李慶云 孫嫻雯

摘要：細(xì)顆粒物（PM_2.5）可隨著呼吸活動深達(dá)肺泡并沉積，甚至穿過氣血屏障進(jìn)入血液循環(huán)。PM_2.5可導(dǎo)致氣道炎癥加重，進(jìn)而引起慢性阻塞性肺疾病急性加重（AECOPD），造成COPD患者生活質(zhì)量下降和死亡率增加，它作為重要的公共衛(wèi)生問題越來越受到重視。本文概括PM_2.5對AECOPD影響的流行病學(xué)研究進(jìn)展，包括高危人群及季節(jié)特點(diǎn)等，并就PM_2.5致AECOPD的機(jī)制進(jìn)行闡述，提出預(yù)防和應(yīng)對的策略。

關(guān)鍵詞：細(xì)顆粒物；慢性阻塞性肺疾??；慢性阻塞性肺疾病急性加重 中圖分類號：R195 文獻(xiàn)標(biāo)志碼：A

大氣污染對人群健康的影響已成為全球重要的公共衛(wèi)生問題。大氣污染物包括顆粒物和毒性氣體，其中細(xì)顆粒物（PM）對人體的損害越來越受到關(guān)注。PM的化學(xué)成分包括無機(jī)物和有機(jī)物，無機(jī)物有重金屬（銅、鋅、鉛、鎘、錳、鎳等）在內(nèi)的各種化合物及離子、硫酸鹽、硝酸鹽等；有機(jī)物有元素碳（EC）、有機(jī)碳（OC）、有機(jī)化合物、有毒物質(zhì)及病原微生物等。流行病學(xué)調(diào)查表明，吸入高濃度PM與人群疾病發(fā)病率及死亡率密切相關(guān)，PM可對心血管及神經(jīng)系統(tǒng)等全身多個器官造成損傷，作為吸入性損傷的第一道防線，呼吸系統(tǒng)受到的影響尤甚。根據(jù)顆粒物直徑大小，PM分為粗顆粒物（>2.5且≤10μm，PM₁₀）、細(xì)顆粒物（0.1～2.5μm，PM_2.5）及超細(xì)顆粒物（<0.1μm，PM_0.1）。PM的直徑大小決定了其進(jìn)入呼吸道的部位：直徑大于10μm的顆粒很容易被呼吸道黏液纖毛系統(tǒng)清除，而直徑小于10μm的PM可以進(jìn)入下呼吸道，特別是PM_2.5易沉積于細(xì)支氣管和肺泡，并進(jìn)入血液循環(huán)，可不同程度地增加呼吸系統(tǒng)疾病的發(fā)病率，例如肺惡性腫瘤、下呼吸道感染、成人或兒童肺功能下降等。最為重要的是，其可導(dǎo)致原有慢性氣道疾病如支氣管哮喘、肺囊性纖維化、慢性阻塞性肺疾?。╟hronic ob-structive pulmonary disease，COPD）的急性加重。1 PM_2.5對慢性阻塞性肺疾病急性加重（AECO-PD）及其死亡率的影響

我國COPD患病率約8%，其對人群健康和壽命的影響越來越受到關(guān)注，已納入我國慢性病防控計(jì)劃范疇。反復(fù)急性加重是導(dǎo)致COPD患者生活質(zhì)量下降及死亡率上升的主要原因。最新研究顯示，PM_2.5可顯著增加AECOPD門急診就診量，且即時(shí)效應(yīng)在呼吸系統(tǒng)疾病中作用最為顯著（OR=1.188，95%CI：1.056～1.335）。研究表明，在污染物達(dá)到高峰后3～5 d，AECOPD急診就診量才顯示增高趨勢。若連續(xù)4 d的PM_2.5濃度增加1倍，AECOPD住院率則增加0.53%（95%CI：0.07%～1.00%）。PM_2.5日濃度每升高10μg/m³，AECOPD風(fēng)險(xiǎn)增加2.3%，時(shí)間上以9 d的累積效應(yīng)最高；如果PM_2.5濃度持續(xù)升高超過15.4μg/m³，AECOPD住院風(fēng)險(xiǎn)比對照組高54%。本課題組新近研究發(fā)現(xiàn)（數(shù)據(jù)待發(fā)表），這種累積效應(yīng)可能還和季節(jié)相關(guān)，PM_2.5每升高10μg/m³，AECOPD風(fēng)險(xiǎn)增加9%，在寒冷季節(jié)PM_2.5有3 d的累積滯后效應(yīng)，而溫暖季節(jié)則長達(dá)7 d。另有兩項(xiàng)研究顯示PM_2.5對AECOPD的影響在夏季（OR=1.716，95%CI：1.151～2.557）和冬季（OR=1.020，95%CI：1.007～1.040）均較顯著。

