王凱麗，祁秀娟

(青島大學(xué)附屬醫(yī)院生殖醫(yī)學(xué)中心，青島 266071)

子宮內(nèi)膜異位癥(Endometriosis，EMT)是指具有活性的子宮內(nèi)膜腺體或間質(zhì)出現(xiàn)在子宮以外的部位，簡稱內(nèi)異癥[1]。典型臨床表現(xiàn)為呈進(jìn)行性加重的繼發(fā)性痛經(jīng)，慢性盆腔痛，性交不適及不孕等，在育齡女性中的發(fā)病率為2%～18%，合并不孕的女性發(fā)病率達(dá)40%[2]，且最近有增長趨勢，嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量。目前腹腔鏡直視下明確異位病灶仍然是診斷的金標(biāo)準(zhǔn)[3]，但臨床上一直在探索內(nèi)異癥的無創(chuàng)診斷方法，現(xiàn)綜述如下。

一、血清中的標(biāo)志物

1. 糖蛋白類：CA125是目前最常用于內(nèi)異癥的診斷、敏感性與內(nèi)異癥的嚴(yán)重程度呈正相關(guān)的一種糖蛋白，由于單獨(dú)檢測其診斷特異性較低，因此目前傾向于聯(lián)合其他指標(biāo)[4]。Hirsch等[5]最新的研究證實(shí)，即使對于有盆腔疼痛的病人，單獨(dú)使用CA125以>30 U/ml作為臨界值，敏感性僅有57%。而國內(nèi)張清等[6]的研究顯示CA125聯(lián)合CA199可將敏感度提高到60%。Agic等[7]發(fā)現(xiàn)聯(lián)合CA125、CCR1 mRNA(趨化因子受體-1信使RNA)和MCP1(單核細(xì)胞趨化蛋白-1)可以將敏感性提高到92.2%，特異性提高到81.6%。Acimovic等[8]最新的研究發(fā)現(xiàn)，CA125聯(lián)合生存素(survivin)和VEGF(血管內(nèi)皮生長因子)可以將敏感性提高到93.3%，特異性90%。Seeber等[9]發(fā)現(xiàn)CA125結(jié)合血清標(biāo)志物MCP-1、MIF、瘦素、可將敏感性提高到94%，特異性為73%。Zhang等[10]最新研究發(fā)現(xiàn)自噬基因Becline1 mRNA無論是在位內(nèi)膜還是異位內(nèi)膜均呈低表達(dá)，且與CA125的高表達(dá)呈負(fù)相關(guān)，二者聯(lián)合起來特異性更高。聯(lián)合指標(biāo)的應(yīng)用都比單獨(dú)用CA125的敏感性更高，為進(jìn)一步診斷內(nèi)異癥提供了新的思路；但CCR1也同時參與腫瘤的發(fā)生，會在腫瘤相關(guān)成纖維細(xì)胞、間-質(zhì)干細(xì)胞、血管內(nèi)皮細(xì)胞中存在高表達(dá)，這又為與婦科惡性腫瘤的鑒別提出了新的挑戰(zhàn)。目前CA125的臨界值仍然只是可以幫助確定內(nèi)異癥的診斷，評估治療預(yù)后、隨訪觀察，而非排除診斷。

