張中原 余麗梅 ，3 王信

遵義醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院1貴州省細(xì)胞工程重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，2貴州省組織損傷修復(fù)與再生醫(yī)學(xué)2011協(xié)同創(chuàng)新中心，3貴州省骨髓與羊膜間充質(zhì)干細(xì)胞基礎(chǔ)與臨床研究科技創(chuàng)新人才團(tuán)隊(duì)，4骨科（貴州遵義563003）

膝骨關(guān)節(jié)炎（keen osteoarthritis，KOA）是最常見的關(guān)節(jié)疾病，發(fā)病率隨著年齡的增長(zhǎng)而顯著增加。據(jù)統(tǒng)計(jì)，全球60歲以上人群中發(fā)病率男性約占10%，女性約占18%，約80%的KOA患者行動(dòng)受限，其中25%可導(dǎo)致殘疾［1］。已明確的KOA風(fēng)險(xiǎn)因素包括年齡、性別、創(chuàng)傷、肥胖、代謝功能障礙、環(huán)境和遺傳因素等，所致病理學(xué)改變?yōu)橄ス顷P(guān)節(jié)退行性變，特征改變是膝關(guān)節(jié)軟骨細(xì)胞功能減退和數(shù)量減少、軟骨基質(zhì)減少。關(guān)節(jié)軟骨組織中唯一的軟骨細(xì)胞占關(guān)節(jié)軟骨體積的1%～5%，可分泌Ⅱ型膠原蛋白、蛋白聚糖和透明質(zhì)酸等重要組分，并負(fù)責(zé)維持細(xì)胞外基質(zhì)代謝平衡。研究已經(jīng)證實(shí)TGF-β/Smad、Wnt/β-catenin、Notch、Indian hedgehog通路及一些炎癥因子均可刺激軟骨細(xì)胞肥大導(dǎo)致KOA的發(fā)生；且上述信號(hào)通路涉及破壞軟骨細(xì)胞合成和分解代謝平衡的多個(gè)共同靶基因，如Runx2、Mmp13和Adamts5等，并終致基質(zhì)金屬蛋白酶（matrix metalloproteinase，MMPs）和帶有血小板凝血酶敏感蛋白樣模體的解整鏈蛋白金屬蛋白酶（聚蛋白多/聚糖酶，a disintegrin and metalloproteinase with thrombospondin motifs，ADAMTS）上調(diào)，Ⅱ型膠原和蛋白聚糖合成減少而降解軟骨基質(zhì)；炎癥免疫可促發(fā)或加劇軟骨的病理改變［2］。然而，由于關(guān)節(jié)軟骨自身沒有營(yíng)養(yǎng)血管、淋巴管及神經(jīng)存在，導(dǎo)致其自身修復(fù)能力也十分有限。

目前針對(duì)輕中度KOA患者的臨床癥狀，主要采用非手術(shù)治療，給予抗炎、鎮(zhèn)痛藥或補(bǔ)充硫酸軟骨素，局部注射透明質(zhì)酸鈉、理療或中醫(yī)藥結(jié)合治療，這些措施可暫時(shí)緩解KOA的臨床癥狀或一定程度地阻滯病情進(jìn)展，但很難完全修復(fù)受損的膝關(guān)節(jié)軟骨；中重度患者，則只能依靠馬賽克整形、軟骨下骨鉆孔、軟骨清理成形等手術(shù)干預(yù)，50歲以下的年輕患者雖有較好療效，但個(gè)體差異較大，膝關(guān)節(jié)修復(fù)面積有限，難以解決軟骨進(jìn)行性損傷的根本問題，最終，只能選擇全關(guān)節(jié)置換手術(shù)，因此，一直以來KOA中損傷關(guān)節(jié)的完美修復(fù)一直是人們努力追求的理想方案。隨著人們對(duì)KOA發(fā)病機(jī)制、組織工程生物材料和種子細(xì)胞生物學(xué)特性和功能認(rèn)識(shí)的深入，生長(zhǎng)因子、血液成分提取物、干細(xì)胞或軟骨細(xì)胞移植、干細(xì)胞來源外泌體及基因治療等新方法越來越多地顯示了良好的KOA治療應(yīng)用前景。

