馬曉雯，羅婭紅

作者單位：

中國醫(yī)科大學(xué)腫瘤醫(yī)院 遼寧省腫瘤醫(yī)院醫(yī)學(xué)影像科，沈陽 110042

近年來，乳腺癌以逐年上升的發(fā)病趨勢，已成為全球女性發(fā)病率最高的惡性腫瘤，是女性的第2大死因[1]。臨床實踐證明，早期發(fā)現(xiàn)、早期診斷、早期治療可明顯提高乳腺癌患者的生存率并改善預(yù)后。醫(yī)學(xué)影像技術(shù)是用于檢測和診斷的無創(chuàng)性工具，其功能強大。從乳腺X線攝影(mammography，MG)、超聲檢查(ultrasonography，US)、正電子發(fā)射斷層顯像(positron emission tomography-computed tomography，PET-CT)到MRI，應(yīng)用于乳腺的檢查技術(shù)越來越多樣，從這些影像技術(shù)中獲取的疾病信息也越來越詳盡。然而，每個圖像包含很多不可視的信息，可為疾病的精確診斷提供幫助。因此，影像組學(xué)作為一種高通量提取特征的無創(chuàng)性新技術(shù)應(yīng)運而生。

1 影像組學(xué)概述

影像組學(xué)這一概念由美國學(xué)者Gillies等[2]于2010年首次提出，經(jīng)荷蘭學(xué)者Lambin等[3]進(jìn)一步完善，即“從放射影像中高通量提取成像特征并創(chuàng)建高維數(shù)據(jù)集”，此概念一經(jīng)提出便在全球范圍內(nèi)引起廣泛關(guān)注。影像組學(xué)由6部分組成：圖像的采集和重建、病灶區(qū)域的標(biāo)定、病灶的分割及重組、病灶的圖像特征的提取和量化、數(shù)據(jù)庫的建立與共享及個體數(shù)據(jù)的解析[4]。圖像分割是提取特征的前提與關(guān)鍵，分割范圍的正確與否直接影響數(shù)據(jù)的準(zhǔn)確性。圖像分割的方法有手動、半自動及全自動3種，目前前兩種方法應(yīng)用較多。醫(yī)學(xué)圖像的分割算法[5]包括區(qū)域增長法、水平設(shè)置法、圖像切割法、動態(tài)輪廓(蛇形)算法、半自動分割法、livewires 法和基于容量CT的分割法等。將分割后的二維感興趣區(qū)進(jìn)行三維容積重組以生成三維感興趣容積(volume of interest，VOI)并從中提取數(shù)據(jù)。從圖像中提取的特征數(shù)據(jù)包括兩種類型：一種是用于病變定性的描述術(shù)語，如大小、形狀等；另一種是描述病變異質(zhì)性的不可視特征，如紋理、組織直方圖、分形維等[5]，然而這些不可視的特征需通過一階、二階或高階的統(tǒng)計方法算出。一階統(tǒng)計基于直方圖分析法描述圖像中像素的灰度分布情況。二階統(tǒng)計能定量計算圖像的紋理特征，常用的紋理測度包括：(1)灰度共生矩陣，根據(jù)具體任務(wù)還可使用角二階矩、慣量、熵等測度；(2)分形維；(3)行程統(tǒng)計。高階統(tǒng)計則利用灰度共生矩陣、灰度游程矩陣及鄰域灰度差分矩陣等多種不同的技術(shù)對圖像中像素間的關(guān)系進(jìn)行量化[6]。這些特征可進(jìn)一步用于開發(fā)使用高級算法的計算模型，用作指導(dǎo)個性化診斷和治療的工具。

2 影像組學(xué)在臨床中的應(yīng)用概述

近年來，關(guān)于影像組學(xué)在不同癌癥應(yīng)用方面的研究大幅增加，包括乳腺癌[7]、膠質(zhì)母細(xì)胞瘤[8]、肝癌[9]、肺癌[10]、腎癌[11]等。影像組學(xué)可提供以往基因檢測或病理檢查才能提供的信息，因此臨床醫(yī)生能根據(jù)早期圖像得到有利于診斷的信息，從而做出更好的臨床決策，減輕患者的負(fù)擔(dān)。影像組學(xué)目前在乳腺癌應(yīng)用中的研究多集中在診斷、鑒別分子分型、評價化療療效、評估預(yù)后、復(fù)發(fā)評分、放射基因組學(xué)等方面，以下將從這些方面進(jìn)行概述。

