劉念軍，劉茂森，辛文龍，郭順林*

作者單位：1.蘭州大學(xué)，蘭州 730000 2.蘭州大學(xué)第一醫(yī)院放射科，蘭州730000

據(jù)最新調(diào)查顯示[1]，我國成人糖尿病患病人數(shù)居世界首位，其中90%以上的患者為2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus，T2DM)[2]。中樞神經(jīng)系統(tǒng)是最易受累的部位之一[3]，有研究報道，癡呆患者后扣帶回是最早發(fā)生葡萄糖代謝異常的腦區(qū)[4]。磁共振新技術(shù)的發(fā)展能夠更早地發(fā)現(xiàn)糖尿病患者海馬及后扣帶回的早期損害，為臨床早診斷、早治療提供依據(jù)，以期達到延緩或減少癡呆的發(fā)生的目的。

1 T2DM海馬及后扣帶回損傷的可能機制

糖尿病腦損傷焦點為神經(jīng)元的損傷、缺失和功能的下調(diào)。神經(jīng)調(diào)質(zhì)及神經(jīng)遞質(zhì)在海馬中的變化：血糖升高可引起多種神經(jīng)遞質(zhì)的異常，包括胰島素生長因子、一氧化氮、乙酰膽堿及生長抑素的變化，其中乙酰膽堿是與認知能力、記憶能力及學(xué)習(xí)密切相關(guān)的神經(jīng)遞質(zhì)[5]。糖尿病時腦部多區(qū)域膽堿能酶系統(tǒng)的活性降低，乙酰膽堿酯酶活性增強，合成與釋放的乙酰膽堿減少，認知功能下降[6]。血腦屏障完整性的破壞、腦血管(包括大血管及微血管)病變：長期的高血糖使血腦屏障受損，導(dǎo)致大量炎性介子進入腦內(nèi)，損傷神經(jīng)元，導(dǎo)致認知功能下降[7]；Manschot等[8]通過MRI結(jié)合認知評估的方法發(fā)現(xiàn)心腦血管的大動脈硬化在糖尿病認知障礙患者中起著極為重要的作用。胰島素缺乏及受體功能缺陷：胰島素長期缺失可引起神經(jīng)元退行性變，引起認知功能的損害[9]；腦內(nèi)廣泛分布著胰島素的受體，主要分布在下丘腦、海馬、嗅球及邊緣系統(tǒng)的神經(jīng)元中，這些腦區(qū)與認知功能密切相關(guān)，長期缺乏可導(dǎo)致認知功能降低[10]。氧化應(yīng)激：氧化應(yīng)激時，可使胰島細胞損傷，胰島功能衰竭，胰島素分泌減少[11]；同時胰島素抵抗作用增強，損傷內(nèi)皮細胞、神經(jīng)細胞，認知功能受損[12]。神經(jīng)營養(yǎng)因子：糖尿病患者腦組織神經(jīng)營養(yǎng)因子(nerve growth factor，NGF)長時間的低表達可能是導(dǎo)致認知功能損傷的原因[13]。海馬突觸可塑性變化：海馬突觸可塑性改變體現(xiàn)在結(jié)構(gòu)和功能兩方面，結(jié)構(gòu)方面體現(xiàn)在突觸小泡與突觸后致密物減少、突觸間隙增寬以及突觸變性；功能方面表現(xiàn)為長時程抑制效應(yīng)的增強和長時程增強效應(yīng)的減低。海馬突觸可塑性與糖尿病認知功能障礙有關(guān)[14]。糖皮質(zhì)激素：有學(xué)者通過糖尿病小鼠模型實驗，發(fā)現(xiàn)糖皮質(zhì)激素所介導(dǎo)的神經(jīng)再生和突觸可塑性障礙可引起糖尿病認知功能障礙[15]。Sato等[16]的研究也表明，由體循環(huán)中高水平的皮質(zhì)醇誘導(dǎo)產(chǎn)生的活性氧可對海馬產(chǎn)生氧化損傷，導(dǎo)致糖尿病小鼠認知功能的下降。

