陳彬彬 陳瑤

【摘要】日本漢方藥主要出自《傷寒論》《金匱要略》等中國經(jīng)典醫(yī)藥學名著，自上世紀70年代起，僅30余年時間超越中國成為國際認可的權(quán)威代表。通過數(shù)據(jù)分析、對比中日兩國中藥和漢方藥發(fā)展歷程。得知日本在生藥來源、科研投入、質(zhì)量控制和專利保護等方面的努力和重視遠超過中國。中藥要趕超漢方藥發(fā)展，必須內(nèi)外下功夫，對外加強國內(nèi)國際的認可度，對內(nèi)嚴控來源和品控，改變以中低端、粗加工為主的產(chǎn)品結(jié)構(gòu)，并參考日本漢方藥成功經(jīng)驗，盡快同國際藥物注冊接軌。

【關(guān)鍵詞】中藥；漢方藥；中日對比；專利；中藥國際化

【中圖分類號】R288 【文獻標識碼】A 【文章編號】ISSN.2095-6681.2017.35..02

1 中藥與漢方藥發(fā)展概況

中國醫(yī)藥學已有數(shù)千年的歷史，東漢時期出現(xiàn)了最早的藥學專著《神農(nóng)本草經(jīng)》，以及最早的方劑學說《傷寒雜病論》，對后世藥物學與藥理學的發(fā)展產(chǎn)生深刻的影響。至魏晉南北朝時期出現(xiàn)中國第一部關(guān)于藥物炮炙的專著《炮炙論》，到隋唐時期中藥藥水平高度發(fā)展，出現(xiàn)第一部官修藥典《新修本草》，至明代李時珍《本草綱目》集中國16世紀以前藥學之大成。近年來，隨著中國經(jīng)濟的高速發(fā)展，在國家政策的支持下中國傳統(tǒng)醫(yī)藥行業(yè)也逐漸復(fù)蘇，2015年中國中藥工業(yè)總產(chǎn)值7866億元，中醫(yī)藥已經(jīng)傳播到183個國家和地區(qū)[1]。例如，中國與俄羅斯在傳統(tǒng)醫(yī)藥領(lǐng)域密切合作，俄羅斯已逐步建立起相對完善的中醫(yī)藥臨床體系，目前在俄羅斯國立醫(yī)學機構(gòu)中已有近1500個傳統(tǒng)醫(yī)學病床；與此同時，中藥在歐盟各國的出口額大幅增長，地奧制藥集團有限公司生產(chǎn)的地奧心血康膠囊在荷蘭注冊成功；85%的德國人認為天然植物藥安全有效，58%的德國人服用天然植物藥物[2][3]。

盡管中國傳統(tǒng)醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)取得了一定的成就，但是其國際化道路仍然漫長。目前國際中成藥市場份額中國僅占5%，而從中國大批量進口粗加工中藥原料的日本、韓國、美國等地的企業(yè)卻壟斷了國際中藥市場90%的份額[4]。俄羅斯雖然對中藥的接受程度較高，但由于其本地草藥資源豐富，蘇聯(lián)在解體前就已對超過3000多種植物藥做了化學成分分析，所使用的植物藥多為自產(chǎn)，中國產(chǎn)中藥的認可程度并不高；德國雖為歐盟進口中藥材最多的國家，但在歐盟作為藥品注冊成功且準許進入市場的至今為止也僅有兩例。美國FDA是現(xiàn)當代國際公信力最強，也是食品、藥品注冊要求最為嚴格的機構(gòu)，F(xiàn)DA注冊是食品藥品準許進入美國市場銷售的重要條件之一。然而至今為止中國中藥仍然沒有一例在美國注冊上市成功，美國FDA批準注冊的植物藥至今也只有2例，但值得一提的是，在2016年12月23日，天士力制藥集團股份有限公司發(fā)布公告，復(fù)方丹參滴丸完成FDA三期臨床試驗，對于中藥進入美國市場又近了一步。