3 影像組學(xué)在乳腺癌中的應(yīng)用

3.1 診斷

研究表明[12]，與正常乳腺組織相比，病變部分的紋理不均勻且較為粗糙?；谶@一特點，紋理分析(texture analysis，TA)可區(qū)分正常的乳腺組織與腫瘤病變組織。同時，TA能更清晰地顯示MRI中乳腺病變的特點[13]。Chen等[14]發(fā)現(xiàn)TA可用于區(qū)分乳腺癌的良惡性，而在另一項僅有20例患者的小型研究[15]中，TA被用來區(qū)分導(dǎo)管癌和小葉癌，該研究反映了形態(tài)學(xué)特征可識別獨特的腫瘤生長模式和組織學(xué)分類。另外，TA在MG上還能區(qū)分浸潤性癌和導(dǎo)管內(nèi)癌[16]。Bo等[17]認(rèn)為不同于臨床MRI的傳統(tǒng)平均表觀擴散系數(shù)(apparent diffusion coefficient，ADC)值分析，通過擴散加權(quán)成像(diffusion-weighted imaging，DWI)獲得的ADC圖的紋理分析能提供關(guān)于腫瘤細(xì)胞增殖能力的更精確的信息，并且可定量測量腫瘤異質(zhì)性。因此，DWI的紋理分析可用作監(jiān)測乳腺癌患者治療后癌細(xì)胞異質(zhì)性的非侵入性方法。

3.2 鑒別分子分型

乳腺癌常用的生物學(xué)標(biāo)志物有ER、PR、Ki-67、HER2?；谶@些標(biāo)志物的狀態(tài)，乳腺癌可分為不同的亞型，即：Luminal A型、Luminal B型、HER2陰性型、HER2陽性型、基底樣型/三陰性型及其他特殊類型乳腺癌[18]。乳腺癌的分子分型對治療方案的選擇及患者的預(yù)后有重大意義。臨床工作中常用免疫組化法來確定分子分型，不僅有創(chuàng)且耗時較長。因此，能否通過影像學(xué)方法對乳腺癌的分子分型早期定性成為近年來的研究熱點[19-25]。

2010年，有研究表明[15]熵可以用來鑒別乳腺病變良惡性并區(qū)分乳腺癌亞型。同年，Keller等[19]發(fā)現(xiàn)由于HR+(ER/PR+)腫瘤細(xì)胞間連接程度較HR-細(xì)胞更為緊密，故前者熵值更低。在Waugh等[20]的研究中，TA首次被用于前瞻性分析能否基于MR圖像上的像素強度分布對潛在的乳腺癌亞型進(jìn)行分類，該研究進(jìn)一步證實熵在早期鑒別乳腺癌亞型中的重要作用。此外，Agner等[21]提取了76例乳腺癌的定量放射學(xué)特征，并用它們來分析三陰性乳腺癌與其他亞型的差異。也有文獻(xiàn)[22]表明，從常規(guī)MRI提取的背景實質(zhì)增強(background parenchymal enhancement，BPE)的定量紋理特征能預(yù)測三陰性型乳腺癌。對于Luminal A型及Luminal B型乳腺癌，研究[23]發(fā)現(xiàn)部分影像學(xué)特征與這兩種類型乳腺癌顯著相關(guān)(P＜0.05)，即F1(兩個時間點腫瘤與纖維腺體組織增強的比率)和峰值位置(發(fā)生峰值增強的序列號)，而在其他亞型的乳腺癌中并未發(fā)現(xiàn)關(guān)聯(lián)。其中，腫瘤和BPE特征在鑒別Luminal B型乳腺癌方面發(fā)揮重要作用[22]，腫瘤增強率與BPE率高均提示病變?yōu)長uminal B型[24]。另外，也有文獻(xiàn)[25]表明從MG中提取的腫瘤定量放射成像特征與乳腺癌亞型相關(guān)。通過影像學(xué)特征鑒定乳腺癌分子亞型具有巨大的潛在臨床價值，目前的研究尚存不足，需進(jìn)一步驗證與探索其他關(guān)系。

3.3 化療療效評價

化療作為乳腺癌患者細(xì)胞毒性治療方法，已在臨床中得到廣泛認(rèn)可和應(yīng)用。早期且準(zhǔn)確預(yù)測腫瘤對化療的反應(yīng)能為臨床提供極大幫助，有利于及時調(diào)整治療方案。Ahmed等[26]評估了MRI紋理分析在預(yù)測乳腺癌對化療反應(yīng)方面的能力，并得出在有反應(yīng)者和無反應(yīng)者之間可觀察到具有顯著差異的紋理特征參數(shù)，即對比度和方差差異，這些參數(shù)值在無反應(yīng)者中更高，提示腫瘤異質(zhì)性越高，對化療的反應(yīng)越低。另一項研究[13]則發(fā)現(xiàn)熵值越高的病灶對化療有反應(yīng)的可能性越大。綜上，影像組學(xué)技術(shù)可以補充和結(jié)合其他方法進(jìn)行化療反應(yīng)的預(yù)測，并獲得更為準(zhǔn)確的結(jié)果。

3.4 預(yù)后和復(fù)發(fā)

