陳俊宇，龔向前,2，張愛(ài)青,2

(1 南京醫(yī)科大學(xué)第二臨床醫(yī)學(xué)院，南京210011；2 南京醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院)

細(xì)胞自噬是一種在進(jìn)化水平上高度保守的細(xì)胞內(nèi)成分自我降解的過(guò)程，對(duì)于維持細(xì)胞結(jié)構(gòu)和功能穩(wěn)態(tài)具有重要作用[1]。在疾病發(fā)生前，細(xì)胞自噬通過(guò)清除進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)的損傷因子，防止細(xì)胞受損；在疾病發(fā)生早期，細(xì)胞自噬能直接誘導(dǎo)受損細(xì)胞死亡，抑制或延緩疾病發(fā)展；但當(dāng)疾病發(fā)展至中晚期時(shí)，過(guò)度激活的細(xì)胞自噬可降解細(xì)胞正常結(jié)構(gòu)，反而使病情惡化。細(xì)胞自噬調(diào)控可通過(guò)激活自噬相關(guān)基因(ATG)啟動(dòng)子、調(diào)節(jié)轉(zhuǎn)錄因子、改變相關(guān)蛋白激酶ULK1/2活性等多種方式實(shí)現(xiàn)。長(zhǎng)鏈非編碼RNA(lncRNA)是一類長(zhǎng)度大于200個(gè)核苷酸序列的非編碼RNA，由于缺乏蛋白質(zhì)編碼功能，最初被認(rèn)為是基因轉(zhuǎn)錄過(guò)程中的“噪音”，在很長(zhǎng)的一段時(shí)間內(nèi)未得到足夠重視。近年研究發(fā)現(xiàn)，lncRNA具有較長(zhǎng)的堿基序列，擁有多個(gè)功能區(qū)域，其特異性表達(dá)往往能參與多種分子信號(hào)通路，發(fā)揮不同的生理調(diào)控功能，其在細(xì)胞自噬調(diào)控中存在抑制、促進(jìn)和雙向調(diào)控細(xì)胞自噬三種作用[2]。本文結(jié)合文獻(xiàn)對(duì)lncRNA在細(xì)胞自噬調(diào)控中作用的研究進(jìn)展作一綜述。

1 lncRNA概述

分子生物學(xué)的中心法則認(rèn)為，遺傳信息從DNA傳遞給RNA，再?gòu)腞NA傳遞給蛋白質(zhì)，從而完成遺傳信息的轉(zhuǎn)錄和翻譯過(guò)程。人類基因組只有20% DNA用于編碼蛋白質(zhì)，其余轉(zhuǎn)錄成RNA，但不被翻譯成蛋白質(zhì)，這類不編碼任何蛋白質(zhì)的RNA被稱為非編碼RNA，其中長(zhǎng)度>200個(gè)核苷酸的為lncRNA[3]。迄今為止，在人類基因組中發(fā)現(xiàn)的lncRNA已超過(guò)1×106個(gè)。在過(guò)去很長(zhǎng)的一段時(shí)間內(nèi)，人們普遍認(rèn)為lncRNA缺乏蛋白質(zhì)編碼能力，是轉(zhuǎn)錄過(guò)程中的無(wú)功能副產(chǎn)物。目前認(rèn)為，lncRNA作為人類基因組中一類重要的調(diào)控分子發(fā)揮相應(yīng)生物學(xué)功能。Sun[4]研究發(fā)現(xiàn)，lncRNA不僅能夠通過(guò)堿基配對(duì)來(lái)介導(dǎo)目標(biāo)識(shí)別，還能在三維結(jié)構(gòu)層面上與DNA、RNA和蛋白質(zhì)結(jié)合，從而組成更復(fù)雜的調(diào)控網(wǎng)絡(luò)。lncRNA既可作為信號(hào)分子或誘餌分子，參與調(diào)控基因的表達(dá)與轉(zhuǎn)錄，還可作為引導(dǎo)分子或支架分子，影響蛋白質(zhì)分子的功能與穩(wěn)定。