1 生長(zhǎng)因子（growth factor，GF）

對(duì)KOA治療而言，所用GF主要為維持軟骨和骨骼穩(wěn)態(tài)及其再生修復(fù)中產(chǎn)生重要作用的細(xì)胞因子，具有刺激軟骨細(xì)胞再生的作用，可促進(jìn)軟骨細(xì)胞合成代謝與軟骨基質(zhì)分泌，轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子超家族，特別是骨形態(tài)發(fā)生蛋白（bone morphogenetic protein）BMP-2和BMP-7、成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子和成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子-18及胰島素樣生長(zhǎng)因子-1、軟骨素等在軟骨和骨損傷修復(fù)中效果尤為顯著［3-4］。它們不但在軟骨和骨骼組織中表達(dá)，還通過調(diào)節(jié)炎癥、免疫、成纖維化細(xì)胞、軟骨細(xì)胞和成骨細(xì)胞功能，及多種信號(hào)通路相互串?dāng)_，調(diào)節(jié)膝關(guān)節(jié)局部組織細(xì)胞的多個(gè)分解和合成代謝過程，而發(fā)揮治療作用［5］，其治療效果也取決于這些GF的內(nèi)源性水平、使用劑量、關(guān)節(jié)腔內(nèi)環(huán)境、配合應(yīng)用的生物支架材料及關(guān)節(jié)局部的生物力學(xué)完整性等［3］。雖然上述GF的再生潛力已在不同程度的創(chuàng)傷或退行性變所致KOA動(dòng)物的治療學(xué)研究中被確證，但尚缺乏規(guī)范、完整的人體臨床試驗(yàn)，單一GF或多種GF聯(lián)合應(yīng)用的療效差異也不盡相同。

2 血液成分提取物（blood composition extrction）

最近的研究表明，血液成分提取物不但具有減輕關(guān)節(jié)局部炎癥反應(yīng)的作用，也可較好地恢復(fù)膝關(guān)節(jié)再生修復(fù)的局部微環(huán)境，生物安全較好，制取方便，可通過微創(chuàng)局部給予。自體血液成分提取物所提供的多種生物活性分子可以實(shí)現(xiàn)膝關(guān)節(jié)軟骨和骨組織局部自我平衡的恢復(fù)及退化組織的再生。20世紀(jì)90年代中期首個(gè)血液成分提取物——自體血清（autologous serum，ALS）應(yīng)用于臨床，ALS含有豐富的內(nèi)源性IL-1受體拮抗劑，可很好地阻斷IL-1β的作用，而IL-1β是KOA發(fā)病機(jī)制中最重要的炎癥免疫反應(yīng)介質(zhì)之一。ALS膝關(guān)節(jié)局部注射治療KOA的隨機(jī)、雙盲、對(duì)照試驗(yàn)表明，ALS的療效明顯優(yōu)于透明質(zhì)酸局部注射［6］，在Kellgren-Lawrence評(píng)分2～3級(jí)和晚期KOA患者的治療中，ALS還可能通過降低炎癥因子水平而產(chǎn)生抗炎效應(yīng)，但ALS對(duì)骨代謝的影響尚不清楚［7］。近年使用的富血小板血漿（platelet rich plasma，PRP）微創(chuàng)注射治療KOA的顯著療效也備受關(guān)注，多種生長(zhǎng)因子儲(chǔ)存在血小板α顆粒中，可明顯改善關(guān)節(jié)軟骨的合成代謝，是PRP發(fā)揮治療作用的重要基礎(chǔ)［8］。但這種療法效果持續(xù)的時(shí)間有限，約6～12個(gè)月，且不能支持受損關(guān)節(jié)軟骨的再生，PRP結(jié)合膝關(guān)節(jié)軟骨再生種子細(xì)胞的策略，可能是解決這一難題的新思路，PRP生物學(xué)活性和功能的全面了解也對(duì)進(jìn)一步合理開發(fā)KOA治療應(yīng)用具有重要意義。

3 間充質(zhì)干細(xì)胞（mesenchymal stem cells，MSCs）與軟骨細(xì)胞

近20多年來，MSCs在KOA治療中顯示了良好的促進(jìn)軟骨組織再生修復(fù)、上調(diào)軟骨細(xì)胞分泌功能的突出作用優(yōu)勢(shì)，MSCs通過直接的細(xì)胞間相互作用或分泌生物活性分子的間接作用，顯著改善局部微環(huán)境，發(fā)揮營(yíng)養(yǎng)、免疫調(diào)節(jié)和抗炎等多種生物學(xué)活性，已逐漸成為治療KOA最具吸引力的新方法，局部應(yīng)用MSCs后，其強(qiáng)大的分泌功能及分泌外泌體中所包含的miRNA、多種GF、抗炎因子等，也是MSCs促進(jìn)軟骨組織再生，改善關(guān)節(jié)組織細(xì)胞外基質(zhì)條件，恢復(fù)軟骨下骨微循環(huán)的重要始動(dòng)因素，MSCs輸注經(jīng)體循環(huán)還可能補(bǔ)充了機(jī)體不足的MSCs池［9］。