研究[27]表明，對乳腺動態(tài)對比增強MRI圖像的紋理、形狀及動力學(xué)等特征進(jìn)行分析能判斷患者預(yù)后。有文獻(xiàn)[24]報道，圖像紋理參數(shù)的總體平均值越低，患者預(yù)后越差。而Hui等[28]的研究則發(fā)現(xiàn)圖像增強紋理參數(shù)的值越低，腫瘤異質(zhì)性越強，復(fù)發(fā)風(fēng)險越高。增強的紋理特征與復(fù)發(fā)評分始終相關(guān)，表明腫瘤內(nèi)部結(jié)構(gòu)如腫瘤相關(guān)的血管生成在復(fù)發(fā)中發(fā)揮重要的生物學(xué)作用。Sutton等[29]也發(fā)現(xiàn)了同樣的結(jié)果，即MRI圖像的特征與復(fù)發(fā)評分顯著相關(guān)。他們提取了98例同時進(jìn)行術(shù)前乳腺MRI檢查及復(fù)發(fā)評分病例的44個圖像特征進(jìn)行研究，結(jié)果顯示增強后圖像中的峰度和組織學(xué)核級與基因檢測風(fēng)險評分顯著相關(guān)。定量MRI影像組學(xué)有望成為基于圖像特征評估癌癥復(fù)發(fā)風(fēng)險的方法，并能與基因組數(shù)據(jù)相結(jié)合改善生存預(yù)測指標(biāo)，推進(jìn)精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)發(fā)展。

3.5 放射基因組學(xué)

精確的癌癥診斷和治療依賴于各種信息的整合，例如腫瘤的特征和基因型分布。放射基因組學(xué)旨在將圖像中提取的特征與基因組數(shù)據(jù)進(jìn)行整合，為研究腫瘤圖像特征與其基因組之間的關(guān)聯(lián)提供機會。一項研究[30]結(jié)果顯示，包括細(xì)胞周期、DNA復(fù)制等在內(nèi)的基因通路轉(zhuǎn)錄活性與6種放射組學(xué)特征(腫瘤大小、形態(tài)、形狀、強化紋理、動力曲線、強化動力學(xué))顯著相關(guān)。miRNA(miR128-1、miR18a和miR19等)只與腫瘤大小和強化紋理有關(guān)，說明miRNA可能主要介導(dǎo)腫瘤生長和血管系統(tǒng)異質(zhì)性，而蛋白表達(dá)(如黏附蛋白)與腫瘤大小及形態(tài)特征有關(guān)。由此可見，腫瘤的大小特征尤為重要，能調(diào)節(jié)腫瘤基因的各個方面。此外，各種遺傳途徑的轉(zhuǎn)錄活性與腫瘤大小、模糊的腫瘤邊緣及不規(guī)則形態(tài)呈正相關(guān)。也有研究[31]表明，BRCA1/2和UGT2B變異與圖像中提取的放射學(xué)特征有關(guān)。Guo等[32]發(fā)現(xiàn)基因組特征能預(yù)測患者ER、PR、HER2的表達(dá)狀態(tài)，并且這些特征與ER、PR的相關(guān)性更強。他們的研究結(jié)果還顯示放射組學(xué)特征能預(yù)測腫瘤臨床分期，并且放射基因組學(xué)與臨床結(jié)果有顯著的相關(guān)性。另外，有文獻(xiàn)報道稱[33]，從T2WI中提取的組學(xué)特征能預(yù)測乳腺癌Ki-67的狀態(tài)。放射基因組學(xué)是癌癥研究的一個新興領(lǐng)域，與重要的基因組生物標(biāo)志物高度相關(guān)的放射性特征可以潛在地用作監(jiān)測患者的診斷和預(yù)后的工具，并增強影像學(xué)技術(shù)在癌癥治療中的效用。

4 現(xiàn)存不足與前景展望

綜上所述，迄今為止已有大量研究證實了影像組學(xué)在乳腺癌應(yīng)用中的獨特優(yōu)勢。但是影像組學(xué)尚處于起步階段，方法、技術(shù)、設(shè)備及實驗設(shè)計等方面還有待進(jìn)一步優(yōu)化。目前的研究重點主要集中在乳腺癌分子分型及放射基因組學(xué)，這些初步的研究增加了對乳腺癌基因表達(dá)和腫瘤微環(huán)境的認(rèn)識，影像組學(xué)在乳腺癌其他方面的應(yīng)用還需進(jìn)一步探索與驗證。此外，部分研究結(jié)果存在樣本量過少及臨床實用性不強的問題，有待臨床實踐的考證。隨著潛在影像學(xué)圖像特征的發(fā)掘及技術(shù)的完善，影像組學(xué)的臨床實用性及臨床價值將會大幅提高，這一無創(chuàng)性檢測新技術(shù)將在未來的醫(yī)學(xué)領(lǐng)域中發(fā)揮巨大作用。