胎盤蛋白A是由子宮內(nèi)膜腺體和妊娠期蛻膜分泌的一種糖蛋白，可以促進(jìn)血管生成和細(xì)胞增殖。Kocbek等[11]研究證實(shí)，內(nèi)異癥患者腹腔液和血清中的胎盤蛋白A都顯著增加，而且腹腔液的胎盤蛋白增加約為血清的10倍，并與患者的自覺疼痛程度呈正相關(guān)，尤其常見與卵巢子宮內(nèi)膜異位囊腫，診斷敏感度為82.1%，靈敏度為78.4%。胎盤蛋白14也由子宮內(nèi)膜合成，參與血管生成、免疫調(diào)節(jié)、細(xì)胞分化等過程。近期國內(nèi)多人研究[12-13]證實(shí)，胎盤蛋白14在內(nèi)異癥患者的血清和腹腔液中高表達(dá)，且與疾病的嚴(yán)重程度呈正相關(guān)，敏感性也明顯高于單獨(dú)檢測CA125。骨橋蛋白(osteopontin，OPN)存在于消化道、生殖道的多種上皮細(xì)胞內(nèi)，由活化的巨噬細(xì)胞、T細(xì)胞等分泌從而參與炎癥反應(yīng)。Cho等[14]的研究證實(shí)，內(nèi)異癥患者血清中的骨橋蛋白的表達(dá)明顯高于對照組，敏感性為93%，特異性為72.4%。內(nèi)異癥的表型不同，骨橋蛋白的量也有差異。最近Streuli等[15]研究了腹膜表淺型、卵巢內(nèi)異囊腫型、深部浸潤型等不同類型的內(nèi)異癥，發(fā)現(xiàn)深部浸潤型內(nèi)異癥患者血清中的骨橋蛋白的量明顯低于腹膜表淺型。Moszynski等[16]進(jìn)一步引入OPN/CA125值，證實(shí)相比卵巢其他良性腫瘤(1.25)，卵巢子宮內(nèi)膜異位囊腫的骨橋蛋白明顯降低(0.36)，高于惡性腫瘤(0.25)，但診斷價值與單獨(dú)CA125檢測相似。

2. 炎癥介質(zhì)：Jolicoeur等[17]的研究首先證實(shí)了MCP-1參與了內(nèi)異癥患者腹腔液中巨噬細(xì)胞的募集和活化，在內(nèi)異癥患者血清中明顯升高。Arici等[18]進(jìn)一步證實(shí)，內(nèi)異癥患者增殖期的腹腔液中的MCP-1水平明顯高于分泌期，且隨疾病加重而逐漸升高。Cakmak等[19]通過使用他汀類藥物來抑制MCP-1表達(dá)的裸鼠模型實(shí)驗中也證實(shí)，辛伐他汀明顯降低MCP-1在子宮內(nèi)膜種植中的表達(dá)，并且呈劑量依賴性，能夠有效降低裸鼠的內(nèi)異程度(P<0.05)。Drosdzol-Cop等[20]對青少年內(nèi)異癥的研究發(fā)現(xiàn)，血清和腹腔液中的IL-4顯著增加(P<0.05)，但腹腔液中的IL-2明顯減少(P=0.01)。Tuten等[21]的研究發(fā)現(xiàn)，內(nèi)異癥患者(n=50)血清中co-peptin的含量明顯增加(P<0.001)，與內(nèi)異癥的嚴(yán)重程度和卵巢內(nèi)異囊腫的大小都呈正相關(guān)；但對比ROC曲線后，CA125仍然有較高的預(yù)測價值(P=0.001)。

3. 微小RNA：微小RNA是一種小型的、高度保守的、非編碼序列，在轉(zhuǎn)錄后水平調(diào)節(jié)基因的表達(dá)[22]。Suryawanshi等[23]發(fā)現(xiàn)內(nèi)異癥患者血清中的miR-17-5p，miR-20a和miR-22比對照組低，但miR-16，miR-2191，miR-2195相對較高。Wang等[24]則認(rèn)為內(nèi)異癥患者血清中的miR-199a和miR-122a 相對較高，而miR-145，miR-141，miR-542-3p和miR-9則較低。Burney等[25]在對中重度內(nèi)異癥患者分泌早期的微小RNA家族系列的分析中發(fā)現(xiàn)，內(nèi)異癥者的miR-9和 miR-34明顯下降。Cho等[26]利用熒光定量PCR技術(shù)提取內(nèi)異癥患者和健康人血清中的miRNA系列7a-f和miR-135a、b發(fā)現(xiàn)，內(nèi)異癥患者血清中的let-7b、let-7d、let-7F和miR-135a水平明顯下降，而且let-7b與血清CA-125水平具有明顯的相關(guān)性。內(nèi)異癥者的內(nèi)膜轉(zhuǎn)錄物組學(xué)的研究發(fā)現(xiàn)，微小RNA會隨月經(jīng)周期的改變而呈現(xiàn)動態(tài)變化，內(nèi)異癥者處于分泌中期時內(nèi)膜轉(zhuǎn)錄物中有12中微小RNA表達(dá)上調(diào)，進(jìn)一步證實(shí)，子宮內(nèi)膜異位癥的發(fā)生有可能與增殖期向分泌期轉(zhuǎn)化延遲，或孕激素受體基因表達(dá)異常有關(guān)[27]。

