陳玲，周翔海，紀(jì)立農(nóng)

(北京大學(xué)人民醫(yī)院，北京 100044)

微血管病變是2型糖尿病(T2DM)的常見并發(fā)癥，臨床上主要包括糖尿病腎病(DN)、糖尿病視網(wǎng)膜病變(DR)等，是糖尿病患者致死、致殘的主要原因。因此，有效預(yù)防和控制微血管并發(fā)癥是現(xiàn)階段糖尿病治療的重要任務(wù)。既往研究表明，糖尿病病程、脂代謝紊亂、氧化應(yīng)激、糖基化終末產(chǎn)物、血管內(nèi)皮功能紊亂等均可影響微血管并發(fā)癥的發(fā)生發(fā)展。近年來的研究顯示，維生素D可能參與其發(fā)生發(fā)展過程。維生素D作為一種脂溶性維生素，是人體必需的營養(yǎng)物質(zhì)。人體內(nèi)的維生素D大部分是由皮膚內(nèi)的7′脫氫膽固醇在紫外線的作用下轉(zhuǎn)化為維生素D2和維生素D3，在肝細(xì)胞微粒體內(nèi)經(jīng)25-羥化酶的作用轉(zhuǎn)化為25-羥膽骨化醇[25(OH)VD]后初具生物活性，25(OH)VD進(jìn)一步在腎臟近曲小管上皮細(xì)胞線粒體中在1α-羥化酶的作用下進(jìn)行第2次羥化生成1，25-二羥膽骨化醇[1，25(OH)2 VD]。由于25(OH)VD半衰期較長，其在血液中的濃度相對穩(wěn)定，因此一般認(rèn)為臨床上可通過檢測25(OH)VD水平來反映維生素D的營養(yǎng)狀態(tài)[1]。研究[2]表明，與血清25(OH)VD水平高于26 ng/mL青少年人群比較，血清25(OH)VD低于15 ng/mL的人群血糖水平更高。大規(guī)模人群的橫斷面研究[3]發(fā)現(xiàn)，維生素D水平與T2DM的患病率呈負(fù)相關(guān)。前瞻性研究[4]結(jié)果顯示，基線維生素D水平與T2DM患病風(fēng)險(xiǎn)呈負(fù)相關(guān)，表明維生素D是T2DM發(fā)病的保護(hù)性因素。國外研究表明，維生素D在T2DM并發(fā)癥的發(fā)生發(fā)展中起重要作用[5]。對中國人群的研究也表明，維生素D水平與DR、DN的患病率呈負(fù)相關(guān)，但是缺乏大規(guī)模的研究數(shù)據(jù)。本研究比較了不同2型糖尿病微血管并發(fā)癥患者血清25(OH)VD水平，并采用相關(guān)性分析法分析血清25(OH)VD水平與DN、DR的關(guān)系，旨在探討血清25(OH)VD水平與2型糖尿病微血管并發(fā)癥的關(guān)系。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 收集2012年1月～2015年9月北京大學(xué)人民醫(yī)院收治的T2DM患者1 244例，男720例，女524例；平均年齡56.69歲。糖尿病診斷參照1999年世界衛(wèi)生組織的診斷標(biāo)準(zhǔn)，即空腹血糖≥7.0 mmol/L和(或)口服葡萄糖耐量試驗(yàn)2 h血糖≥11.1 mmol/L；需要排除妊娠糖尿病，1型糖尿病及其他特殊類型糖尿病。均無糖尿病急性并發(fā)癥、肝腎功能不全、酮癥酸中毒病史，為避免維生素D制劑對研究的干擾，排除了接受維生素D補(bǔ)充治療的患者。所有患者按照尿白蛋白定量/肌酐比值(uACR)分為臨床蛋白尿 59例(A組，uACR≥300 mg/g)、非臨床蛋白尿1 185例(B組，uACR<300 mg/g)，根據(jù)免散瞳眼底照相和(或)眼底鏡檢查結(jié)果分為DR 262例(C組)和非糖尿病視網(wǎng)膜病變982例(D組)。

