李英蘭　吳世政

青海大學(xué)高原醫(yī)學(xué)研究中心青海省人民醫(yī)院（西寧 810001）

HAX?1（HS1 associated protein X?1）是 SUZUKI等［1］通過酵母雙雜交系統(tǒng)發(fā)現(xiàn)的一種胞內(nèi)抗凋亡蛋白質(zhì)，HAX?1主要和造血系統(tǒng)特異性底物蛋白（hematopoietic cell?specific substrate protein 1，HS1）相互作用而發(fā)揮功能。研究發(fā)現(xiàn)它在人類多臟器組織中存在廣泛表達(dá)，在細(xì)胞內(nèi)優(yōu)先定位于線粒體，也有一小部分在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)和核膜上［2］。近年來，大量研究發(fā)現(xiàn)HAX?1在心血管疾病中作為一種多功能蛋白質(zhì)參與細(xì)胞代謝的調(diào)節(jié)，包括抗細(xì)胞凋亡促增殖、鈣內(nèi)穩(wěn)態(tài)調(diào)控以及細(xì)胞氧化應(yīng)激反應(yīng)，并且結(jié)合特異轉(zhuǎn)錄因子3′非翻譯區(qū)（UTRs），在mRNA穩(wěn)定性、轉(zhuǎn)運(yùn)及翻譯水平調(diào)節(jié)轉(zhuǎn)錄因子的表達(dá)［3］。因此，對HAX?1深入研究必將有助于明確其在心血管疾病發(fā)生、發(fā)展中的影響作用及機(jī)制，進(jìn)一步促進(jìn)心血管疾病防治新的分子靶點(diǎn)藥物研制。本文就目前HAX1基因表達(dá)、HAX?1蛋白功能以及與心血管疾病關(guān)系及其影響機(jī)制的國內(nèi)外研究進(jìn)展加以概述。

1　HAX1基因表達(dá)

人類HAX1基因位于1號染色體上（1q21），程序化的假基因存在于人類X染色體上，類似的假基因也存在于大鼠和小鼠的基因組，而且HAX1類似序列在許多其他物種中被發(fā)現(xiàn)，包括斑馬魚（鮐魚類）而不是更原始的生物如線蟲、新桿狀線蟲。通過人類、大鼠和小鼠HAX1的mRNA表達(dá)數(shù)據(jù)對比分析［4］，結(jié)果發(fā)現(xiàn)HAX1廣泛表達(dá)于哺乳動物各個組織器官，尤其在睪丸、心臟和肝臟表達(dá)水平比較高，在大鼠和人類骨骼肌也顯示相對較高的HAX1表達(dá)水平，但在小鼠組織中HAX1表達(dá)水平卻非常低。

2　HAX?1蛋白的結(jié)構(gòu)、功能及其作用機(jī)制

2.1HAX?1蛋白結(jié)構(gòu)域SUZUKI等［1］研究證實(shí)HAX?1分子量35 kd，整個蛋白質(zhì)由279個氨基酸殘基組成。LI等［5］研究發(fā)現(xiàn)HAX?1主要分布在線粒體的外膜，其N端到達(dá)線粒體膜間隙中，而且研究表明其N端氨基酸殘基結(jié)構(gòu)域和Bcl?2蛋白家族的結(jié)構(gòu)序列十分相似，含兩個BH域（BH1，aa40 ?56；BH2，aa74 ?89）。HAX?1和Nip3蛋白具有序列同源性，含有一個與Nip3相對低同源性約100個氨基酸的域，HAX?1也包含一個特定的PEST序列（aa 104?117），被證實(shí)與蛋白質(zhì)快速降解有關(guān)，另外，未知功能的酸盒（aa 30?41）主要由谷氨酸和天冬氨酸組成，HAX?1為親水性蛋白質(zhì)，但是它的C端氨基酸殘基卻是一疏水跨膜區(qū)（TMD，aa 261?273），該部分的結(jié)構(gòu)域比較短，故考慮HAX?1的細(xì)胞膜狀結(jié)構(gòu)尚有別的膜整合蛋白參與。