2 lncRNA在細(xì)胞自噬調(diào)控中的作用

細(xì)胞自噬主要分為激活啟動(dòng)、游離膜形成自噬體、自噬體與溶酶體融合、降解四個(gè)階段。細(xì)胞自噬啟動(dòng)依賴于增多的應(yīng)激因子(如活性氧、鈣離子等)刺激胞內(nèi)能量感受器[如哺乳動(dòng)物雷帕霉素靶蛋白(mTOR)、AMP激活蛋白激酶等]，干預(yù)應(yīng)激因子表達(dá)或直接調(diào)節(jié)能量感受器狀態(tài)，從啟動(dòng)階段調(diào)控細(xì)胞自噬。其余三個(gè)階段依賴于各種自噬相關(guān)基因轉(zhuǎn)錄和翻譯過(guò)程中產(chǎn)生的蛋白作用原件，如招募游離膜聚集的Beclin 1、伸長(zhǎng)游離膜形成自噬體的ATG8-磷脂酰乙醇胺及幫助其他自噬蛋白定位的Ⅲ類PI3K復(fù)合物，通過(guò)激活基因啟動(dòng)子或結(jié)合轉(zhuǎn)錄因子，抑制相關(guān)基因表達(dá)、增強(qiáng)蛋白質(zhì)穩(wěn)定性、抑制蛋白質(zhì)磷酸化等，實(shí)現(xiàn)對(duì)細(xì)胞自噬調(diào)控[5]。lncRNA能調(diào)節(jié)自噬相關(guān)的DNA、RNA或蛋白質(zhì)的功能與活性，或影響自噬相關(guān)的應(yīng)激因子與能量感受器，從而參與細(xì)胞自噬的調(diào)節(jié)。目前認(rèn)為，參與細(xì)胞自噬調(diào)控的lncRNA可分為三類，即抑制細(xì)胞自噬的尿路上皮癌胚抗原(UCA1)、心肌自噬抑制因子(CAIF)、HAGLROS等；促進(jìn)細(xì)胞自噬的轉(zhuǎn)移相關(guān)肺腺癌轉(zhuǎn)錄本1(MALAT1)、肝癌高表達(dá)轉(zhuǎn)錄本(HULC)、HOX轉(zhuǎn)錄反義RNA(HOTAIR)、SOX2OT變體7(SOX2OT-V7)等；雙向調(diào)控自噬的lncRNA H19、母系表達(dá)基因3(MEG3)等。

2.1 抑制細(xì)胞自噬的lncRNA Liu等[6]通過(guò)生物信息學(xué)方法篩選出多種與自噬高度相關(guān)的lncRNA，部分lncRNA表達(dá)可明顯抑制細(xì)胞自噬現(xiàn)象，二者呈負(fù)相關(guān)關(guān)系。說(shuō)明這些lncRNA具有抑制細(xì)胞自噬的作用。常見(jiàn)抑制細(xì)胞自噬的lncRNA有UCA1、CAIF、HAGLROS等。