而日本漢方藥則是在漢方理論指導(dǎo)下應(yīng)用的藥物，并在發(fā)展過程中形成了獨自的體系，是由數(shù)種生藥組合而成，各藥分量遵古方所載，且已沿用數(shù)百乃至兩千余年的傳統(tǒng)方劑。近年來日本漢方藥飛速發(fā)展，在國際上獲得廣泛認可，漢方藥國際銷售份額占到全世界漢方制劑的80%左右[5]。

日本江戶時代（1603～1868年）是日本中藥學最為繁榮的時期，一方面隨著中藥學的不斷傳入，李時珍的《本草綱目》等藥學著作在日本備受重視，多次被再版、釋、補注，在日本掀起了“本草熱”；另一方面隨著17世紀日本版《仲景全書》《宋版?zhèn)摗返氖状慰校毡緦h方制劑表示出極大的熱情和重視[6]。到明治時期，日本閉關(guān)鎖國的封建格局被打破，進入資本主義時代，大量吸收西方文化、技術(shù)，導(dǎo)致傳統(tǒng)醫(yī)藥學發(fā)展受到極大阻礙。但隨著西藥的推廣，也逐漸暴露出毒副作用、面對癌癥等重癥藥效有限等問題，使得日本開始重新審視曾被一度排斥的傳統(tǒng)漢方制劑。1974年，日本頒布《一般用漢方制劑承認基準》，包含漢方210個，后經(jīng)過多次增補修訂，現(xiàn)有處方量263個，并有200多種漢方藥被納入到日本醫(yī)療保險。這些漢方藥處方主要出自《傷寒論》、《金匱要略》、《和劑局方》、《萬病回春》、《外臺秘要方》、《千金方》等，同時參考日本的《經(jīng)驗漢方處方分量集》、《漢方診療的實際》、《漢方診療醫(yī)典》、《漢方醫(yī)學》等漢方醫(yī)學書籍中的成分分量、用法用量以及功效等[7]。進入二十一世紀，漢方醫(yī)學在日本迎來了復(fù)興，日本漢方藥局以及漢方制劑生產(chǎn)廠家如雨后春筍般在這30年間不斷涌現(xiàn)，例如津村株式會社、鐘紡株式會社、第一制藥三共株式會社等現(xiàn)已成為國際知名的大型漢方制劑生產(chǎn)企業(yè)。漢方藥銷量以每年15%的速度激增，1992年達最高水平（1848億日元）。日本在中國六神丸基礎(chǔ)上研制出的救心丹，年出口額在1億美元；經(jīng)他們研究證實對治療肝炎、保護肝細胞有顯著療效的小柴胡湯，已經(jīng)獲得美國FDA臨床實施許可證，年出口額達1.2億美元[8]。

2 從中日對比看日本漢方藥得以快速發(fā)展的原因

2.1 重視生藥原料的來源

日本地處亞洲最東端，由北至南由數(shù)以千計島嶼構(gòu)成，呈狹長分布，四面環(huán)海，可利用耕地面積小，植物藥種植區(qū)域有限，地價成本昂貴，根據(jù)日本藥品聯(lián)合會1994年統(tǒng)計數(shù)據(jù)，日本國內(nèi)常用的222種生藥原料中有75%需長期從中國等周邊國家進口[9]。盡管如此，日本仍然嚴格控制生藥質(zhì)量，從其基源、性狀、有效成分含量、有無重金屬及農(nóng)藥殘留等方面對藥材進行一一檢測，以確保其質(zhì)量以及療效。近年來，厚生省制定了生藥資源調(diào)查研究計劃，開始重視國內(nèi)生藥資源的開發(fā)與栽培。主要通過以下幾種方式來確保生藥的質(zhì)量：①日本制藥企業(yè)不斷改進植物藥栽培技術(shù)，例如日本津村株式會社于1995年就推出了一項專利“一項由萃取完后的藥材殘渣所制成的堆肥”——Tsumuland[10]，能夠兼顧環(huán)保并有效改善土壤土質(zhì)，并且將現(xiàn)代農(nóng)業(yè)種植技術(shù)運用到植物藥栽培中，田間操作使用小型機械精耕細作，監(jiān)測追蹤藥材有效成分，盡量不使用化肥和農(nóng)藥等；②采用藥用植物栽培合同制，藥廠與產(chǎn)地直接合作，能最為直接的監(jiān)控到藥材生長各階段以確保藥材質(zhì)量，且能避免藥農(nóng)盲目種植，實現(xiàn)有針對性的選育藥材優(yōu)良品種；③政府大力扶持栽培難度較大的品種，1994年～2000年期間，厚生省資助的漢方藥研究項目中藥用資源的栽培和管理技術(shù)研究項目就占到了50%。

