李雪黎，魏武然，王 婷，陳 葉

(四川大學(xué)華西醫(yī)院泌尿外科/泌尿外科研究所，四川 成都 610041)

非肌層浸潤性膀胱癌(NMIBC)是膀胱癌的主要類型之一，其患者數(shù)占膀胱癌總發(fā)患者數(shù)的70%以上[1]，積極有效的早期治療是延長生存時間、改善患者預(yù)后質(zhì)量的關(guān)鍵。經(jīng)尿道膀胱腫瘤電切術(shù)(TURBT)是NMIBC治療的常見術(shù)式，具有無切口、可重復(fù)、恢復(fù)快等優(yōu)勢。但該術(shù)式在操作時需切碎腫瘤，難以保持腫瘤的完整性，不僅不符合“無瘤原則”，為術(shù)后復(fù)發(fā)提供條件，還可因破壞腫瘤層次為術(shù)后病理檢查工作造成困難[2]，于醫(yī)師準確診斷患者病情發(fā)展程度不利。隨著醫(yī)療技術(shù)的革新及醫(yī)療設(shè)備的更新?lián)Q代，新技術(shù)的引進為NMIBC治療開辟新途徑。激光作為NMIBC治療的新思路，現(xiàn)已被初步證實安全、有效，對降低患者術(shù)后復(fù)發(fā)風(fēng)險、提高患者無瘤生存率具有積極影響[3]。本研究為探究經(jīng)尿道鈥激光膀胱腫瘤切除術(shù)(HOLBT)在NMIBC中的臨床應(yīng)用價值，回顧性分析88例行HOLBT或TURBT術(shù)式的NMIBC患者臨床資料，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1一般資料2015年1月至2016年12月我院行HOLBT治療的40例NMIBC患者(研究組)和同期接受TURBT治療的48例NMIBC患者(對照組)。納入標準：①經(jīng)術(shù)后病理檢查確診，且符合《膀胱癌臨床診斷與治療指南》[4]中NMIBC相關(guān)診斷標準者；②符合相關(guān)手術(shù)治療適應(yīng)證；③臨床資料完整；④腫瘤直徑≤2 cm且腫瘤數(shù)目≤3。排除標準：①合并其他原發(fā)性惡性腫瘤；②合并自身免疫性疾病、嚴重器質(zhì)性病變、重要臟器功能障礙、凝血功能障礙或精神疾病、意識障礙；③年齡不足18歲或超過75歲；④孕期或哺乳期婦女；⑤肌層浸潤性膀胱癌、盆腔轉(zhuǎn)移、遠處轉(zhuǎn)移或相關(guān)治療禁忌證。研究組男24例，女16例；年齡42～74歲[(62.3±3.7)歲]；入組時腫瘤大小(1.6±0.5)cm；腫瘤數(shù)目：單發(fā)27例，多發(fā)13例。對照組男28例，女20例；年齡41～75歲[(62.5±3.6)歲]；入組時腫瘤大小(1.7±0.4)cm；腫瘤數(shù)目：單發(fā)33例，多發(fā)15例。兩組患者基線資料比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P> 0.05)，具有可比性。

1.2方法兩組患者均參考《膀胱癌臨床診斷與治療指南》[4]中相關(guān)要求及操作規(guī)范由同一醫(yī)師完成手術(shù)治療。其中對照組予以傳統(tǒng)TURBT方案：采用全身麻醉，取截石位，常規(guī)術(shù)前消毒鋪巾；經(jīng)尿道置入等離子電切鏡(英國佳樂)，設(shè)置參數(shù)為電切功率200 W、電凝功率100 W；保持膀胱適度充盈，觀察了解腫瘤數(shù)目、位置、大小等信息；將袢狀點擊距腫瘤基底周邊20 mm處做電凝標記，作為切除范圍；分次電切腫瘤及其周圍累及黏膜，沖洗器沖出切除的組織碎塊。研究組則予以HOLBT方案：采用全麻或連續(xù)硬膜外麻醉，取截石位；經(jīng)尿道置入尿道膀胱鏡，生理鹽水持續(xù)性膀胱灌洗；觀察了解腫瘤數(shù)目、位置、大小等信息；設(shè)置參數(shù)：鈥激光能量為1.2～2.2 J，頻率15～20 Hz，功率25～40 W；推進式切割距腫瘤周圍1 cm處的膀胱黏膜，深達肌層，完整剜除腫瘤及周圍部分膀胱黏膜。兩組患者術(shù)后均行膀胱沖洗，術(shù)后1d內(nèi)予以30 mg注射用鹽酸吡柔比星(生產(chǎn)單位：浙江海正藥業(yè)股份有限公司，規(guī)格：10 mg，批準文號：國藥準字H20045983)膀胱灌注治療。