4. 組學(xué)：Zhao等[28]對內(nèi)異癥患者的在位內(nèi)膜的研究中引入差異表達(dá)基因(Differentially expressed genes，DEGs)的概念，研究發(fā)現(xiàn)72種DEGs中有66種上調(diào)，6種下調(diào)，其中基質(zhì)金屬蛋白酶11、雙重特異性磷酸酶1、絲氨酸蛋白酶抑制劑家族成員基因fos原E1顯著上調(diào)，但腺苷脫氨酶2卻是顯著下調(diào)。Grande等[29]用高分辨率質(zhì)譜分析蛋白質(zhì)組學(xué)技術(shù)，對內(nèi)異癥患者的宮頸粘液樣本的研究發(fā)現(xiàn)，內(nèi)異癥患者的6種蛋白定量增加，另外9種蛋白定量減少，包括與固有免疫相關(guān)的蛋白(CRISP-3和pglyrp1)和抗氧化應(yīng)激的保護(hù)蛋白(HSPB1)，這些蛋白全部參與了炎癥模式。Wolfler等[30]用SELDI-TOF MS分析法研究內(nèi)異癥患者的靈敏度僅為78～81%，特異性為50～59%。內(nèi)異癥患者存在鞘脂類代謝失調(diào)，鞘磷脂組學(xué)有力的證實(shí)了體內(nèi)多種鞘磷脂的聚集，包括功能性拮抗葡糖和神經(jīng)酰胺。Lee等[31]研究發(fā)現(xiàn)，內(nèi)異癥患者血清和體液中的神經(jīng)鞘磷脂合成酶1(SMS1)、鞘磷脂酶3(SMPD3)和葡萄糖神經(jīng)酰胺合成酶(GCS)均明顯升高。雖然組學(xué)技術(shù)為內(nèi)異癥的診斷提供了新思路，但是耗時與高成本還是限制其廣泛開展。

5. 細(xì)胞因子：胎盤生長因子(PLGF)存在于胎盤，可以參與調(diào)控細(xì)胞的生長、分化、侵襲等過程[32]。早在2003年，Suzumori等[33]發(fā)現(xiàn)內(nèi)異癥患者的腹腔液中PLGF比囊腺瘤婦女的高很多，提示PLGF的產(chǎn)生可能通過促進(jìn)新生血管形成，參與了內(nèi)異癥的形成。最近Zucchini等[34]在對內(nèi)異癥者和對照組的PLGF對比中發(fā)現(xiàn)，內(nèi)異癥患者血清中的PLGF中位數(shù)(14.7 pg/ml)高于對照組(13.8 pg/ml)。VEGF和血小板反應(yīng)蛋白-1(TSP-1)作為最有力的促血管生成因子和抗血管生成因子，參與了子宮內(nèi)膜異位癥的發(fā)生[35]。Young等[36]發(fā)現(xiàn)內(nèi)異癥患者腹膜液中TGF-β1的濃度顯著高于對照組，并且內(nèi)異癥患者腹腔液中的VEGF-A和TGF-β1呈顯著正相關(guān)(r=0.39，P<0.05)，且免疫組化顯示VEGF-A多數(shù)定位于女性腹膜間皮細(xì)胞和內(nèi)異病灶組織中。

二、宮頸分泌物

胞外囊泡(Extra-cellular Vesicles，EV)是一種脂質(zhì)雙層囊泡，負(fù)責(zé)攜帶包括核酸、蛋白質(zhì)、代謝物和脂類等大分子物質(zhì)。EV包含外泌體和微泡等結(jié)構(gòu)，主要參與降解有害的細(xì)胞產(chǎn)物、胞間通訊傳遞等[37]。由于宮頸分泌物的獲取在臨床上比較容易獲得，無創(chuàng)傷，因而如果能夠找到與內(nèi)異癥相關(guān)的高水平或特異性表達(dá)的指標(biāo)，臨床應(yīng)用前景應(yīng)該好于其他微創(chuàng)的檢查手段。Muth等[38]率先對靈長類動物(恒河猴)的宮頸陰道分泌物中的胞外顆粒和富于胞外囊泡的顆粒碎片進(jìn)行研究，將宮頸拭子(CVS)和陰道灌洗(CVL)的標(biāo)本進(jìn)行超速離心后發(fā)現(xiàn)，內(nèi)異癥組的顆粒物濃度明顯高于對照組。但該指標(biāo)目前國內(nèi)外的研究較少，有效性仍有待進(jìn)一步確定。