UCA1最早是從人類膀胱癌中發(fā)現(xiàn)的lncRNA，定位于人類19號(hào)染色體13區(qū)，包含三個(gè)外顯子[7]。在各種惡性腫瘤細(xì)胞中，UCA1可與miRNA相互作用，調(diào)節(jié)腫瘤細(xì)胞增殖、侵襲和遷移。近期研究發(fā)現(xiàn)，UCA1還能通過(guò)與miR-184競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合，促進(jìn)能抑制細(xì)胞自噬的生長(zhǎng)抑制因子1(osgin1)表達(dá)，發(fā)揮抑制細(xì)胞自噬作用。Gao等[8]研究發(fā)現(xiàn)，在高濃度砷刺激下的人肝細(xì)胞中，自噬體膜標(biāo)志蛋白微管相關(guān)蛋白1輕鏈3(LC3)表達(dá)明顯升高，細(xì)胞自噬作用增強(qiáng)，且UCA1表達(dá)明顯降低；而UCA1高表達(dá)則可抑制砷刺激所引起的細(xì)胞自噬性死亡。表明UCA1可能是一種抑制細(xì)胞自噬的lncRNA。通過(guò)高表達(dá)UCA1篩選其可能相關(guān)的下游候補(bǔ)基因，發(fā)現(xiàn)氧化應(yīng)激誘導(dǎo)的osgin1在RNA測(cè)序中最敏感。之后通過(guò)生物信息學(xué)分析發(fā)現(xiàn)，UCA1與miR-184、osgin1三者的結(jié)合位點(diǎn)相同，提示UCA1調(diào)控細(xì)胞自噬的通路可能與miR-184、osgin1有關(guān)。最近研究證實(shí)，miR-184可通過(guò)與osgin1的3′端非翻譯區(qū)結(jié)合而促進(jìn)osgin1表達(dá)；UCA1可通過(guò)競(jìng)爭(zhēng)性內(nèi)源性RNA抑制miR-184表達(dá)，從而調(diào)節(jié)osgin1表達(dá)并抑制細(xì)胞自噬。

CAIF是Liu等[9]在心肌細(xì)胞研究中發(fā)現(xiàn)的一種lncRNA。在心肌細(xì)胞中，CAIF可通過(guò)降低心肌素(Myocardin)表達(dá)而抑制自噬囊泡聚集，繼而抑制細(xì)胞自噬。研究發(fā)現(xiàn)，在H2O2誘導(dǎo)心肌細(xì)胞自噬的過(guò)程中，Myocardin表達(dá)顯著增加，Myocardin敲除可明顯降低H2O2誘導(dǎo)的心肌細(xì)胞自噬，而Myocardin過(guò)表達(dá)則可明顯增強(qiáng)心肌細(xì)胞自噬囊泡聚集。對(duì)Myocardin啟動(dòng)子區(qū)域分析發(fā)現(xiàn)，Myocardin啟動(dòng)子區(qū)域存在潛在的p53結(jié)合位點(diǎn)。在正常心肌細(xì)胞中p53能與Myocardin的啟動(dòng)子結(jié)合，在H2O2處理后的心肌細(xì)胞中p53與Myocardin啟動(dòng)子的結(jié)合能力明顯增強(qiáng)。p53在細(xì)胞自噬調(diào)控中處于Myocardin上游，并通過(guò)結(jié)合啟動(dòng)子激活Myocardin表達(dá)，從而介導(dǎo)由氧化應(yīng)激誘發(fā)的心肌細(xì)胞自噬。最近研究發(fā)現(xiàn)，CAIF的3′末端區(qū)域能與p53蛋白直接綁定結(jié)合，綁定結(jié)合后p53蛋白激活Myocardin啟動(dòng)子能力受到明顯抑制，通過(guò)CAIF/p53/Myocardin途徑降低細(xì)胞自噬水平。