2 MRI新技術(shù)在T2DM海馬及后扣帶回損傷的應(yīng)用現(xiàn)狀與進展

2.1 磁共振波譜

磁共振波譜(magnetic resonance spectroscopy，MRS)是目前唯一能夠檢測活體內(nèi)微量代謝改變的技術(shù)。大量臨床基礎(chǔ)與橫向研究均表明了1H-MRS在檢測DM患者神經(jīng)系統(tǒng)代謝物異常的可行性，可為臨床DM腦微結(jié)構(gòu)損傷提供參考性指標(biāo)。Duarte等[17]利用DM大鼠模型，檢測到在4 w時海馬區(qū)N-乙酰天門冬氨酸(N-acety-laspartate，NAA)、肌醇(myo-inositol，mI)升高。周紅等[18]發(fā)現(xiàn)以左側(cè)海馬區(qū)為主的NAA/肌酸(creatine，Cr)比值降低，提示T2DM患者左側(cè)海馬神經(jīng)元退變較對側(cè)明顯。而陸雪芳等[19]利用1H-MRS技術(shù)對26例T2DM檢測雙側(cè)海馬代謝物發(fā)現(xiàn)，雙側(cè)海馬的NAA/Cr差異無統(tǒng)計學(xué)意義。Sahin等[20]通過對25例T2DM患者行MRS對照研究，T2DM患者在雙側(cè)海馬的NAA/Cr、膽堿(choline，Cho)/Cr和mI/Cr值與糖耐量減低組差異并無統(tǒng)計學(xué)意義。MRS對DM的診斷價值及特異性并未得到病理診斷的證實，尚具有較大的研究空間。

2.2 擴散張量成像

擴散張量成像(diffusion tensor imaging，DTI)是在擴散加權(quán)成像(diffusion weighted imaging，DWI)的基礎(chǔ)上發(fā)展起來的新型磁共振技術(shù)，其主要參數(shù)有各向異性分數(shù)(fractional anisotropy，F(xiàn)A)、表觀擴散系數(shù)(apparent diffusion coefficient，ADC)及平均彌散率(mean diffusivity，MD)。海馬與后扣帶回共同參與構(gòu)成認知功能網(wǎng)絡(luò)[21]。有學(xué)者通過誘導(dǎo)T2DM兔模型[22]，發(fā)現(xiàn)實驗組兔腦前額葉、前后扣帶回、胼胝體膝及壓部ADC值升高、FA值降低，說明DM導(dǎo)致了上述結(jié)構(gòu)腦白質(zhì)完整性及方向性的損傷。Preti等[23]也發(fā)現(xiàn)，DM患者早期即出現(xiàn)后扣帶回、胼胝體膝部及壓部ADC值升高、FA值降低，以上研究說明，相比于正常腦白質(zhì)退變DM患者首先出現(xiàn)后部白質(zhì)損傷。由此可見，DM病損早期即發(fā)生了腦白質(zhì)損傷，DTI可在DM早期發(fā)現(xiàn)軸突損傷(包括水腫、溶解等)及脫髓鞘改變，并行評價。