三、影像學(xué)

目前對于內(nèi)異癥的影像學(xué)診斷主要有經(jīng)陰道超聲、CT、MRI、光聲成像技術(shù)等，這幾種影像學(xué)的診斷比較一直以來都是研究的熱點(diǎn)。Abrao等[39]研究了104例疑似為深部浸潤性內(nèi)異癥(宮頸后方或乙狀結(jié)腸浸潤病灶)的患者，有98例最終經(jīng)腹腔鏡下組織病理學(xué)診斷得到證實(shí)，對兩種影像學(xué)方法(陰道超聲和MRI)的診斷比較后發(fā)現(xiàn)，經(jīng)陰超聲的敏感性為98%和95%，特異性為100%和98%，陽性預(yù)測值為100%和98%，陰性預(yù)測值為98%和97%，檢驗功效為99%和97%；MRI的敏感性為83%和76%，特異性為98%和68%，陽性預(yù)測值為98%和61%，陰性預(yù)測值為85%和81%，檢驗功效分別為90%和71%。相比而言，陰道超聲比MRI對深部浸潤性的內(nèi)異病灶有更高的敏感性和特異性。

在美國，超聲檢查是評估盆腔子宮內(nèi)膜異位癥，尤其是深部盆腔內(nèi)異癥(DPE)的一線影像學(xué)方法，但視野區(qū)域以及診斷結(jié)果的準(zhǔn)確性高度依賴于操作者的臨床技術(shù)，因而又有其局限性。來自歐洲泌尿生殖放射學(xué)會(ESUR)的婦科影像專家們，在基于循證醫(yī)學(xué)和專家共識的研究后認(rèn)為，磁共振成像(MRI)在盆腔內(nèi)異病灶，尤其在擇期手術(shù)前，對復(fù)雜內(nèi)異癥、多部位的盆腔內(nèi)異病灶的評價是高度準(zhǔn)確的[40]，并且有望成為常規(guī)的術(shù)前二線影像學(xué)檢查項目[41]。Manganaro等[42]研究也進(jìn)一步證實(shí)，3.0T磁共振可以在獲取高空間分辨率圖像的同時，提高信號噪聲比，從而準(zhǔn)確定位盆腔內(nèi)多點(diǎn)的內(nèi)異病灶。光聲成像(photo-acoustic imaging，PA)基本原理是：利用生物組織吸收脈沖激光后受熱膨脹形成瞬時壓力，產(chǎn)生一個光聲信號，再經(jīng)由重建算法反演得到組織光吸收圖像，即光聲圖像，同時結(jié)合光、聲兩種成像技術(shù)的優(yōu)點(diǎn)，在提高成像深度的同時，圖像又具有高對比度和高分辨率。國內(nèi)張明珠在裸鼠的皮下植入內(nèi)異病灶組織，該模型證實(shí)了當(dāng)波長為532 nm時，離體人在位子宮內(nèi)膜能夠表現(xiàn)出較強(qiáng)的吸收信號和信噪比，對活體內(nèi)異癥病灶的敏感性為0.9375，特異性為1，可準(zhǔn)確測量病灶最小直徑達(dá)到0.3 mm，優(yōu)于超聲、MRI等影像學(xué)診斷方法[43]。

ESHRE(歐洲人類生殖與胚胎協(xié)會)的內(nèi)異癥指南中提到，內(nèi)異癥患者從出現(xiàn)疼痛癥狀到確診，存在時間延遲，并將其稱為內(nèi)異癥的診斷延遲。由于診斷延遲導(dǎo)致治療的延誤，一定程度上造成了病情的進(jìn)展加重，因此，尋找一種特異性和敏感性均較高的無創(chuàng)性診斷方法是未來研究的方向。

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