2.2HAX?1在細(xì)胞凋亡方面的作用HAX?1被證實(shí)通過以下信號通路參與細(xì)胞凋亡的調(diào)節(jié)：（1）線粒體相關(guān)的Caspase凋亡通路，HAX?1的氨基末端有與線粒體凋亡途徑的Caspase?3及Caspase?9作用的關(guān)鍵位點(diǎn)，HAX?1過表達(dá)后與上述兩個部位結(jié)合，從而抑制Caspase?3和Caspase?9發(fā)揮抗凋亡作用。LEES等［2］研究證實(shí)，在HeLa細(xì)胞中過表達(dá)HAX?1可以抑制Caspase?3的催化活性，而且在細(xì)胞凋亡過程中細(xì)胞內(nèi)HAX?1水平受Caspase?3的調(diào)控。KOONTZ等［6］研究發(fā)現(xiàn)在線粒體內(nèi)HAX?1與Caspase?9結(jié)合，并抑制Caspase?9的活化，達(dá)到維持線粒體膜電位穩(wěn)定，保護(hù)線粒體膜滲透性孔道來實(shí)現(xiàn)其抑制凋亡作用。（2）Hax?1通過調(diào)節(jié)鈣離子穩(wěn)態(tài)，改善鈣超載來發(fā)揮抗細(xì)胞凋亡的作用。VAFIADAKI等［7］的研究發(fā)現(xiàn)HAX1可通過與肌漿網(wǎng)鈣離子轉(zhuǎn)運(yùn)ATP酶（SERCA2a）和受磷蛋白（PLN）復(fù)合物相互作用，通過SERCA2a來調(diào)節(jié)肌漿網(wǎng)內(nèi)鈣離子儲備，從而調(diào)控細(xì)胞凋亡。（3）線粒體內(nèi)絲氨酸蛋白酶Omi/HtrA2 信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，研究證實(shí)［8-9］HAX?1是 Omi/HtrA2的底物蛋白，Omi/HtrA2在細(xì)胞凋亡途徑中發(fā)揮酶剪切作用，通過降解HAX?1來調(diào)節(jié)其抗細(xì)胞凋亡的作用。（4）LAM等［10］研究證實(shí)HAX?1可與內(nèi)溶酶體的雙孔離子通道（TPC）相互作用，HAX?1與TPC結(jié)合可以使溶酶體膜電位保持恒定，使溶酶體膜的穩(wěn)定性增加，使溶酶體膜的通透性降低及酶的釋放減少，從而發(fā)揮抗凋亡作用。KANG等［11］發(fā)現(xiàn)HAX?1可與X連鎖凋亡抑制蛋白（XIAP）相互作用結(jié)合形成HAX1?XIAP復(fù)合物，使得溶酶體膜的穩(wěn)定性增加，避免溶酶體降解而達(dá)到抗細(xì)胞凋亡的作用。（5）HAX?1通過抗氧化應(yīng)激反應(yīng)發(fā)揮抗凋亡作用。朊病毒蛋白是人體組織中尤其中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)普遍存在的一類糖蛋白，研究發(fā)現(xiàn)［12］HAX?1可與其緊密結(jié)合后增強(qiáng)了在抗凋亡過程中細(xì)胞對氧化應(yīng)激反應(yīng)的抵抗力。LAM等［13］研究證實(shí)，心肌缺血再灌注過程中，HAX?1過表達(dá)可減少過氧化氫誘導(dǎo)的氧化應(yīng)激反應(yīng)時的心肌細(xì)胞凋亡。

2.3HAX?1調(diào)節(jié)細(xì)胞增殖、遷移、黏附及浸潤MEK?KAWY等［14］研究發(fā)現(xiàn)，HAX?1通過與尿激酶型纖溶酶原激活劑受體（uPAR）結(jié)合而參與uPAR所調(diào)控的信號傳導(dǎo)通路，過表達(dá)HAX?1可使uPAR信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路增強(qiáng)，從而促進(jìn)uPAR激活細(xì)胞遷移、增殖、黏附及侵襲性。既往已證實(shí)RhoA信號通路在細(xì)胞的移行、浸潤及黏附過程中起著重要作用，CAVNAR等研究［15］發(fā)現(xiàn)在HAX?1低表達(dá)的細(xì)胞出現(xiàn)RhoA信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路減低；而RhoA減少增加了中性粒細(xì)胞的黏附聚集能力，減弱了它的移行能力，提示HAX?1通過調(diào)控RhoA信號傳導(dǎo)來調(diào)節(jié)細(xì)胞的黏附、移行及浸潤作用。 SIAMAKPOUR?REIHANI等［16］研究發(fā)現(xiàn) HAX?1可與Grb7相互作用，而Grb7蛋白家族在原發(fā)性腫瘤及轉(zhuǎn)移性腫瘤中普遍存在高表達(dá)，主要通過FAK/Grb7復(fù)合體介導(dǎo)的信號傳導(dǎo)途徑來調(diào)控細(xì)胞的遷移，從而提示HAX?1通過FAK/Grb7參與細(xì)胞遷移，比如腫瘤細(xì)胞的遷移及浸潤。

