殺蟲劑在體內(nèi)的作用特點較難鑒定，它們可能具有(抗)雌激素或抗雄激素活性，如DDT具有雌激素激動活性，而其代謝物DDE具有抗雌激素活性[12]。這些研究認為血液中殺蟲劑殘留物蓄積既是DN的危險因素，又是腎功能受損毒物清除功能障礙的結(jié)果，它們相互促進導(dǎo)致DN進展。

可入肺顆粒物來自不同國家的多項流行病學(xué)調(diào)查結(jié)果均顯示吸入PM2.5的慢性暴露與糖尿病的發(fā)生、其急性并發(fā)癥高滲昏迷和酮癥酸中毒，及慢性心血管并發(fā)癥關(guān)系密切[13-15]，但目前尚缺乏PM2.5與糖尿病腎臟并發(fā)癥的流行病學(xué)調(diào)查數(shù)據(jù)。Yan等[16]對于1型糖尿病大鼠分別通入含PM2.5的環(huán)境空氣和過濾后空氣，16周后低劑量的PM2.5暴露組較非暴露組糖化血紅蛋白(HbA1c)水平顯著升高，血白細胞介素-6(IL-6)和纖維蛋白原水平均明顯增高，并導(dǎo)致嚴重的腎小球硬化和腎小管損傷，該研究表明PM2.5呼吸入肺后可能通過全身炎癥反應(yīng)，進一步損害1型糖尿病的體內(nèi)糖代謝平衡，并加重其腎臟并發(fā)癥，但其具體機制尚待進一步研究。

人們已認識到多種物質(zhì)對人類和環(huán)境的危害，盡管多個國家已停止生產(chǎn)和使用DDT、七氯和多氯聯(lián)苯等有機殺蟲劑，并逐步重視重金屬和空氣污染物的排放，目前還需更加完善的政策和管理嚴格控制環(huán)境污染物的排放。環(huán)境污染物在DN中的作用目前仍不十分明確，尚有待大樣本的前瞻性隊列研究觀察其與DN發(fā)生發(fā)展的關(guān)系，以及基礎(chǔ)研究確定其引起DN發(fā)生發(fā)展的具體作用機制。

行為因素

糖尿病作為一種代謝性疾病，與生活方式密切相關(guān)。一項為期13.3年的隨機對照試驗顯示，運動、飲食等生活方式的干預(yù)可顯著降低2型糖尿病患者的大血管和微血管并發(fā)癥，降低DN發(fā)病率和ESRD風(fēng)險[17]。

飲食熱量限制是不伴腎病的糖尿病患者的重要干預(yù)措施之一，然而，當出現(xiàn)微量白蛋白尿時，單純血糖控制已無法減輕腎臟疾病進展。通常認為，低蛋白飲食可能有類似于腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)(RAAS)阻滯劑的腎臟保護作用。Velzquez等[18]研究發(fā)現(xiàn)低蛋白飲食[0.8 g/(kg·d)]在正?；騼H有微量白蛋白尿的2型糖尿病患者，對eGFR和尿白蛋白排泄率并無明顯影響；而以大量白蛋白尿患者為研究對象，低蛋白飲食組肌酐清除率較正常飲食組高，尿白蛋白排泄率降低。對于1型糖尿病患者的研究也有類似的結(jié)果。Hansen等[19]納入82例T1DN患者進行隨機對照試驗，低蛋白飲食組限制蛋白攝入量0.6 g/(kg·d)，結(jié)果顯示，限制蛋白攝入可明顯降低患者發(fā)生ESRD或死亡的風(fēng)險。但這些臨床試驗樣本量均較少。此外，動物研究表明低蛋白飲食可能通過抑制mTORC1通路，自噬激活，從而改善DN[20]。

近30年來對于低蛋白飲食與DN的關(guān)系進行了諸多研究，但其結(jié)論仍具有爭議，可能由于：(1)受試者依從性；(2)患者基礎(chǔ)GFR不同；(3)其他營養(yǎng)素的影響；(4)日常高鈉飲食習(xí)慣因激活腎素-血管緊張素軸，掩蓋了低蛋白飲食降低血漿腎素活性而發(fā)揮的腎臟保護作用。低蛋白飲食是否可延緩DN進展尚存在爭議，但評估潛在益處和已知風(fēng)險，改善全球腎臟病預(yù)后(KDIGO)指南和美國糖尿病學(xué)會建議：從臨床期DN開始給予低蛋白飲食[0.8 g/(kg·d)]。

有些研究結(jié)果認為單純的低蛋白飲食對于延緩DN進展的效果并不十分理想[21-22]，因此，有學(xué)者對飲食中成分與DN的關(guān)系進行了進一步研究，以探索對于DN患者更佳的營養(yǎng)方案。低蛋氨酸飲食可降低小鼠血糖水平，增強腎臟胰島素敏感度，促進具有腎臟保護作用的基因表達[23]。長期使用低脂豆奶粉飲食，可明顯抑制KKAy 2型糖尿病小鼠DN進展，減輕白蛋白尿、腎臟纖維化和腎臟巨噬細胞浸潤[24]。紅酒對DN的保護性作用可能來源于其中富含的多酚類物質(zhì)，研究顯示茶多酚可抑制系膜細胞增生，延長腎小球硬化動物的腎臟存活[4]。