1.3預(yù)后標志物檢測及評估標準[5]兩組患者術(shù)后1年時通過膀胱鏡活檢方式采集組織樣本復(fù)查，P53蛋白及ki-67蛋白表達情況均經(jīng)免疫組化法(S-P法)檢測，以腫瘤細胞胞核著色、陽性細胞計數(shù)>10%為陽性，反之為陰性。

1.4觀察指標回顧性分析兩組患者臨床資料，比較其圍術(shù)期相關(guān)指標(手術(shù)時間、導(dǎo)尿管插管時間、總住院時間)、相關(guān)并發(fā)癥發(fā)生率及術(shù)后2年復(fù)發(fā)率，記錄其術(shù)后1年膀胱鏡活檢采集的樣本組織中相關(guān)腫瘤預(yù)后標志物(P53蛋白、KI-67蛋白)表達情況。

1.5統(tǒng)計學(xué)方法采用SPSS 19.0統(tǒng)計學(xué)軟件分析數(shù)據(jù)。計數(shù)資料比較采用χ2檢驗；計量資料比較采用t檢驗。P< 0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1兩組圍術(shù)期相關(guān)指標比較兩組手術(shù)時間比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P> 0.05)；研究組導(dǎo)尿管插管時間、總住院時間均明顯低于對照組(P< 0.05)，見表1。

表1 兩組圍術(shù)期相關(guān)指標比較

1)與對照組比較，P< 0.05.

2.2兩組并發(fā)癥發(fā)生率比較兩組并發(fā)癥發(fā)生率比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P> 0.05)，見表2。

表2 兩組并發(fā)癥發(fā)生率比較 [n(%)]

2.3兩組患者術(shù)后1年腫瘤預(yù)后標志物表達情況比較研究組術(shù)后1年間失聯(lián)2例，剩余38例有效病例復(fù)診；對照組術(shù)后1年間失聯(lián)3例，剩余45例有效病例復(fù)診。術(shù)后1年時，研究組P53蛋白、KI-67蛋白陰性率均明顯高于對照組(P< 0.05)，見表3。

表3 兩組患者術(shù)后1年腫瘤預(yù)后標志物表達情況比較 [n(%)]

1)與對照組比較，P< 0.05

2.4兩組術(shù)后2年復(fù)發(fā)率和無瘤生存率比較術(shù)后2年時，研究組失聯(lián)2例，對照組失聯(lián)4例。研究組復(fù)發(fā)率明顯低于對照組，無瘤生存率則明顯高于對照組(P< 0.05)，見表4。

表4 兩組術(shù)后2年復(fù)發(fā)率及無瘤生存率比較 [n(%)]

1)與對照組比較，P< 0.05

3 討論

隨著醫(yī)療技術(shù)的發(fā)展，可供選擇的術(shù)式日益增多，為NMIBC患者獲得理想的治療效果及預(yù)后質(zhì)量提供條件。TURBT是臨床治療NMIBC的常見方式，其治療安全性及可行性已受到廣泛認可，臨床操作技術(shù)及治療經(jīng)驗也較為豐富。但相關(guān)研究仍指出，該術(shù)式難以完整切除腫瘤，可為腫瘤復(fù)發(fā)創(chuàng)造條件[6]，另外側(cè)壁腫瘤易因電刺激造成閉孔神經(jīng)反射，致大腿內(nèi)收肌群突發(fā)性、持續(xù)性痙攣性收縮[7]，增加誤傷風(fēng)險，不利于手術(shù)順利進行。對此，越來越多學(xué)者將研究重點向新型術(shù)式轉(zhuǎn)移，試圖利用現(xiàn)有的科技資源，尋求更多可行性的手術(shù)途徑，為更多NMIBC患者獲得理想的治療效果提供條件。

