葉璐，羅紅

(四川大學華西第二醫(yī)院/出生缺陷與相關(guān)婦兒疾病教育部重點實驗室，成都610041)

隨著抗腫瘤藥物的更新和放療技術(shù)的進步，惡性腫瘤患者生存率提高、生存周期延長。然而，抗腫瘤藥物的廣泛使用也伴隨著其導致的心血管毒性不良事件增加，影響患者的生存率和生活質(zhì)量。近年來腫瘤心臟病學迅速發(fā)展，在維持化療藥物療效的同時，降低其心血管毒性，減少化療后心血管損傷成為研究熱點?？鼓[瘤藥物所致心血管毒性分為兩型：Ⅰ型為劑量依賴性，不可逆，以蒽環(huán)類為代表；Ⅱ型為非劑量依賴性，可逆，以曲妥珠單抗為代表[1]。心血管毒性可為亞臨床表現(xiàn)和臨床表現(xiàn)，包括心室去極化/復極化及QT間期異常、心律失常、左室射血分數(shù)及短軸縮短率下降、不可逆的充血性心力衰竭、高血壓及凝血系統(tǒng)功能改變等。影像學檢查是監(jiān)測心血管毒性的重要手段之一，其敏感性好、準確度高、可重復性強，有助于心血管損傷的早診斷、早干預。研究抗腫瘤藥物心血管毒性的發(fā)生機制可了解抗腫瘤藥物引起的心血管細胞超微結(jié)構(gòu)改變、細胞及組織的病理表現(xiàn)、心血管系統(tǒng)的病理生理學變化，有助于解釋心血管毒性的影像學表現(xiàn)，也可為探索早期檢出心血管毒性的影像學方法提供幫助。此外，了解抗腫瘤藥物心血管毒性的發(fā)生機制對預防及處理相關(guān)心血管并發(fā)癥也有重要意義。現(xiàn)就不同種類抗腫瘤藥物心血管毒性的發(fā)生機制相關(guān)研究進展綜述如下。

1 蒽環(huán)類藥物心血管毒性的發(fā)生機制

蒽環(huán)類藥物是一種由鏈霉素衍生而來的藥物，包括阿霉素、柔紅霉素、表阿霉素等，用于治療乳腺癌、小細胞肺癌、骨髓瘤、肉瘤、淋巴瘤和白血病等。蒽環(huán)類藥物所致心肌病是最早被報道的化療藥物心血管毒性表現(xiàn)。蒽環(huán)類藥物的心血管毒性屬于Ⅰ型。

蒽環(huán)類藥物的確切作用機理仍不清楚，曾有多種理論被提出，包括抑制DNA復制和RNA轉(zhuǎn)錄、產(chǎn)生自由基、引起DNA損傷和脂質(zhì)過氧化反應、DNA烷化、DNA交聯(lián)、干擾DNA解旋、脂質(zhì)氧化引起的膜損傷、抑制拓撲異構(gòu)酶Ⅱ等。

蒽環(huán)類藥物導致心血管毒性的可能機制之一為抑制拓撲異構(gòu)酶Ⅱ。拓撲異構(gòu)酶在DNA轉(zhuǎn)錄、復制和重組過程中起著關(guān)鍵作用。拓撲異構(gòu)酶Ⅱα存在于快速增殖的細胞如腫瘤細胞中，拓撲異構(gòu)酶Ⅱβ存在于心肌細胞中，這兩種酶都可被蒽環(huán)類所破壞。拓撲異構(gòu)酶Ⅱβ被破壞可導致心肌細胞DNA斷裂和細胞凋亡[2]。研究[3]表明，與拓撲異構(gòu)酶Ⅱβ基因敲除小鼠的心肌細胞相比，暴露于阿霉素的野生型小鼠的心肌細胞存在腫瘤抑制蛋白p53基因及β-腎上腺素信號通路激活，并伴有線粒體功能、氧化磷酸化和凋亡通路功能異常。蒽環(huán)類藥物導致心血管毒性的可能機制還有Rac1介導的NADPH氧化酶激活，導致活性氧生成、c-kit心臟祖細胞減少，使心肌細胞更易受到傷害，并通過抑制NRG-1和ErbB受體使生存信號通路受損[4]。此外還有以下機制可能導致心血管毒性，包括53通路上調(diào)及誘導型一氧化氮合酶介導的肌絲凋亡；通過抑制心臟祖細胞及GATA-4造成肌絲蛋白合成受抑制；鈣超負荷引起的心肌細胞超微結(jié)構(gòu)改變；通過下調(diào)AMP激活的蛋白激酶造成心臟能量代謝改變[5]。尚不清楚以上哪種機制對心肌細胞的作用最為顯著，但最終可能均導致心肌細胞死亡[6]。暴露于蒽環(huán)類藥物者的心肌細胞活檢可見線粒體腫脹和染色質(zhì)凝聚，均為凋亡典型表現(xiàn)。心肌細胞無法再生，未死亡的心肌細胞通過肥大以維持心輸出量。心肌細胞肥大、心臟壁變薄、間質(zhì)纖維化最終可導致心室重構(gòu)。