對AECOPD年齡分層分析顯示，年齡低于75歲是PM_2.5對疾病影響的高危人群（OR=1.704，95%CI：1.104～2.632），可能與其在室外暴露的時(shí)間和機(jī)會更多有關(guān)。也有研究顯示，PM_2.5使65歲以上和80歲以上的患者AECOPD住院率分別增加1.030%（95%CI：0.992%～1.076%）和1.25%（95%CI：0.04%～2.11%）。曹宇等對AECOPD性別差異的分析顯示，PM_2.5濃度每升高10μg/m³，女性AECOPD患者住院率增加1.13%（95%CI：0.19%～2.07%），由此認(rèn)為女性對顆粒物污染更敏感。Xu等亦發(fā)現(xiàn)PM_2.5濃度每升高10μg/m。，AECOPD的急診就診量升高1.46%（95%CI：0.13%～2.79%），這種風(fēng)險(xiǎn)對于女性更為明顯（P=0.038）。

來自歐洲、美國和中國的大規(guī)模流行病學(xué)數(shù)據(jù)顯示，PM_2.5短期暴露致AECOPD死亡率分別增加6%、1%和1%。量效關(guān)系研究顯示，PM_2.5每增加10μg/m³，AECOPD死亡風(fēng)險(xiǎn)增加1.40%～1.80%（95%CI：0.35%～3.16%）。我國2014—2016年對367個城市1 382個國際氣象監(jiān)測點(diǎn)的研究發(fā)現(xiàn)，PM_2.5相關(guān)COPD年死亡率為18.7%，全因死亡率為30.2%。一項(xiàng)范圍更廣的Meta分析顯示，PM_2.5對AECOPD的致死風(fēng)險(xiǎn)為0.60%～4.31%（全因死亡率），在發(fā)展中國家的形勢更為嚴(yán)峻。

2 PM2_2.5致AECOPD的機(jī)制

導(dǎo)致AECOPD的誘因除了細(xì)菌及病毒感染外，還與毒性顆粒機(jī)械損傷和過度炎癥反應(yīng)有關(guān)，可能涉及以下幾方面的機(jī)制。

2.1機(jī)械損傷

顆粒物沉積在氣道黏膜或肺泡表面，對呼吸道黏膜上皮細(xì)胞、肺泡細(xì)胞、血管內(nèi)皮細(xì)胞均有直接的機(jī)械損傷和DNA損傷作用，破壞細(xì)胞增殖周期和穩(wěn)定性，造成氣道重塑，纖毛運(yùn)動減弱，影響機(jī)體自我清除和減弱宿主抵抗防御的能力。

2.2細(xì)胞間隙連接損傷

研究顯示，PM_2.5可使細(xì)胞膜上間隙連接蛋白減少，破壞肺泡上皮細(xì)胞膜結(jié)構(gòu)的穩(wěn)定性，且嚴(yán)重程度隨PM_2.5濃度的增高而增加。PM_2.5誘導(dǎo)的氧化應(yīng)激反應(yīng)加速上皮細(xì)胞凋亡，導(dǎo)致緊密連接破壞，誘導(dǎo)和促進(jìn)上皮細(xì)胞間質(zhì)化及腫瘤的發(fā)生發(fā)展。