HAGLROS是一個(gè)長(zhǎng)度為699 bp的lncRNA(NCBI參考序列：nr_110457.1)，僅有一個(gè)轉(zhuǎn)錄本[10]。有研究發(fā)現(xiàn)，胃癌組織HAGLROS高表達(dá)，且其表達(dá)變化與患者預(yù)后不良有關(guān)。Chen等[11]研究發(fā)現(xiàn)，HAGLROS能被轉(zhuǎn)錄因子STAT3激活而上調(diào)表達(dá)，其啟動(dòng)子區(qū)域的E2結(jié)合位點(diǎn)能夠與STAT3結(jié)合。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，HAGLROS可通過(guò)mTOR信號(hào)途徑抑制細(xì)胞自噬，從而促進(jìn)腫瘤的發(fā)生和進(jìn)展。生物信息學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，HAGLROS可與miR-100-5p結(jié)合。miR-100-5p已被證實(shí)可引起mTOR mRNA降解，通過(guò)降低mTOR蛋白表達(dá)進(jìn)而促進(jìn)細(xì)胞自噬。由此推測(cè)，HAGLROS可能以miR-100-5p為下游目標(biāo)調(diào)控mTOR通路。但過(guò)表達(dá)miR-100-5p并不能完全逆轉(zhuǎn)HAGLROS對(duì)mTOR表達(dá)的促進(jìn)作用，表明可能還存在其他調(diào)控方式。研究發(fā)現(xiàn)，HAGLROS還能與mTORC1元件互動(dòng)形成穩(wěn)定的復(fù)雜結(jié)構(gòu)，激活mTORC1信號(hào)通路，抑制細(xì)胞自噬。因此，HAGLROS抑制細(xì)胞自噬過(guò)程中調(diào)節(jié)mTOR信號(hào)主要通過(guò)兩種方式，一是競(jìng)爭(zhēng)性對(duì)抗miR-100-5p誘發(fā)的mTOR減少，二是與mTORC1元件直接結(jié)合，激活mTORC1信號(hào)通路。

2.2 促進(jìn)細(xì)胞自噬的lncRNA 有研究發(fā)現(xiàn)，某些lncRNA表達(dá)與細(xì)胞自噬呈正相關(guān)關(guān)系[12]，表明細(xì)胞內(nèi)還存在促進(jìn)細(xì)胞自噬的lncRNA。目前已發(fā)現(xiàn)的可促進(jìn)細(xì)胞自噬的lncRNA有MALAT1、HULC、HOTAIR、SOX2OT-V7等。

MALAT1是一個(gè)高度保守的核內(nèi)lncRNA，定于人類11號(hào)染色體1區(qū)3帶[13]。MALAT1最初是在對(duì)人類非小細(xì)胞肺癌轉(zhuǎn)移相關(guān)基因研究中發(fā)現(xiàn)的，可在多種腫瘤組織中高表達(dá)，與腫瘤的發(fā)生、發(fā)展密切相關(guān)。近年發(fā)現(xiàn)，MALAT1還與細(xì)胞自噬調(diào)控有關(guān)。Yuan等[14]研究發(fā)現(xiàn)，在肝癌細(xì)胞中MALAT1可與組蛋白復(fù)合物相互作用，作為競(jìng)爭(zhēng)性內(nèi)源RNA，發(fā)揮miRNA分子“海綿體”的作用，結(jié)合自噬調(diào)控因子miR-216b并抑制其表達(dá)，從而促進(jìn)細(xì)胞自噬。YiRen等[15]研究發(fā)現(xiàn)，在自噬相關(guān)耐藥的胃癌細(xì)胞中MALAT1高表達(dá)，而敲除MALAT1后，ATG12 mRNA表達(dá)明顯降低，推測(cè)MALAT1在胃癌細(xì)胞中存在與ATG12有關(guān)的自噬調(diào)控路徑；生物信息學(xué)分析發(fā)現(xiàn)，發(fā)揮分子“海綿體”作用的MALAT1與miR-23b-3p結(jié)合，可改善miR-23b-3p對(duì)ATG12表達(dá)的抑制作用，從而促進(jìn)細(xì)胞自噬。Guo等[16]提出了MALAT1/miR-30a/Beclin 1自噬調(diào)節(jié)網(wǎng)絡(luò)，其中miR-30a直接靶向抑制Beclin 1刺激自噬前體產(chǎn)生，MALAT1則作為“海綿體”負(fù)向調(diào)節(jié)miR-30a表達(dá)，從而促進(jìn)細(xì)胞自噬。Huang等[17]研究發(fā)現(xiàn)，MALAT1還可通過(guò)直接抑制miR-124介導(dǎo)STX17表達(dá)，從而促進(jìn)視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤細(xì)胞自噬，其作用機(jī)制可能也與MALAT1的“海綿體”作用有關(guān)。