中國現(xiàn)有的中藥種類繁多，共計12772種，種植面積1926萬畝，年產(chǎn)值已達35億元[11]。與日本相比，在藥用植物資源方面無論是品種數(shù)量、種植面積，還是產(chǎn)出數(shù)量都具有絕對優(yōu)勢。然而，由于中國中藥資源消耗量大但是利用率低，一些名貴野生藥材資源幾近枯竭，藥材種植、采收、炮炙等工序中的人工規(guī)范化管理尚不完善，加之近年來由于中國工業(yè)快速崛起而導(dǎo)致部分中藥產(chǎn)地土壤、水源污染，致使產(chǎn)出藥材存在農(nóng)藥殘留、重金屬等污染物超標等情況，給中藥國際化發(fā)展帶來了極大的阻礙。

2.2 科研投入高

日本漢方藥得以快速發(fā)展的原因之一則是日本制藥企業(yè)以及日本政府十分注重藥物的開發(fā)與研究。日本大部分大型制藥企業(yè)均有自己的研究所，例如津村株式會社的“中央研究所”就位于其茨城工廠內(nèi)，有利于研發(fā)、生產(chǎn)信息直接交流。

如表1所示，日本從事科學技術(shù)研究的人才有60%在企業(yè)當中從事科研活動，而中國企業(yè)中科技人員只占全國科技人員總數(shù)的3.25%。在國家對科研的經(jīng)費投入上，日本對企業(yè)科研的經(jīng)費投入占到了科研總經(jīng)費的80%，而中國對企業(yè)的科研投入為科研總經(jīng)費的23%。除政府的大力支持外，日本企業(yè)本身對于科研的投入額度也十分巨大，例如津村株式會社每年都會將大量的資金投入到企業(yè)的研發(fā)項目中，2004～2006每年的研發(fā)支出為4856～5400百萬日元，占到了當年營收總額的6.0%左右。

在中國，一方面由于制藥行業(yè)本身具有高科技、高投入、高風險等特點，由表1可知，國家、企業(yè)的在中藥科研經(jīng)費投入方面相較日本明顯不足；另一方面，科學研究和技術(shù)開發(fā)的主體是科研機構(gòu)和高等院校。由于條件有限，醫(yī)藥企業(yè)發(fā)展科技能力薄弱，而科研機構(gòu)人員關(guān)注科研但成果轉(zhuǎn)化率較低，造成產(chǎn)、研一定程度的脫節(jié)，使中藥企業(yè)的技術(shù)水平和產(chǎn)品質(zhì)量整體提升進程緩慢。

2.3 嚴格藥品質(zhì)量控制

隨著日本工業(yè)科技的發(fā)展，日本漢方大型制藥企業(yè)于20世紀末就基本完成了生產(chǎn)方式由手工向機械自動化的轉(zhuǎn)型，并且為了保證漢方藥物固來需要加水煎服的特點及維持原方有效成分不喪失，開發(fā)新的生產(chǎn)技術(shù)，采用新的生產(chǎn)工藝，例如減壓低溫濃縮、低溫加工、軟水抽提等[12]。目前日本的漢方藥開發(fā)研制主要還是選擇《一般用漢方制劑承認基準》中所納入的處方進行，若研制處方為該承認基準之外的，則需要通過大量具體的藥理、臨床研究數(shù)據(jù)來加以驗證。日本漢方制藥企業(yè)在確保藥品質(zhì)量的同時也更加符合國際藥品注冊標準，為日本漢方藥進入國際市場打好了良好的基礎(chǔ)。