體外擴(kuò)增的骨髓來源MSCs或富集的非擴(kuò)增骨髓來源干細(xì)胞均對(duì)KOA產(chǎn)生相似的滿意治療效果，主要表現(xiàn)為運(yùn)動(dòng)功能和關(guān)節(jié)、滑膜的OARSI評(píng)分恢復(fù)，以及軟骨基質(zhì)中Ⅱ型膠原和蛋白聚糖合成增多等組織病理學(xué)的改善，可能涉及MSCs抑制TGF-β/Smad，Wnt/β-catenin等信號(hào)通路，導(dǎo)致下游靶基因MMPs和ADAMTS表達(dá)下調(diào)，從而軟骨基質(zhì)中Ⅱ型膠原和蛋白聚糖合成增多，骨髓MSCs對(duì)IL-1、IL-6和TNF-α等炎性介質(zhì)的明顯抑制作用也在減輕關(guān)節(jié)軟骨損傷方面起了重要作用［10-11］。

皮下脂肪組織來源的脂肪干細(xì)胞（adipose-derived stem cells，ADSCs）由于采簡(jiǎn)單、侵入性較低，對(duì)KOA的治療也受到關(guān)注。體外擴(kuò)增的ADSCs或僅通過抽吸、離心等富集的基質(zhì)血管部分（stromal vascular fraction，SVF）即含有包括ADSCs在內(nèi)的不同細(xì)胞類型，在關(guān)節(jié)鏡手術(shù)下注射至關(guān)節(jié)腔內(nèi)，均可通過軟骨再生而治療局灶性大面積軟骨病變［12］；也有研究報(bào)道，骨髓MSCs的體外軟骨形成潛能明顯高于ADSCs［13］；而膝關(guān)節(jié)外科手術(shù)中，易獲取的髕下膝關(guān)節(jié)Hoffa脂肪墊也被認(rèn)為是MSCs的另一理想來源，具有更高的軟骨分化潛能［14］。粒細(xì)胞集落刺激因子刺激后的外周血應(yīng)用于KOA治療也具有很好的可行性，外周血中含有相當(dāng)數(shù)量的包括MSCs、HSCs在內(nèi)的干祖細(xì)胞［15］。新近的一項(xiàng)臨床試驗(yàn)中，在關(guān)節(jié)鏡下，軟骨下鉆孔和關(guān)節(jié)內(nèi)注射自體外周血MSC結(jié)合透明質(zhì)酸治療全層軟骨損傷，產(chǎn)生了十分明顯的軟骨再生、修復(fù)［16］。雖然采集技術(shù)還比較困難，但是擴(kuò)增的滑膜組織來源的MSC也被認(rèn)為是膝關(guān)節(jié)軟骨修復(fù)的另一選擇，關(guān)節(jié)鏡清理術(shù)后，可將這種MSCs直接注射到損傷部位，也顯示了可觀的治療效果［17］。肌源性干細(xì)胞也是軟骨修復(fù)的潛在種子細(xì)胞，裸鼠的KOA模型中，運(yùn)用逆轉(zhuǎn)錄病毒轉(zhuǎn)導(dǎo)編碼BMP-4和sFlt1（血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子-VEGF拮抗劑）基因的肌源性干細(xì)胞結(jié)合PRP治療，產(chǎn)生了令人鼓舞的顯著療效［18］。臍帶MSCs治療KOA已成為首個(gè)國(guó)外上市的臍帶MSCs制劑，在韓國(guó)進(jìn)行的臍帶MSCs干細(xì)胞和透明質(zhì)酸鈉治療關(guān)節(jié)軟骨缺損的Ⅱ期臨床試驗(yàn)顯示，關(guān)節(jié)的軟骨損傷得到了良好的修復(fù)，且KOA治療的有效性和安全性已在72個(gè)月的隨訪研究中進(jìn)一步得到了證實(shí)［19］。