蒽環(huán)類誘導的心血管毒性可通過其作用的急劇程度進行分類。急性心血管毒性罕見，發(fā)生在不到1%的患者中，在用藥當時或用藥后1周內(nèi)發(fā)生，其特征是心肌收縮性短暫下降。慢性心血管毒性更為常見，可被進一步分為早發(fā)性(服藥后1年內(nèi))與遲發(fā)性(服藥結(jié)束后1年以上)。充血性心力衰竭(CHF)是蒽環(huán)類藥物心血管毒性最常見臨床表現(xiàn)。阿霉素所致CHF的發(fā)生率為劑量依賴性[7]。同步進行的放射治療會加重蒽環(huán)類導致的心臟毒性。最近一項對霍奇金淋巴瘤幸存者的研究[8]表明，同時接受縱隔放射治療的患者發(fā)生心衰的風險更大。隨著癌癥患者生存率提高，蒽環(huán)類治療結(jié)束后2年內(nèi)發(fā)生的心血管毒性越來越受到重視，有必要對這些患者進行長期心血管功能監(jiān)測[9]。

2 微管靶向藥物心血管毒性的發(fā)生機制

微管靶向藥物如紫杉類藥物是一種從植物中分離出來的化療藥物。紫杉醇和多西紫杉醇分別提取自短葉紅豆杉和歐洲紅豆杉，用于治療乳腺癌、卵巢癌、非小細胞肺癌等腫瘤。紫杉類藥物在細胞內(nèi)通過結(jié)合微管來促進微管聚合和失活，最終抑制細胞分裂。紫杉醇引起心血管毒性的可能機制是大量組胺釋放。在動物實驗中，刺激心臟組織中的組胺受體可導致傳導受干擾及心律失常。此外，紫杉醇還可作用于細胞器進而引起心肌損傷[10]。

與這類藥物相關(guān)的最常見的心血管不良事件是心律失常(包括心動過緩、心臟傳導阻滯)和心肌缺血。該類藥物用于之前存在心臟疾病的患者或與蒽環(huán)類藥物聯(lián)用時發(fā)生心律失常的風險更高。此外，紫杉醇和蒽環(huán)類聯(lián)用會使CHF的發(fā)生率升高，原因可能是兩者的相互作用使蒽環(huán)類消除減少，導致蒽環(huán)類血漿濃度升高。

3 小分子酪氨酸激酶抑制劑心血管毒性的發(fā)生機制

蛋白激酶在各種細胞過程中起著重要作用，包括細胞代謝、轉(zhuǎn)錄、運動和細胞間的聯(lián)系。酪氨酸激酶(TK)是蛋白激酶中一類大的亞家族，負責參與生理性的可逆的多肽磷酸化，從ATP向酪氨酸殘基轉(zhuǎn)移磷酸鹽，從而調(diào)節(jié)參與癌癥進展的信號通路功能[11]?；谶@一機理，一些酪氨酸激酶抑制劑(TKI)已被作為抗腫瘤藥物應用于臨床，其治療的腫瘤包括白血病、乳腺癌、腎細胞癌和胃腸道間質(zhì)瘤等。研究者在使用TKI治療的患者中已觀察到心血管毒性。

伊馬替尼是首批TKI藥物之一，靶向針對原癌基因BCR-ABL1酪氨酸激酶。小鼠模型研究表明，伊馬替尼可通過內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應激反應誘發(fā)死亡途徑激活，進而導致線粒體功能改變和心肌細胞死亡。自最初的報告以來，已有多項研究表明伊馬替尼可引起心血管不良事件[12，13]，如心律失常、CHF、血管性水腫及左心室功能異常等[14]。