2 結(jié)果

2.1 血清25(OH)VD水平與DN的相關(guān)性 ①A組25(OH)VD(36.10±15.23)nmol/L、年齡(59.56±11.49)歲、糖尿病病程(14.67±7.54)a、SBP(142.76±17.59)mmHg、DBP(82.19±9.89)mmHg、ALT(19.25±14.72)U/L、CRE(72.47±16.99)μmol/L、UA(367.46±88.02)μmol/L、LDL-c(2.91±0.91)mmol/L，B組分別為(42.46±15.79)nmol/L、(56.08±13.14)歲、(10.49±7.84)a、(130.20±16.51)mmHg、(78.99±10.53)mmHg、(25.43±20.77)U/L、(62.73±13.77)μmol/L、(333.72±89.12)μmol/L、(2.64±0.86)mmol/L，兩組比較，P均<0.05；A組男33例、女26例、BMI(26.78±4.66)kg/m2、腰圍(97.94±14.38)cm、25(OH)VD缺乏49例(83.1%)、HbA1c(9.53±2.05)%、F-CP(1.80±1.23)ng/dL，B組分別為687例、498例、(26.03±3.96)kg/m2、(94.53±10.63)cm、895例(75.5%)、(9.02±2.01)%、(1.99±1.05)ng/dL，兩組比較，P均>0.05。②Logistic回歸分析結(jié)果顯示，25(OH)VD水平與DN呈負(fù)相關(guān)[0.986(0.967～0.993)]，糖尿病病程[1.049(1.009～1.090)]、SBP[1.038(1.023～1.054)]、HbA1c[1.21(1.044～1.403)]、CRE[1.047(1.025～1.068)]、UA[1.003(1.001～1.004)]與DN呈正相關(guān)，并且在調(diào)整了糖尿病病程、SBP、HbA1c等因素后，25(OH)VD水平仍與DN呈負(fù)相關(guān)。

2.2 血清25(OH)VD水平與DR的相關(guān)性 ①C組25(OH)VD(39.75±13.79)nmol/L、25(OH)VD缺乏的比例216例(82.4%)、男134例、女128例、年齡(59.50±11.30)歲、糖尿病病程(16.16±8.10)a、SBP(135.70±17.56)mmHg、HbA1c(9.24±1.71)%、F-CP(1.70±1.10)ng/dL、ALT(22.60±18.08)U/L、CRE(55.44±13.22)μmol/L、UA(312.85±88.90)μmol/L、LDL-c(2.74±0.90)mmol/L，D組分別為(42.98±16.20)nmol/L、728例(74.1%)、586例、396例、(55.37±13.39)歲、(9.23±7.14)a、(129.48±16.31)mmHg、(9.00±2.09)%、(2.06±1.03)ng/dL、(26.99±22.02)U/L、(68.85±11.85)μmol/L、(351.67±86.11)μmol/L、(2.60±0.84)mmol/L、腰圍(95.29±11.15)cm，兩組比較，P均<0.05；C組BMI(26.11±3.99)kg/m2、DBP(79.92±10.41)mmHg，D組分別為(94.53±10.77)cm、(26.06±4.01)kg/m2、(78.93±10.54)mmHg，兩組比較，P均>0.05。②Logistic回歸分析結(jié)果顯示，25(OH)VD水平與DR呈負(fù)相關(guān)[0.986(0.976～0.997)]，糖尿病病程[1.137(1.109～1.167)]、SBP[1.017(1.007～1.026)]、HbA1c[1.125(1.035～1.222)]、LDL-c[1.197(1.002～1.429)]與DR呈正相關(guān)，并且在調(diào)整了糖尿病病程、SBP、HbA1c、LDL-c水平等因素后，25(OH)VD水平仍與DR呈負(fù)相關(guān)。