2.4HAX?1與mRNA的相互作用在GRZYBOWSKA等［17］的研究中，HAX?1通過與mRNA旳相互作用而發(fā)揮生理功能，HAX?1 mRNA可與DNA聚合酶β結(jié)合，影響轉(zhuǎn)錄效應(yīng)，在mRNA加工過程中主要發(fā)揮核轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的作用。研究還研究中發(fā)現(xiàn)DNA聚合酶β和HAX?1形成二聚體，由于DNA聚合酶β為堿基修復(fù)切除的關(guān)建酶，因此它的畸變可以引起基因的不穩(wěn)定以及腫瘤的產(chǎn)生，研究發(fā)現(xiàn)HAX?1在細(xì)胞核基因翻譯以及線粒體功能中調(diào)節(jié)聚合酶β的表達(dá)水平。同時，ZAYAT等［18］研究證實(shí)HAX?1 是一種新發(fā)現(xiàn)的多功能P小體蛋白質(zhì)，而P小體則被普遍定義為未翻譯mRNA臨時可逆存儲的“容器”，研究表明這種胞漿集合體結(jié)構(gòu)與mRNA的降解以及RNA介導(dǎo)的轉(zhuǎn)錄后基因沉默效應(yīng)有關(guān)，另外，它還參與調(diào)控了宿主的抗病毒感染能力及細(xì)胞增殖，研究提示HAX?1可能參與mRNA的處理過程，調(diào)節(jié)基因轉(zhuǎn)錄后的表達(dá)，并且是應(yīng)激反應(yīng)的一部分。

3　HAX?1在心血管疾病中的作用及機(jī)制

心血管疾病是全世界發(fā)病率和病死率最高的疾病［19］，隨著國內(nèi)不健康生活方式的流行以及生活水平的提高，心血管疾病儼然已經(jīng)成為影響國人身心健康的首要疾患，目前我國累計(jì)約有2.9億心血管病患者，其發(fā)病機(jī)制十分復(fù)雜，涉及基因、環(huán)境、代謝等多個方面綜合因素。