2.3 靜息態(tài)功能磁共振成像

靜息態(tài)功能磁共振成像(resting-state functional MRI，rfMRI)具有簡便易操作的特點，在腦功能及腦網(wǎng)絡(luò)方面得到越來越廣泛的應(yīng)用[24]。rfMRI分析方法主要有局部一致性(regional homogeneity，ReHo)、低頻振蕩振幅(amplitude of low frequency fluctuation，ALFF)、功能連接、獨立成分分析及腦網(wǎng)絡(luò)等。研究認為[25]默認網(wǎng)絡(luò)涉及的腦區(qū)主要有前額葉中部、后扣帶回、楔前葉、顳葉、前扣帶回、頂下小葉和海馬等，不同任務(wù)狀態(tài)下，這些腦區(qū)常表現(xiàn)為隨認知任務(wù)難度的增加而呈負激活增強，且空間分布極其一致，同時這些腦區(qū)還能自發(fā)產(chǎn)生ALFF，具有較強的時間一致性。研究發(fā)現(xiàn)[26]，T2DM患者多個腦區(qū)與后扣扣帶回的默認網(wǎng)絡(luò)出現(xiàn)功能連接下降。Zhou等[27]通過對老年T2DM患者研究發(fā)現(xiàn)，雙側(cè)海馬與雙側(cè)杏仁核、殼核、尾狀核等腦區(qū)之間存在功能連接減低，并認為這種功能連接的降低與認知功能障礙相關(guān)。陳志曄等[28]通過對18例無認知功能障礙T2DM患者對照組研究發(fā)現(xiàn)，局部腦區(qū)ReHo及ALFF減低，與左側(cè)海馬局部功能連接減低的腦區(qū)為右側(cè)海馬，雙側(cè)后扣帶回與雙側(cè)額葉內(nèi)側(cè)眶回、額上回內(nèi)側(cè)等腦區(qū)不存在功能連接減低區(qū)。

2.4 動脈自旋標(biāo)記

動脈自旋標(biāo)記(arterial lpin labeling，ASL)是一種非侵入性的磁共振灌注技術(shù)[29]，在糖尿病腦損害中得到越來越廣泛的應(yīng)用，脈沖性ASL流動敏感交互式反轉(zhuǎn)恢復(fù)(flow-sensitive alternating inversion recovery，F(xiàn)AIR)MR灌注技術(shù)是目前腦血流量(cerebral blood flow，CBF)定量測量較穩(wěn)定、可靠的模型。Chen等[30]使用ASL與氟脫氧葡萄糖-正電子發(fā)射體層攝影(fluorodeoxyglucose-position emission tomography，F(xiàn)DG-PET)測量全腦CBF值，發(fā)現(xiàn)二者測得結(jié)果具有重疊性。Last等[31]對糖尿病患者應(yīng)用ASL進行試驗研究，發(fā)現(xiàn)額葉及顳葉血流量降低，腦血流量的改變早于腦萎縮，對臨床治療具有積極的意義。Cui等[32]研究發(fā)現(xiàn)，T2DM患者CBF與蒙特利爾評分存在相關(guān)性，但它并不能作為認知功能預(yù)測的指標(biāo)。目前關(guān)于DM與CBF的關(guān)系尚無確切定論，有待進一步探究。

2.5 磁敏感加權(quán)成像

磁敏感加權(quán)成像(susceptibility-weighted imaging，SWI)是檢測腦內(nèi)礦物質(zhì)沉積的敏感方法，具有三維、分辨率高、信噪比高的特點，且聯(lián)合了幅度和相位信息，對順磁性物質(zhì)如腦內(nèi)小靜脈、微出血和鐵沉積高度敏感[33]。糖尿病腦損害的發(fā)病可能與鐵代謝紊亂或異常沉積有關(guān)，鐵神經(jīng)核團內(nèi)過量鐵沉積，使自由基產(chǎn)生增多、氧化應(yīng)激增強，最終神經(jīng)元發(fā)生凋亡、變性或壞死，細胞功能受損，最終引起認知功能受損[34]。Ronald等[22]通過建立糖尿病兔模型，行SWI檢測發(fā)現(xiàn)在海馬及海馬旁回等多發(fā)低信號且富含鐵離子的Aβ斑。Zhu等[35]發(fā)現(xiàn)，阿爾茨海默癥患者雙側(cè)海馬、尾狀核、殼核和頂葉的相位值減低，且雙側(cè)頂葉、海馬、殼核的信號值與認知評分呈負相關(guān)。王倩等[36]研究發(fā)現(xiàn)，T2DM兔額葉、海馬及后扣帶回相位值減低，且與病程呈正相關(guān)，其結(jié)果亦可能與T2DM引起的富含鐵離子的Aβ斑塊形成、鐵沉積有關(guān)。目前運用SWI于糖尿病腦微結(jié)構(gòu)損傷的研究甚少，有待于進一步研究。