激光是當前治療NMIBC的一種新技術(shù)，具有術(shù)程短、出血少、安全性高、圍術(shù)期并發(fā)癥發(fā)生風(fēng)險低等優(yōu)勢[8]，現(xiàn)已被用于NMIBC的臨床治療中，受到廣泛關(guān)注。鈥激光是一種波長為2100 nm的激光，組織穿透淺，可在照射組織時瞬間達到高溫[9]，將其用于腫瘤的切除治療中，能在距瘤灶1～2 mm處產(chǎn)生“電灼”樣效果達到切除或汽化腫瘤的目的。HOLBT作為一種以鈥激光為治療基礎(chǔ)的新型術(shù)式，能有效規(guī)避TURBT腫瘤切除術(shù)中誤傷風(fēng)險較高等弊端，于患者預(yù)后恢復(fù)效果的提高及病理檢測工作的順利開展有利。胡洋洋等[10]學(xué)者指出，HOLBT操作行強，在汽化腫瘤的過程中釋放熱量極少且脈沖時間短，對局部神經(jīng)無刺激，術(shù)中因閉孔神經(jīng)反射、大出血、膀胱穿孔等并發(fā)癥而延誤手術(shù)時間的發(fā)生概率較小，臨床治療安全性更高。本研究并未發(fā)現(xiàn)采用兩種不同術(shù)式的患者在并發(fā)癥發(fā)生率方面存在明顯差異，可能同入組樣本量偏少或醫(yī)師臨床經(jīng)驗豐富相關(guān)，可擴大樣本量后予以深入探究。另外，局部麻醉即可滿足HOLBT的需求，且該術(shù)式學(xué)習(xí)曲線短，對施術(shù)者的技術(shù)要求較低，基層醫(yī)院的醫(yī)師即可完成，對實現(xiàn)醫(yī)療資源的合理配置有利。

臨床研究發(fā)現(xiàn)，P53蛋白及KI-67蛋白均同NMIBC患者的預(yù)后關(guān)系密切，是反映患者預(yù)后情況的重要標志物，在預(yù)測術(shù)后復(fù)發(fā)風(fēng)險及遠期生存情況等方面具有較高價值[5]。其中P53是臨床公認的抑癌基因，P53蛋白表達情況同膀胱癌的臨床分期、病理分級級預(yù)后均密切相關(guān)[11]，過度表達常表示惡性度高、預(yù)后差[12]，可起到警示作用。KI-67蛋白則是一種同細胞周期關(guān)系密切的增殖細胞核蛋白，其高表達能有效反映細胞增殖活躍程度，對腫瘤浸潤轉(zhuǎn)移及患者預(yù)后恢復(fù)情況具有指導(dǎo)意義[12]，同P53蛋白一樣可作為評估NMIBC患者預(yù)后的有效指標。王愛香等[13]認為，NMIBC癌灶組織中P53蛋白及KI-67蛋白表達缺失可反映受試者預(yù)后良好、遠期無瘤存活機率高。本研究也就兩組患者預(yù)后相關(guān)標志物檢測結(jié)果差異展開分析，術(shù)后1年復(fù)診膀胱活檢結(jié)果顯示：研究組P53蛋白、KI-67蛋白陰性率均明顯高于對照組；術(shù)后2年間，研究組復(fù)發(fā)率明顯低于對照組，表明研究組預(yù)后明顯優(yōu)于對照組受試者，同吳心寬等[14]報道結(jié)論基本一致，證實HOLBT相較于傳統(tǒng)的TURBT術(shù)式，對改善NMIBC患者預(yù)后恢復(fù)效果具有積極意義，于其病情轉(zhuǎn)歸有利。

除HOLBT的優(yōu)勢外，本研究還發(fā)現(xiàn)該術(shù)式存在以下弊端：其一，難以在解剖位置復(fù)雜的腫瘤灶中發(fā)揮作用，受激光直出特性的限制，HOLBT僅能在位于膀胱頸部、前壁及側(cè)壁的腫瘤中獲得理想療效，極大程度上限制其臨床適應(yīng)證范圍，難以廣泛推廣；其二，對腫瘤數(shù)目及大小要求較高，該術(shù)式適用于腫瘤灶直徑較小、數(shù)目較少的NMIBC患者，一旦癌灶過大或數(shù)目過多，不僅將延長手術(shù)時間、增加手術(shù)難度，切除的腫瘤即便完整剜除也無法從鏡鞘中完整取出，失去其保持腫瘤完整的優(yōu)勢，于術(shù)后病理檢查工作的順利開展不利，需引起重視。