第二代TKI包括達沙替尼、尼洛替尼和博舒替尼。BCR-ABL1癌基因多態(tài)性可降低TKI的結(jié)合親和力，產(chǎn)生對TKI的獲得性耐藥。在此基礎(chǔ)上，研究者成功研制出尼洛替尼，其有效性為伊馬替尼的30倍。尼洛替尼可引起QT間期延長，原因可能是尼洛替尼對hERG基因(又稱KCNH2基因)有抑制效應。hERG基因編碼鉀離子通道的α亞單位(Kv11.1)，Kv11.1負責心臟組織中延遲整流鉀離子電流，尼洛替尼阻斷該離子通道從而導致QT波受干擾[15]。另外，尼洛替尼可促進Caspase-3/7誘導的心肌細胞凋亡，增加活性氧的生成，并改變正常心肌細胞的形態(tài)，形成伸長且具有濃縮細胞核的心肌細胞[16]。在使用尼洛替尼的慢性粒細胞白血病患者中，心血管不良事件如快速進行性外周動脈閉塞性疾病、心肌梗死和猝死等也被報道[17]。雖然尼洛替尼和伊馬替尼有共同的靶點，但與伊馬替尼相比，尼洛替尼的心血管事件發(fā)生率高得多。這表明尼洛替尼與心血管不良事件的相關(guān)性很可能并非由于靶點效應所致。尼洛替尼有促進動脈粥樣硬化的效應，可導致血管狹窄和血管痙攣，加上尼洛替尼可增加膽固醇和空腹血糖水平，這些效應都可能引發(fā)心血管不良事件[18]。博舒替尼是另一種第二代TKI，它的靶點是BCR-ABL1和SRC，用于治療對伊馬替尼耐藥的慢性粒細胞白血病患者。10%的使用博舒替尼治療的患者可發(fā)生心臟不良事件，主要臨床表現(xiàn)為高血壓[19]。

帕納替尼是第三代TKI，具有廣泛的抑制譜，包括BCR-ABL1、SRC、成纖維細胞生長因子受體、血小板源性生長因子受體(PDGFR)、血管內(nèi)皮生長因子受體(VEGFR)等。帕納替尼可在26%的患者中引起高血壓，原因可能是其對VEGFR的抑制作用[20]。VEGF信號通路在保護血管內(nèi)皮的活性和結(jié)構(gòu)方面起著重要作用。刺激VEGFR-2可激活磷脂酰肌醇3-激酶和蛋白激酶B，后兩者可傳播促生存信號—內(nèi)皮型一氧化氮合酶，并促進有效的血管擴張劑如前列環(huán)素的產(chǎn)生。因此，抑制VEGF信號級聯(lián)反應可引起內(nèi)皮細胞凋亡，降低毛細血管密度和毛細血管擴張反應，形成微血管稀疏的表現(xiàn)[21]。

舒尼替尼和索拉非尼是多個激酶的抑制劑，其靶點參與腫瘤細胞的增殖和血管生成，其中含多個與脈管系統(tǒng)相關(guān)的TK受體靶點，包括三種VEGFR(VEGFR-1、VEGFR-2、VEGFR-3)、兩種PDGFR(PDGFRα、PDGFRβ)、KIT原癌基因受體絡(luò)氨酸激酶(KIT)及FMS相關(guān)絡(luò)氨酸3(FLT3)等等。舒尼替尼對脈管系統(tǒng)相關(guān)靶點的作用可能引起心血管系統(tǒng)不良反應。舒尼替尼可引起左心室射血分數(shù)降低和CHF，發(fā)生率分別為11%和8%。索拉非尼可引起缺血性心臟病，其中包括心肌梗死(發(fā)生率約3%)[22]。舒尼替尼和索拉非尼均可引起心房血栓和高血壓的發(fā)生風險增高[23]。包括舒尼替尼在內(nèi)的血管內(nèi)皮生長因子信號通路(VSP)抑制劑誘導高血壓的機制可能有：VEGF可誘導產(chǎn)生多種血管舒張劑，包括一氧化氮、前列環(huán)素，并降低血管舒張劑內(nèi)皮素-1的產(chǎn)生；VEGF表達于內(nèi)皮細胞及腎臟，兩者均在細胞增殖和內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定方面起重要作用，VSP抑制劑可直接損傷腎小球，引起腎源性高血壓；VSP抑制劑可促使微血管的解剖結(jié)構(gòu)改變(如血管稀疏)或功能改變，從而增加外周血管阻力并導致高血壓[24]。此外，舒尼替尼還可引起冠狀動脈異常，其機制可能是作用于心臟周細胞(包繞在血管周圍的具有收縮性的細胞)的PDGFRβ從而引起冠狀動脈微血管功能異常[25]。