HULC是第一個(gè)從人肝癌組織中鑒定出來(lái)的特異性lncRNA，其基因序列定位于人類第6號(hào)染色體2區(qū)4帶3亞帶[18]。研究發(fā)現(xiàn)，HULC可通過(guò)轉(zhuǎn)錄抑制和表觀遺傳實(shí)現(xiàn)抑制SIRT1蛋白泛素化及ATG7蛋白表達(dá)，從而發(fā)揮促進(jìn)細(xì)胞自噬作用。Xiong等[19]在HULC對(duì)肝癌細(xì)胞耐藥性影響的研究中發(fā)現(xiàn)，過(guò)表達(dá)或沉默HULC雖無(wú)法影響SIRT1 mRNA表達(dá)，卻能顯著影響SIRT1蛋白表達(dá)。以往研究證實(shí)，SIRT1能通過(guò)多種途徑促進(jìn)細(xì)胞自噬。以此切入分析HULC促進(jìn)肝癌細(xì)胞自噬的調(diào)控機(jī)制，發(fā)現(xiàn)了HULC-(miR-6825-5p，miR-6845-5p，miR-6886-3p)-USP22-SIRT1的自噬調(diào)控網(wǎng)絡(luò)。證實(shí)過(guò)表達(dá)HULC不僅能抑制SIRT1泛素化，還能上調(diào)USP22蛋白表達(dá)，提高SIRT1蛋白穩(wěn)定性。同時(shí)還發(fā)現(xiàn)，HULC促進(jìn)USP22蛋白表達(dá)是通過(guò)抑制miR-6825-5p、miR-6845-5p、miR-6886-3p表達(dá)實(shí)現(xiàn)的。Chen等[20]研究發(fā)現(xiàn)，HULC過(guò)表達(dá)能降低上皮性卵巢癌細(xì)胞中ATG7、LC3-Ⅱ表達(dá)并誘導(dǎo)p62表達(dá)，繼而抑制細(xì)胞自噬。鑒于轉(zhuǎn)染HULC干擾RNA處理或ATG7共轉(zhuǎn)染HULC處理均能誘導(dǎo)細(xì)胞形成自噬體并高表達(dá)ATG7，推測(cè)HULC還能通過(guò)靶向抑制ATG7蛋白表達(dá)來(lái)誘導(dǎo)卵巢癌細(xì)胞自噬的發(fā)生。

HOTAIR是首個(gè)以反式轉(zhuǎn)錄方式調(diào)控基因表達(dá)的lncRNA，其基因序列定位于人類12號(hào)染色體1區(qū)3帶的HOX基因C位點(diǎn)上，是由RNA聚合酶Ⅱ轉(zhuǎn)錄的HOXC基因的反義鏈[21]。HOTAIR通過(guò)由許多莖環(huán)結(jié)構(gòu)組成的復(fù)雜二級(jí)結(jié)構(gòu)，參與組蛋白修飾并沉默目的基因表達(dá)，從而發(fā)揮反式調(diào)控功能。近年研究發(fā)現(xiàn)，HOTAIR通過(guò)參與ULK1磷酸化，沉默某些miRNA表達(dá)，從而實(shí)現(xiàn)促進(jìn)細(xì)胞自噬。在細(xì)胞自噬過(guò)程中，ULK1通過(guò)磷酸化形成p-ULK1而被激活，調(diào)節(jié)下游ATG9等自噬相關(guān)基因，繼而參與自噬小體形成，以啟動(dòng)細(xì)胞自噬。而沉默HOTAIR表達(dá)則可抑制p-ULK1，繼而抑制細(xì)胞自噬。HOTAIR通過(guò)在miR-454-3p基因啟動(dòng)子區(qū)域招募EZH2和DNMT1，導(dǎo)致miR-454-3pDNA甲基化，使得miR-454-3p表達(dá)明顯降低，從而負(fù)向調(diào)控miR-454-3p。在下調(diào)HOTAIR后miR-454-3p表達(dá)明顯升高，并能觀察到細(xì)胞自噬明顯受到抑制。進(jìn)一步通過(guò)生物信息學(xué)軟件預(yù)測(cè)和分析發(fā)現(xiàn)，miR-454-3p通過(guò)靶向抑制STAT3和ATG12表達(dá)而抑制細(xì)胞自噬。證實(shí)HOTAIR通過(guò)沉默miR-454-3p表達(dá)并靶向調(diào)節(jié)STAT3、ATG12，繼而發(fā)揮促進(jìn)細(xì)胞自噬作用。