2.6 基于體素的形態(tài)學(xué)測量

基于體素的形態(tài)學(xué)測量(voxel-based morphometry，VBM)可以提供大腦形態(tài)學(xué)方面的信息，已被廣泛用于探測DM患者大腦整體或局部的萎縮及密度的變化，目前研究多集中于海馬。有學(xué)者認為[37]，海馬萎縮可作為衡量遺忘型輕度認知障礙(amnestic mild cognitive impairment，aMCI)向癡呆轉(zhuǎn)化的指標(biāo)，其萎縮程度與癡呆的轉(zhuǎn)化率正相關(guān)。胡曉飛等[38]發(fā)現(xiàn)，海馬體積的改變可區(qū)分aMCI與正常老化，且海馬體積及其變化率可作為預(yù)測aMCI發(fā)展的有力工具。Womack等[39]通過研究發(fā)現(xiàn)DM認知損害導(dǎo)致萎縮的部位首先發(fā)生在后扣帶回，而后擴散至內(nèi)側(cè)顳葉。Northam等[40]通過對12年病程的DM行VBM測量，發(fā)現(xiàn)患者其雙側(cè)丘腦、右海馬旁回、島葉皮層灰質(zhì)體積顯著下降。但Roberts等[41]通過校正海馬體積與全腦體積后發(fā)現(xiàn)，海馬萎縮與DM患者認知損害并不存在相關(guān)性。關(guān)于T2DM是否會導(dǎo)致海馬萎縮，并引起認知功能障礙，還有待于進一步探究、論證。

2.7 體素內(nèi)不相干運動

活體生物組織內(nèi)不僅包括水分子擴散，還包括血液灌注，DWI在b值較大時，圖像信噪比降低，ADC值偏移組織的真實擴散，其診斷價值降低。1986年，Le等[42]首次提出DWI的雙指數(shù)模型體素內(nèi)不相干運動(intravoxel incoherent motion，IVIM)，可以分離水分子的真實擴散與微循環(huán)灌注。有學(xué)者對腦梗死和正常人利用雙指數(shù)模型研究發(fā)現(xiàn)，在梗死早期腦內(nèi)水分的重新分布，Dfast成分減少，重新分配到Dslow，擴散受限局限在梗死組織內(nèi)，可作為腦梗死研究的新方法。目前，IVIM的研究仍處于起步階段，尚需進一步研究，尚未檢索到利用此技術(shù)研究糖尿病腦損害的相關(guān)報道。

2.8 擴散峰度成像

真實的生物組織內(nèi)水分子的運動并非自由運動，而是在細胞間隙、細胞內(nèi)運動，受制于周圍環(huán)境，因此真實的水分子擴散的運動位移是非高斯分布的，擴散的非高斯性與體素的組織成分呈正相關(guān)。為了探測水分子非高斯分布的擴散運動，Jensen等[43]于2005年提出了擴散峰度成像(diffusional kurtosis imaging，DKI)模型。DKI在神經(jīng)細胞數(shù)量、組織結(jié)構(gòu)分布的顯微改變及組織結(jié)構(gòu)特征的顯示上較DTI更具優(yōu)勢。目前，DKI技術(shù)在中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病的臨床應(yīng)用主要包括腦損傷、神經(jīng)變性及退化(如老年性癡呆、帕金森等)等疾病的研究[44]。Jenson等[45]研究發(fā)現(xiàn)，腦梗死患者在發(fā)病13～26 h后，平均擴散峰度值(mean kurtosis，MK)較健側(cè)顯著增加，可見病變區(qū)擴散的高度不均質(zhì)性。

此外，對位非高斯分布的描述還包括高角分辨率擴散成像、擴散光譜成像、q空間球面成像等[46]，有待進一步探索、研究。

綜上，T2DM海馬及后扣帶回損傷機制及其與認知功能障礙相關(guān)性十分復(fù)雜，目前對其的認識仍處于初級階段，其發(fā)生機制及診斷標(biāo)準(zhǔn)尚不明確；而MR新技術(shù)的發(fā)展與應(yīng)用，對于DM早期腦微結(jié)構(gòu)損傷的檢測成為可能。