3.1HAX?1與心力衰竭的關(guān)系MATTIAZZI等［20］研究證實(shí)，受磷蛋白（PLN）是位于心肌肌漿網(wǎng)（SR）上的磷蛋白質(zhì)，是重要的Ca2+內(nèi)環(huán)境和心肌收縮的調(diào)控因子，是肌漿網(wǎng)鈣離子轉(zhuǎn)運(yùn)ATP酶2（SERCA2）活性和心臟收縮功能的雙向調(diào)控劑。在心肌細(xì)胞內(nèi)PLN（aa 16?22）與HAX?1（aa 203?245）緊密結(jié)合，一方面增強(qiáng)了HAX?1 的穩(wěn)定性，另外也提高了HAX?1在心肌細(xì)胞內(nèi)的存活功能，二者的結(jié)合受細(xì)胞內(nèi)Ca2+濃度和PLN磷酸化水平的影響，PLN磷酸化或Ca2+水平增加導(dǎo)致HAX?1從PLN分離。HAX?1通過提高PLN在Ca2+轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)中的抑制作用，從而減少PLN的數(shù)量及鈣超載。PLN/HAX?1復(fù)合體為心力衰竭患者心肌細(xì)胞內(nèi)Ca2+循環(huán)及心肌收縮方面提供了藥物作用靶點(diǎn)。在心力衰竭患者中改變SERCA2和PLN水平，減少SRCa2+攝取，從而達(dá)到治療心衰目的。JAIDANPOUR等［21］研究證實(shí)HAX?1是心肌細(xì)胞中調(diào)節(jié)Ca2+濃度的重要蛋白，在體和離體心肌細(xì)胞的實(shí)驗(yàn)中均發(fā)現(xiàn)：過表達(dá)HAX?1可以降低或減弱Ca2+泵活性，從而使細(xì)胞內(nèi)Ca2+濃度降低，最后達(dá)到減弱心肌收縮及抑制鈣超載的作用；相反，減少HAX?1表達(dá)可使循環(huán)中Ca2+濃度及心肌的收縮力增加。因此，HAX?1是通過調(diào)節(jié)肌漿網(wǎng)鈣離子轉(zhuǎn)運(yùn)ATP酶2（SERCA2）泵的活性而達(dá)到改善心衰患者心臟收縮功能。HAGHIGH等［22］研究證實(shí)：一方面循環(huán)中肌漿網(wǎng)Ca2+（SRCa2+）轉(zhuǎn)運(yùn)和釋放是通過HAX?1/PLN復(fù)合體進(jìn)行調(diào)控；另外通過組氨酸鈣結(jié)合蛋白HRC介導(dǎo)SRCa2+轉(zhuǎn)運(yùn)和釋放的調(diào)節(jié)。循環(huán)中SRCa2+濃度不僅影響心肌細(xì)胞收縮，而且也影響心肌細(xì)胞存活和心肌重塑，從而在心衰發(fā)生中起著重要的作用。PRASAD等［23］用毛囊角化病小鼠模型進(jìn)行研究發(fā)現(xiàn)SERCA2單倍劑量不足易引起心衰發(fā)生，研究發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)基因模型增加了心肌纖維Ca2+敏感性，SERCA2單倍劑量不足可快速誘發(fā)心肌肥厚、甲狀腺功能減退及死亡，考慮可能和HAX?1表達(dá)減少，從而增加了毛囊角化患者在特定條件下更易于發(fā)生心力衰竭的風(fēng)險。

3.2HAX?1與心肌缺血再灌注損傷每年大約有七百萬人患冠心病，是世界上發(fā)病率和病死率最高的疾病，心肌梗死后出現(xiàn)缺血再灌注損傷及大量心肌細(xì)胞死亡。LAM等［24］研究發(fā)現(xiàn)HAX?1可以減少心肌梗死面積，促進(jìn)缺血再灌注損傷后的心肌收縮功能的恢復(fù)，HAX?1對心肌缺血再灌注損傷的保護(hù)性機(jī)制主要是通過結(jié)合氨末端熱休克蛋白90（Hsp90），調(diào)節(jié)IRE?1活性，減弱內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激反應(yīng)，下調(diào)Caspase?12和轉(zhuǎn)錄因子C/EBP同源蛋白，而且HAX?1/Hsp90復(fù)合體有助于PLN/SERCA2a復(fù)合體的形成，表明HAX?1在心肌細(xì)胞中有雙重功能，調(diào)控IRE?1信號通路及調(diào)節(jié)鈣穩(wěn)態(tài)的功能。研究還發(fā)現(xiàn)體內(nèi)外缺血再灌注損傷后導(dǎo)致HAX?1表達(dá)減少，HAX?1的過表達(dá)可促進(jìn)心肌收縮功能恢復(fù)、心肌梗死面積減少、血漿肌鈣蛋白I濃度下降及減少細(xì)胞凋亡。研究發(fā)現(xiàn)［13］HAX?1可以和朊病毒蛋白結(jié)合，在缺血性心臟病以及過氧化氫誘導(dǎo)的氧化應(yīng)激反應(yīng)中，增強(qiáng)了缺血再灌注損傷心肌細(xì)胞的抗氧化應(yīng)激反應(yīng)能力，從而使HAX?1在心肌缺血性疾病中發(fā)揮重要的保護(hù)作用。