SOX2OT-V7是近期發(fā)現(xiàn)與細(xì)胞自噬調(diào)控有關(guān)的lncRNA，是人類SOX2OT基因的一種轉(zhuǎn)錄變異體[22]。SOX2OT-V7可能在Notch3/DLL3信號(hào)通路中扮演下游信號(hào)分子的角色，并發(fā)揮促進(jìn)細(xì)胞自噬作用。Wang等[23]研究發(fā)現(xiàn)，EGCG聯(lián)合阿霉素可使骨肉瘤細(xì)胞自噬增加，并誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡，繼而抑制骨肉瘤生長(zhǎng)；進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，二者可通過(guò)抑制Notch3/DLL3信號(hào)通路，促進(jìn)SOX2OT-V7表達(dá)上調(diào)，繼而靶向調(diào)控細(xì)胞自噬。證實(shí)在骨肉瘤細(xì)胞中SOX2OT-V7過(guò)表達(dá)可促進(jìn)細(xì)胞自噬，并受到Notch3/DLL3通路的靶向調(diào)節(jié)。但作為一個(gè)新發(fā)現(xiàn)與自噬調(diào)控有關(guān)的lncRNA，SOX2OT-V7誘導(dǎo)細(xì)胞自噬的具體機(jī)制尚不完全清楚，有待進(jìn)一步研究。

2.3 雙向調(diào)控細(xì)胞自噬的lncRNA lncRNA具有多個(gè)功能區(qū)域，能夠與蛋白質(zhì)結(jié)合形成新的功能結(jié)合位點(diǎn)，這為lncRNA雙向調(diào)控細(xì)胞自噬作用提供了可能[24]。目前已發(fā)現(xiàn)的具有雙向調(diào)控細(xì)胞自噬作用的lncRNA有l(wèi)ncRNA H19、MEG3等，這些lncRNA在腫瘤研究領(lǐng)域較為常見(jiàn)，可發(fā)揮致癌與抑癌雙重作用[25]。

lncRNA H19是最早發(fā)現(xiàn)的印記基因，為父系基因印記、母系基因表達(dá)，基因序列定位于人類11號(hào)染色體1區(qū)5帶5亞帶處[26]。近期研究發(fā)現(xiàn)，lncRNA H19具有雙向調(diào)控細(xì)胞自噬作用，可通過(guò)沉默DIRAS3表達(dá)抑制細(xì)胞自噬，還可通過(guò)增強(qiáng)Beclin 1表達(dá)或抑制mTOR磷酸化促進(jìn)細(xì)胞自噬。Zhuo等[27]研究發(fā)現(xiàn)，在高糖培養(yǎng)的心肌細(xì)胞模型中，敲除lncRNA H19可降低EZH2表達(dá)并激活DIRAS3啟動(dòng)子；而過(guò)表達(dá)lncRNA H19則可降低DIRAS3表達(dá)，促進(jìn)高糖暴露心肌細(xì)胞的mTOR磷酸化，進(jìn)而抑制細(xì)胞自噬激活。而近期研究發(fā)現(xiàn)，lncRNA H19還能通過(guò)其他不同的機(jī)制發(fā)揮促進(jìn)細(xì)胞自噬作用。Wang等[28]研究認(rèn)為，lncRNA H19促進(jìn)細(xì)胞自噬作用是通過(guò)激活自噬體形成而不是通過(guò)抑制自噬體降解實(shí)現(xiàn)的。當(dāng)加入lncRNA H19抑制劑后，除能降低細(xì)胞自噬外，還發(fā)現(xiàn)DUSP5表達(dá)上調(diào)；而添加DUSP5 siRNA可解除lncRNA H19抑制劑對(duì)細(xì)胞自噬的抑制作用，表明DUSP5在細(xì)胞自噬調(diào)控過(guò)程中可能作為lncRNA H19的下游目標(biāo)。DUSP5-ERK1/2軸是一個(gè)新的細(xì)胞自噬調(diào)控通路。有研究表明，DUSP5-ERK1/2軸存在于lncRNA H19激活的細(xì)胞自噬過(guò)程中。lncRNA H19可抑制下游目標(biāo)DUSP5，逆轉(zhuǎn)DUSP5對(duì)ERK1/2的抑制作用。Xu等[29]研究表明，lncRNA H19對(duì)細(xì)胞自噬還具有促進(jìn)作用，lncRNA H19高表達(dá)能激活PI3K/Akt通路，降低mTOR磷酸化，通過(guò)抑制mTOR通路促進(jìn)細(xì)胞自噬。