晚期糖基化終產(chǎn)物(AGEs)除了通過體內(nèi)高血糖、氧化應(yīng)激等代謝產(chǎn)生外，肉類食品加工過程的Maillard反應(yīng)亦產(chǎn)生大量AGEs。高AGEs飲食，如油炸、燒烤類食品的攝入，可引起血清AGEs水平升高。腎臟疾病時，清除排泄功能障礙，更多AGEs在體內(nèi)蓄積，通過腫瘤壞死因子α(tumor necrosis factor,TNF-α)等途徑進一步導(dǎo)致糖尿病時腎臟和其他多系統(tǒng)并發(fā)癥的進展。兩項針對2型糖尿病的臨床研究均顯示，藥物在腸道結(jié)合食物來源的AGEs，避免其吸收入血，可顯著降低HbA1c水平，減輕白蛋白尿，該過程可能通過抑制氧化損傷，發(fā)揮對DN的保護作用[25]。

運動長期規(guī)律適量運動是改善糖尿病代謝平衡的重要措施，動物實驗表明長期規(guī)律的運動可減輕DN的蛋白尿。目前運動與DN關(guān)系的臨床研究尚少，在FinnDiane(Finnish Diabetic Nephropathy)研究[26]中，1 400例1型糖尿病患者的回顧性調(diào)查數(shù)據(jù)顯示，患者的蛋白尿進展與運動強度與呈負相關(guān)，與運動的頻率和時間無關(guān)。另一項對2型糖尿病患者進行的大樣本觀察性研究也報道了相似的結(jié)論，運動可明顯抑制其腎臟合并癥的發(fā)生和進展[27]。但在一項為期6.5年的隨訪研究中，尿白蛋白排泄率卻與DN患者的運動情況無關(guān)[28]。

此類臨床研究大多需患者回憶記錄運動情況，患者對自身運動情況評估的主觀性和回憶偏倚可能是影響研究結(jié)果的重要因素。美國糖尿病學(xué)會建議：糖尿病患者進行每周至少3天共計不少于150分鐘的中重度有氧運動。綜合考慮，無嚴重并發(fā)癥的DN患者應(yīng)進行長期規(guī)律的適量運動，但同時需注意低血糖的發(fā)生。

吸煙1978年首次報道吸煙和DN之間的關(guān)系，此后，多項研究顯示吸煙是包括DN在內(nèi)的CKD進展的獨立危險因素。近年來，一系列的橫向和縱向流行病學(xué)調(diào)查均證實吸煙促進T1DN和T2DN的發(fā)生發(fā)展，包括白蛋白尿的發(fā)生、微量白蛋白尿進展為大量白蛋白尿[29]，以及GFR的下降[30]；而減少吸煙后，患者白蛋白尿明顯改善。相關(guān)的基礎(chǔ)研究進一步證實吸煙通過氧化應(yīng)激、轉(zhuǎn)化生長因子β1(TGF-β1)通路激活和內(nèi)皮功能障礙等途徑導(dǎo)致腎損害或加重DN的腎臟損傷。此外，Obert等[31]的研究亦發(fā)現(xiàn)，慢性的環(huán)境煙霧暴露也明顯激活db/db小鼠腎臟TGF-β1通路，促進DN進展。盡管Hovind等[32]的一項回顧性研究顯示吸煙與DN患者GFR下降無關(guān)，該結(jié)論可能由于研究設(shè)計、不同的GFR估測方式和隨訪時間較短的關(guān)系。鑒于煙草對腎臟和心血管等多器官系統(tǒng)的負面影響，KDIGO指南建議DN患者或高風(fēng)險人群避免吸煙[33]。

流行病學(xué)調(diào)查和臨床研究結(jié)果提示，DN患者應(yīng)當注意改變不良生活方式，飲食營養(yǎng)咨詢、良好的運動習(xí)慣和避免吸煙可有效延緩DN的發(fā)生和進展。包括多種生活方式在內(nèi)的行為因素是DN非藥物治療的重要部分，仍有待更深入的研究確定DN患者的最佳行為方式，以指導(dǎo)DN患者的非藥物治療。

總結(jié):與遺傳因素不同，非遺傳因素可作為DN的防治靶點。近年來，針對非遺傳因素在DN中作用的研究取得了明顯突破，逐步認識到環(huán)境污染物暴露的持續(xù)時間及強度、營養(yǎng)、鍛煉和健康狀況等因素共同決定DN的發(fā)生和進展。當前研究結(jié)論在一定程度上可指導(dǎo)DN的預(yù)防和治療，但教育、經(jīng)濟、心理等更多因素與DN的關(guān)系仍待探索，此外，亟待進一步的大規(guī)模前瞻性隊列研究和機制研究明確針對非遺傳因素的具體干預(yù)措施，這將為DN臨床治療提供新的策略和理論依據(jù)。

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