體外培養(yǎng)的自體軟骨細(xì)胞和自體軟骨片在臨床治療KOA中，已取得滿意的療效，但因創(chuàng)傷性取材及可獲取軟骨細(xì)胞數(shù)量極其有限，使其臨床應(yīng)用受到較大限制。荷蘭正在進(jìn)行的Ⅱ期臨床試驗(yàn)中，采用纖維蛋白膠結(jié)合同種異體骨髓MSCs和帶周圍基質(zhì)的自體軟骨細(xì)胞，用于治療局灶關(guān)節(jié)軟骨缺損也取得了明顯的治療效果，且療效由于自體軟骨細(xì)胞移植［20］；與植入自體軟骨細(xì)胞相比，基質(zhì)誘導(dǎo)的自體MSCs植入顯示出更早的臨床癥狀改善［21］。

4 MSCs來源的外泌體（stem cell-derived exosomes）

MSCs分泌的外泌體（exosomes）也具有治療KOA的作用。外泌體是細(xì)胞間的一種高效通訊載體，主要傳遞生物活性核酸（mRNA和microRNA）、蛋白質(zhì)及脂質(zhì)［22］。骨髓來源MSCs所分泌的外泌體治療膠原酶誘導(dǎo)的KOA效果可觀［23］，而誘導(dǎo)多能干細(xì)胞來源的外泌體治療KOA的效果優(yōu)于滑膜MSCs來源的外泌體［24］。外泌體的作用機(jī)制主要涉及相關(guān)microRNA的調(diào)節(jié)作用，microRNA與其靶基因轉(zhuǎn)錄的mRNA特異性結(jié)合，沉默表達(dá)的靶基因，或形成多個(gè)信號(hào)的相互作用網(wǎng)絡(luò)。目前的研究主要集中于microRNA在KOA發(fā)病中的作用機(jī)制及對(duì)骨和軟骨形成的調(diào)控［25］，而關(guān)于干細(xì)胞來源外泌體分泌miRNA參與KOA修復(fù)治療的機(jī)制尚不清楚。沉默microRNA-34a可有效降低骨性關(guān)節(jié)炎中軟骨細(xì)胞凋亡［26］。本課題組最近的研究已顯示羊膜和臍帶MSCs及二者來源的外泌體均對(duì)大鼠KOA具有顯著的治療效果，且羊膜MSCs可明顯改變KOA鼠關(guān)節(jié)液中的眾多miRNA表達(dá)水平，尤其是一些參與炎癥反應(yīng)調(diào)節(jié)的關(guān)鍵miRNA及其靶向沉默的多個(gè)炎癥因子及基質(zhì)金屬蛋白酶等［27］。因此深入探討MSCs來源外泌體治療KOA的作用機(jī)制，可能對(duì)開發(fā)MSCs來源外泌體的臨床應(yīng)用具有重要意義。

5 基因治療

通過基因工程技術(shù)，轉(zhuǎn)導(dǎo)一些編碼軟骨細(xì)胞生長(zhǎng)的重要細(xì)胞因子，而促進(jìn)軟骨再生，或轉(zhuǎn)導(dǎo)抗炎因子，減輕炎癥反應(yīng)，產(chǎn)生持續(xù)的KOA治療作用，也是一種頗有應(yīng)用前景的KOA基因治療方案。應(yīng)用同種異體軟骨細(xì)胞基因工程產(chǎn)生TGF-β1，將這種基因修飾的細(xì)胞植入關(guān)節(jié)內(nèi)治療嚴(yán)重的晚期KOA的Ⅰ和Ⅱ試驗(yàn)，已表明關(guān)節(jié)功能和臨床癥狀得到顯著改善［28-29］。一項(xiàng)隨機(jī)雙盲、多中心、安慰劑對(duì)照Ⅲ期臨床試驗(yàn)隨訪1年后，也發(fā)現(xiàn)單次給予逆轉(zhuǎn)錄病毒轉(zhuǎn)導(dǎo)TGF-β1軟骨細(xì)胞后，KOA癥狀得到持久、顯著的改善［30］；其他的相似研究也不斷證明，基因治療KOA具有非常良好的應(yīng)用前景。

6 展望

盡管生物治療方法在緩解KOA癥狀和軟骨修復(fù)再生展現(xiàn)出理想的療效，但由于KOA的病因及發(fā)病機(jī)制尚不明朗，在軟骨修復(fù)再生質(zhì)量和長(zhǎng)期穩(wěn)定療效以及明確的治療機(jī)制方面還需進(jìn)行大量針對(duì)性的研究。而聯(lián)合應(yīng)用多種生物治療方法，可能會(huì)更為有效的減輕KOA損傷和更好地再生修復(fù)。在未來這應(yīng)該是主要的研究方向，在不久的將來生物治療方式可能會(huì)是臨床KOA的主要治療方式。

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