MEG3是由位于人類14號(hào)染色體3區(qū)2帶3亞帶上的DLK1-MEG3基因印跡區(qū)域轉(zhuǎn)錄而來(lái)[30]。有研究發(fā)現(xiàn)，MEG3在膀胱癌、肺癌及神經(jīng)膠質(zhì)瘤細(xì)胞中具有抑制細(xì)胞自噬作用[31]，其作用主要通過(guò)直接與ATG17蛋白結(jié)合，影響ATG1-ATG13-ATG17蛋白復(fù)合體形成而實(shí)現(xiàn)。最近研究發(fā)現(xiàn)，MEG3能直接作用于ATG3蛋白而發(fā)揮促進(jìn)細(xì)胞自噬作用。Xiu等[32]研究發(fā)現(xiàn)，MEG3能參與卵巢癌細(xì)胞自噬過(guò)程，其作用機(jī)制可能通過(guò)調(diào)控ATG3蛋白表達(dá)來(lái)實(shí)現(xiàn)。ATG3殘基側(cè)鏈已被證實(shí)在LC3脂化中發(fā)揮重要作用，可參與自噬體與溶酶體融合形成自噬溶酶體過(guò)程，繼而促進(jìn)細(xì)胞自噬，故MEG3表達(dá)上調(diào)可能通過(guò)與ATG3蛋白的相互作用形成復(fù)合體來(lái)誘導(dǎo)細(xì)胞自噬，從而抑制腫瘤的發(fā)生、進(jìn)展。另外，MEG3過(guò)表達(dá)還能穩(wěn)定ATG3 mRNA以及抑制放線菌素D對(duì)ATG3 mRNA的降解作用，繼而促進(jìn)細(xì)胞自噬，但其具體作用機(jī)制尚不明確。

綜上所述，多種lncRNA能參與細(xì)胞自噬的調(diào)控，在疾病發(fā)生前或發(fā)生早期，細(xì)胞自噬有利于清除損傷因子，延緩或抑制疾病發(fā)展,而到疾病中晚期，細(xì)胞自噬被廣泛激活可使病情惡化。因此，根據(jù)疾病發(fā)展將細(xì)胞自噬動(dòng)態(tài)調(diào)控到合理水平有望成為一種新的治療手段，擁有不同調(diào)控作用的lncRNA數(shù)量與種類豐富，既有抑制或促進(jìn)細(xì)胞自噬的lncRNA，也有雙向調(diào)控細(xì)胞自噬作用的lncRNA，或許能滿足這種需求。隨著lncRNA研究的不斷深入，一些新的自噬調(diào)控相關(guān)lncRNA不斷被發(fā)現(xiàn)，其調(diào)控細(xì)胞自噬的作用機(jī)制逐漸清晰，這些lncRNA有望通過(guò)調(diào)控細(xì)胞自噬作用成為多種疾病預(yù)防與治療的新靶點(diǎn)。