2.3巨噬細(xì)胞功能損傷

巨噬細(xì)胞在吞噬異物時(shí)會出現(xiàn)氧代謝活躍，并產(chǎn)生一系列氧自由基，氧化產(chǎn)物的堆積會影響巨噬細(xì)胞的吞噬功能。實(shí)驗(yàn)表明，PM_2.5暴露可導(dǎo)致大鼠肺泡巨噬細(xì)胞的吞噬功能受損。

2.4氧化應(yīng)激加重

PM_2.5毒性顆粒穿透上皮組織入血后誘導(dǎo)巨噬細(xì)胞分泌如腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、白介素-8（IL-8）等一系列炎癥因子。導(dǎo)致中性粒細(xì)胞介導(dǎo)的炎癥反應(yīng)加重，涉及氧化/硝化應(yīng)激及通過Toll樣受體和輔助性T細(xì)胞亞群（Th1/Th2）失調(diào)介導(dǎo)的免疫功能異常等。

3預(yù)防和對策

PM_2.5對AECOPD的影響不容忽視，如何有效預(yù)測、預(yù)防并減少危害是目前防治工作的重點(diǎn)和難點(diǎn)。首先，需尋找相應(yīng)的生物標(biāo)志以判斷病情和觀察療效。COPD患者支氣管肺泡灌洗液和痰液的中性粒細(xì)胞及炎癥因子增高提示慢性氣道炎癥存在并急性加重；呼出氣一氧化氮可提示氣道損傷或炎癥；而影像學(xué)可提示顆粒物暴露后的肺損傷或肺容積變化；肺功能指標(biāo)和血?dú)庵笜?biāo)提示氣體交換減少，以及氣道高反應(yīng)性等。因此，有望通過尋找特定的生物標(biāo)志來監(jiān)測或早期篩查PM_2.5對COPD及其急性加重的影響。其次，探索PM_2.5對AECOPD發(fā)生和死亡影響的預(yù)測模型。目前可應(yīng)用的統(tǒng)計(jì)學(xué)模型包括：①時(shí)間序列模型，用于分析PM_2.5短期或急性暴露對人群健康的影響，可以控制時(shí)間、季節(jié)和氣象等因素，揭示PM_2.5與AECOPD病死率或發(fā)病率的相關(guān)性；②logistic回歸模型，采用病例交叉研究，同時(shí)調(diào)整性別、年齡及季節(jié)等潛在混雜因素影響，廣泛用于長期暴露于高濃度PM_2.5對AECOPD影響的研究；③Cox比例風(fēng)險(xiǎn)模型，主要用于評價(jià)長期暴露于高濃度PM_2.5環(huán)境所增加AECOPD死亡/發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)比；④Poisson回歸模型，可調(diào)整協(xié)變量，多用于研究PM_2.5與AECOPD之間的劑量反應(yīng)關(guān)系。上述模型各具優(yōu)勢和局限性，選擇合適的統(tǒng)計(jì)學(xué)模型或多種模型聯(lián)合使用，有助于更好地預(yù)測和判斷疾病的發(fā)生和死亡情況。

臨床實(shí)踐中，應(yīng)明確AECOPD的發(fā)生受多種因素的影響，除PM_2.5外，環(huán)境溫度、濕度以及病情的嚴(yán)重度存在協(xié)同作用，負(fù)責(zé)COPD管理的醫(yī)務(wù)人員應(yīng)全面考慮，重視AECOPD的預(yù)警和預(yù)測，及時(shí)發(fā)現(xiàn)和治療患者，使損害降到最小。此外，還需強(qiáng)調(diào)患者的個人防護(hù)。COPD患者特別是高危患者應(yīng)關(guān)注空氣污染指標(biāo)的預(yù)報(bào)，盡量避免室內(nèi)外PM_2.5的暴露，以減少AECOPD發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)。