3 討論

DN及DR是T2DM的常見微血管并發(fā)癥，近年研究表明維生素D水平與糖尿病微血管并發(fā)癥相關(guān)。維生素D作為一種類固醇激素，在鈣磷代謝、糖脂代謝、免疫及炎癥反應(yīng)的調(diào)節(jié)等方面發(fā)揮重要作用。動物實(shí)驗(yàn)表明，補(bǔ)充維生素D可降低糖尿病大鼠腎臟局部的炎癥因子，纖維化水平以及腎素-血管緊張素系統(tǒng)活性[7]。研究顯示，DN組患者25(OH)VD水平較低，25(OH)VD缺乏率高，隨著DN的加重25(OH)VD缺乏比例升高[8～10]。文獻(xiàn)[9]報(bào)道，補(bǔ)充維生素D可明顯改善T2DM患者HbA1c水平。Meta分析結(jié)果表明，維生素D缺乏與DN風(fēng)險(xiǎn)呈正相關(guān)，但是前瞻性研究并未發(fā)現(xiàn)維生素D補(bǔ)充治療降低其發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)[11]。橫斷面研究[12]表明，維生素D缺乏與DR的發(fā)生及嚴(yán)重程度相關(guān)。前瞻性研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，維生素D充足的T2DM患者發(fā)生DR的風(fēng)險(xiǎn)遠(yuǎn)遠(yuǎn)低于維生素D缺乏及不足者。但本研究并未發(fā)現(xiàn)維生素D補(bǔ)充治療可降低DR發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)[13]。對橫斷面研究的薈萃分析結(jié)果表明，維生素D缺乏與DR風(fēng)險(xiǎn)增加相關(guān)[14]。分析維生素D對糖尿病微血管病變保護(hù)作用的可能機(jī)制如下：①抑制炎癥反應(yīng)。文獻(xiàn)[15,16]報(bào)道，25(OH)VD通過下調(diào)NF-κB、腫瘤壞死因子-α、IL-1及IL-6等炎癥因子水平發(fā)揮抗炎作用。②改善胰島素抵抗。研究[17]表明，給維生素D缺乏的多囊卵巢綜合癥患者補(bǔ)充維生素D后，其胰島素敏感指數(shù)明顯改善。③增加胰島素分泌。動物實(shí)驗(yàn)表明，維生素D可抑制胰腺β細(xì)胞凋亡，改善胰島素分泌[18]。但是在人群中的前瞻性研究并未發(fā)現(xiàn)補(bǔ)充維生素D可改善胰島素分泌情況[19]。

本研究顯示，與B組比較，A組血清25(OH)VD水平降低，維生素D缺乏比例增加(P均<0.05)。與D組比較，C組血清25(OH)VD水平降低，維生素D缺乏比例增加(P均<0.05)。在我國T2DM人群中進(jìn)行的如此大規(guī)模的25(OH)VD水平與微血管并發(fā)癥相關(guān)性的研究較少見。本研究還發(fā)現(xiàn)，隨著微血管并發(fā)癥的嚴(yán)重程度的加重，25(OH)VD水平逐漸下降，同時(shí)具有DN及DR的患者其25(OH)VD水平明顯低于僅有一種并發(fā)癥者。既往研究表明，維生素D<20 ng/mL的T2DM患者微血管病變患病率明顯高于維生素D≥20 ng/mL的患者[20]。這表明25(OH)VD水平可能與糖尿病微血管并發(fā)癥的嚴(yán)重程度呈正相關(guān)。此外，本研究還發(fā)現(xiàn)，雖然DN及DR均為糖尿病的微血管并發(fā)癥，其病理生理機(jī)制大同小異，但是兩者的危險(xiǎn)因素并不完全一致，如血尿酸水平升高增加DN患病風(fēng)險(xiǎn)，而LDL-c水平升高則增加DR患病風(fēng)險(xiǎn)，而糖尿病微血管并發(fā)癥的防治需要針對多種危險(xiǎn)因素綜合管理，這一發(fā)現(xiàn)有助于指導(dǎo)臨床工作中對于高危人群給予個(gè)體化防治。

總之，血清25(OH)VD水平與2型糖尿病患者微血管并發(fā)癥患病風(fēng)險(xiǎn)增加相關(guān)。因此，在T2DM的治療過程中應(yīng)注意25(OH)VD的監(jiān)測，有助于盡早識別微血管并發(fā)癥的高危人群，并對該人群進(jìn)行密切干預(yù)隨訪，以延緩微血管并發(fā)癥的發(fā)生發(fā)展。由于維生素D缺乏已經(jīng)成為全球性的公共衛(wèi)生問題，目前針對維生素D缺乏的大規(guī)模研究較少，而維生素D缺乏對疾病的影響及其機(jī)制尚不明確，因此對于維生素D缺乏以及維生素D補(bǔ)充治療對糖尿病微血管并發(fā)癥的影響尚無定論，需要在更大規(guī)模人群的前瞻性的臨床研究中進(jìn)一步證實(shí)。