3.3HAX?1對受損心肌細(xì)胞的保護(hù)作用機(jī)制心肌細(xì)胞凋亡在缺血性心臟病和心力衰竭等心血管疾病發(fā)病機(jī)制中是一個重要的過程?？剐募〖?xì)胞凋亡是保護(hù)受損心肌、改善心臟功能的重要策略。LAM等［24］研究發(fā)現(xiàn)成人心肌細(xì)胞中過表達(dá)的HAX?1可增加30%抗細(xì)胞凋亡的作用，由此表明HAX?1具有保護(hù)心肌細(xì)胞避免凋亡的作用。心肌細(xì)胞凋亡信號通路除了傳統(tǒng)的死亡受體通路及Caspase信號通路之外，目前研究最多的為線粒體相關(guān)的凋亡機(jī)制。最近的研究證實(shí)［25］HAX?1與心臟疾病發(fā)病機(jī)制密切相關(guān)，主要與線粒體在心肌細(xì)胞凋亡方面生物學(xué)相關(guān)，心臟中過表達(dá)HAX?1可以改善線粒體功能障礙，從而調(diào)節(jié)線粒體膜電位（ΔΨm）、活性氧的生產(chǎn)（ROS）以及鈣超載等，達(dá)到抗心肌細(xì)胞凋亡，保護(hù)缺血再灌注損傷心肌。CAI等［26］近年來在缺血再灌注損傷心肌進(jìn)行干細(xì)胞移植方面做了大量研究，對于HAX?1過表達(dá)在干細(xì)胞治療心肌梗死的作用機(jī)制以及相關(guān)信號傳導(dǎo)通路進(jìn)行了深入研究，研究證實(shí)HAX?1介導(dǎo)的Hippo信號傳導(dǎo)在治療心肌梗死后干細(xì)胞治療方面起主要作用。

3.4HAX?1在心肌干細(xì)胞移植中的作用LIAN等［27］研究證實(shí)Yes相關(guān)蛋白（Yes?associated protein，YAP）通過激酶級聯(lián)反應(yīng)來調(diào)節(jié)多能干細(xì)胞自我更新、再生以及分化等。近兩年許多研究者把目光聚焦于Hippo對于心肌細(xì)胞再生及死亡相關(guān)調(diào)節(jié)信號通路方面的研究，IKEDA等［28］對此進(jìn)行了詳細(xì)的綜述。LIN等［29］研究表明HAX1促心肌細(xì)胞再生及多能干細(xì)胞的分化是通過Hippo?YAP信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路調(diào)節(jié)心肌干細(xì)胞代謝功能及激酶級聯(lián)反應(yīng)來實(shí)現(xiàn)心肌梗死小鼠的心肌保護(hù)功能，研究發(fā)現(xiàn)HAX?1過表達(dá)可以降低YAP的磷酸化，從而刺激YAP的核轉(zhuǎn)運(yùn)，缺氧誘發(fā)相關(guān)線粒體心肌干細(xì)胞的保護(hù)作用，減少心肌缺血造成的心肌瘢痕組織形成的面積。

4　展望

HAX?1是一種多功能蛋白質(zhì)，在人體組織中的表達(dá)無處不在，最初對HAX?1的研究發(fā)現(xiàn)它的高表達(dá)與腫瘤細(xì)胞的增殖、浸潤和轉(zhuǎn)移密切相關(guān)，近年來大批科研工作者逐步把目光轉(zhuǎn)向心血管方面的研究，當(dāng)然，在心血管系統(tǒng)疾病發(fā)生發(fā)展中HAX?1的保護(hù)作用以及機(jī)制尚不明確，尚需進(jìn)行大量前瞻性研究來證實(shí)HAX?1在心血管疾病發(fā)病機(jī)制中所起的作用，本文作者主要進(jìn)行HAX1基因片段功能的深入研究，在今后的研究中期望鎖定HAX?1蛋白分子的功能性片斷進(jìn)行深入研究，進(jìn)一步闡明HAX?1在細(xì)胞周期中細(xì)胞增殖和細(xì)胞凋亡方面的功能作用，并研究設(shè)計(jì)開發(fā)相應(yīng)的治療性小分子肽段，以期為缺血性心臟病的治療提供新的治療機(jī)會。也期望能為將來心肌細(xì)胞再生及心力衰竭的治療提供前期數(shù)據(jù)及理論基礎(chǔ)，有助于進(jìn)一步了解HAX?1在人類其他疾病中的作用，從而更好地指導(dǎo)臨床診斷與治療。

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