本研究雖取得一定成果，發(fā)現(xiàn)HOLBT在NMIBC的臨床治療中具有一定可行性及有效性，對降低患者術(shù)后復(fù)發(fā)風(fēng)險、提高術(shù)后病理分期準確性等具有積極意義，但由于缺乏長期、大樣本、多中心、隨機性實驗數(shù)據(jù)，故仍有部分結(jié)論存在深入探究空間，可擴大樣本后將其作為重點研究對象予以深入分析，以此獲得更嚴謹?shù)膱蟮澜Y(jié)果。

綜上所述，HOLBT在NMIBC的臨床治療中具有較高應(yīng)用價值，醫(yī)師可將該術(shù)式作為治療NMIBC的可行性途徑之一，為更多患者獲得理想的臨床療效及預(yù)后恢復(fù)效果提供條件。

[1] 溫登瑰，單保恩，張思維，等.2003～2007年中國腫瘤登記地區(qū)膀胱癌的發(fā)病與死亡分析[J].腫瘤，2012，32(4)：256-262.

[2] 王憶勤，姚俊，王照凡，等.HOLBT和TURBT治療表淺層膀胱癌的術(shù)后腫瘤惡性程度、機體創(chuàng)傷程度評估[J].海南醫(yī)學(xué)院學(xué)報，2016，22(13)：1406-1409，1413.

[3] 張永振，王幕文，孫鵬，等.直光束綠激光膀胱腫瘤剜除術(shù)治療表淺性膀胱癌的療效分析[J].醫(yī)學(xué)與哲學(xué)，2013，34(4)：43-44，64.

[4] 那彥群，李鳴.膀胱癌臨床診斷與治療：從指南到臨床[M].北京：人民衛(wèi)生出版社，2012：126-128.

[5] Oderda，M，Ricceri F，Pisano F，et al.Prognostic factors including Ki-67 and p53 in Bacillus Calmette-Guérin-treated non-muscle-invasive bladder cancer：A prospective study[J].Urologia internationalis，2013，90(2)：184-190.

[6] 陳令秋，乙從亮，楊登倫，等.TURBT 對非肌層浸潤性膀胱癌復(fù)發(fā)的影響[J].實用癌癥雜志，2015，30(5)：783-785.

[7] 石通，梁蔚波.經(jīng)尿道膀胱腫瘤電切聯(lián)合吡柔比星灌注治療淺表性膀胱癌療效觀察[J].醫(yī)學(xué)臨床研究，2012，29(4)：638-640.

[8] 白云金，唐寅，韓平，等.經(jīng)尿道鈥激光治療非肌層浸潤性膀胱腫瘤的臨床療效分析[J].現(xiàn)代泌尿外科雜志，2015，20(8)：547-549.

[9] 鄧曉俊，劉峰，王偉峰，等.經(jīng)尿道鈥激光切除術(shù)治療非肌層浸潤性膀胱癌臨床療效分析[J].國際泌尿系統(tǒng)雜志，2016，36(1)：74-76.

[10]胡洋洋，牛曉振，王光春，等.2 μm激光、鈥激光和經(jīng)尿道膀胱腫瘤切除術(shù)治療非肌層浸潤性膀胱癌的比較研究[J].臨床與病理雜志，2016，36(4)：444-449.

[11]郭巍，陳美霓，王愛紅，等.P53、Bcl-2和Bax在膀胱癌的表達及意義[J].山西醫(yī)科大學(xué)學(xué)報，2014，45(3)：180-183，248.

[12]Ding WH，Gou YC，Sun CY，et al.Ki-67 is an independent indicator in non-muscle invasive bladder cancer (NMIBC)；Combination of EORTC risk scores and Ki-67 expression could improve the risk stratification of NMIBC[J].Urologic oncology，2014，32(1)：42-42.

[13]王愛香，暢繼武.多基因聯(lián)合檢測在判斷膀胱癌預(yù)后價值中的意義[J].中國腫瘤臨床，2014，41(18)：1190-1194.

[14]吳心寬，亓林，蘇紅，等.非肌層浸潤性膀胱癌不同術(shù)式的臨床療效分析[J].安徽醫(yī)藥，2013，17(2)：236-238.