4 單克隆抗體心血管毒性的發(fā)生機制

近年來分子生物學領(lǐng)域的進展推動了包括單克隆抗體在內(nèi)的靶向抗腫瘤生物制劑的發(fā)展，這些單克隆抗體包括以B淋巴細胞抗原跨膜結(jié)構(gòu)域4超家族成員1(MS4A1，又稱CD20)為靶點的利妥昔單抗，以erb-b2受體酪氨酸激酶2(ERBB2，又稱HER2)為靶點的曲妥珠單抗，以血管內(nèi)皮生長因子A(VEGFA)為靶點的貝伐單抗。有數(shù)據(jù)顯示單克隆抗體可引起心血管不良事件，在2004～2010年，曲妥珠單抗的心血管毒性事件報告數(shù)量最多，其次是貝伐單抗[26]。

曲妥珠單抗是一種單克隆抗體，1998年被批準用于治療ERBB2過表達的乳腺癌。然而心臟細胞表達的ERBB2在心臟功能的維持中起重要作用[27]。曲妥珠單抗可引起心臟ERBB2表達異常。ERBB2缺失的小鼠具有擴張性心肌病的表現(xiàn)。這些發(fā)現(xiàn)說明曲妥珠單抗引起心血管毒性的機制可能是心臟細胞ERBB2信號通路受抑制。曲妥珠單抗所致心血管毒性的臨床表現(xiàn)為左心室射血分數(shù)下降、CHF及擴張性心肌病等。

貝伐單抗在2004年被批準為血管生成抑制劑，它通過抑制VEGFA酪氨酸激酶活性而發(fā)揮作用，可阻斷腫瘤細胞的血液供應。由于VEGFA受抑制，天然血管擴張劑一氧化氮的產(chǎn)生減少，于是血管收縮增加，高血壓的風險升高。薈萃分析顯示貝伐單抗與高血壓病有顯著相關(guān)性，低劑量和高劑量的相對風險分別為3%和7.5%[28]。貝伐單抗治療后隨訪18個月數(shù)據(jù)顯示心衰和心肌病的發(fā)生率分別為2.2%和3%[29]。

5 烷化劑心血管毒性的發(fā)生機制

烷化劑中的氮芥類(如環(huán)磷酰胺和異環(huán)磷酰胺)和含鉑分子(如順鉑)是最古老的抗腫瘤藥物。它們通過與帶負電荷的DNA位點結(jié)合，導致DNA鏈斷裂和DNA鏈交聯(lián)。環(huán)磷酰胺是一種在激活后形成烷基化分子與DNA結(jié)合的藥物，鏈內(nèi)及鏈間DNA斷裂可導致DNA復制抑制、細胞凋亡增多。高劑量環(huán)磷酰胺可引起心血管毒性。環(huán)磷酸胺所致心血管毒性的臨床表現(xiàn)包括心包積液、心包炎、可逆的心臟收縮功能下降、心衰等。異環(huán)磷酰胺是合成的環(huán)磷酰胺類似物，與環(huán)磷酰胺有相似的作用機制，也具有劑量依賴性的急性心血管毒性作用[7]。順鉑可能引起不良心血管事件如深靜脈血栓、肺栓塞。順鉑還可能與遲發(fā)性心血管毒性有關(guān)，可在初始治療后10～20年發(fā)生心肌梗死、心絞痛等臨床表現(xiàn)及左心室收縮射血分數(shù)異常等亞臨床表現(xiàn)[30]。

綜上所述，包括靶向藥物在內(nèi)的抗腫瘤藥物的不斷涌現(xiàn)為腫瘤治療提供了更多有效的方案，藥物不良反應也伴隨而來。心血管毒性是一些抗腫瘤藥物的常見不良反應，這些抗腫瘤藥物包括蒽環(huán)類藥物、微管靶向藥物、小分子酪氨酸激酶抑制劑、單克隆抗體及烷化劑等。不同類型的藥物造成心血管毒性的機制各異。進一步研究抗腫瘤藥物的心血管毒性作用機制有助于探索相應的應對措施。在維持抗腫瘤藥物療效的同時降低其心血管毒性將是研究者們未來的目標。