在中國，中藥復(fù)方制劑申請注冊時，首先需要考慮處方配伍是否符合中醫(yī)理論，明確處方中各味藥的君、臣、左、使，其后再根據(jù)這一分析進行后續(xù)質(zhì)量標準研究，而東西方醫(yī)藥理論及用藥觀念上的差異性，直接導(dǎo)致西方發(fā)達國家對中醫(yī)藥持懷疑態(tài)度。而中國中醫(yī)藥長期在傳統(tǒng)“經(jīng)驗醫(yī)學”的指導(dǎo)下，普遍缺乏科學合理、確切權(quán)威的試驗論證[13]。例如，定量測定作為中藥/植物藥/傳統(tǒng)草藥質(zhì)量標準中的關(guān)鍵內(nèi)容之一，F(xiàn)DA、EMA、SFDA都做了相應(yīng)規(guī)定，而《中國藥典》中大多數(shù)進行定量檢測的藥材、提取物以及制劑僅控制了量的下限，以“不得少于…”來表征[14]。注冊要求與國際標準存在差異性是中國中藥國際化的阻力之一，導(dǎo)致中藥特別是復(fù)方制劑的藥物質(zhì)量乃至安全性在國際主流市場的認可度仍然較低。

2.4 專利保護戰(zhàn)略

近年來，日本提出了“知識產(chǎn)權(quán)立國”[15]，將專利申請與保護提升到國家戰(zhàn)略層面。日本漢方藥專利保護措施主要有以下3個方面。第一，“專利網(wǎng)”戰(zhàn)略，日本大部分知名企業(yè)會圍繞基礎(chǔ)性關(guān)鍵專利大量申請各具特色的改進專利、應(yīng)用型專利等外圍小專利，形成嚴密的專利網(wǎng)；第二，“創(chuàng)造性”的仿制戰(zhàn)略，日本在1950～1980年間，共引進專利30006項，創(chuàng)造了200～3000億美元的效益。新藥的開發(fā)不僅難度大、耗時長、投入高，同時也具備一定的風險性，單純的仿制又容易涉及侵權(quán)問題，于是日本藥企就重點進行“1.5次開發(fā)”，即在已有的基礎(chǔ)性專利的基礎(chǔ)上進行改造、創(chuàng)新，開發(fā)出獨具日本特色的新技術(shù)[16]；第三，“專利先行”戰(zhàn)略，在日本國內(nèi)注冊相關(guān)專利的同時，也向海外提出相關(guān)專利申請，進入他國市場。平均每項日本專利申請進入1.8個其他國家，且58%的申請至少進入1個其他國家[17]。

由表2可以看出，中國2009～2014年6年間PCT專利申請量逐步增加，自2011年開始申請數(shù)量超過日本。一方面說明中國國際專利意識逐步增強，但另一方面，中國中藥行業(yè)PCT專利申請中有中藥復(fù)方占比超過一半以上。中藥產(chǎn)品專利申請主題包括復(fù)方、有效部位（提取物）和有效單體（天然來源化合物），以上三者所代表的中藥技術(shù)水平依次增強。如前文所述，復(fù)方藥物由于東西方醫(yī)藥理念的差異等原因?qū)е缕湓诿绹?、歐盟等國家（地區(qū)）注冊困難。

同時，中國與日本PCT專利申請主體大部分均為企業(yè)，日本企業(yè)占比更是高達85%。相比個人，企業(yè)在開發(fā)實驗、科研資金等方面更具實力，且能過確保研究成果及時轉(zhuǎn)化，從而實現(xiàn)該項專利成果價值的最大化。在中國，個人專利申請量占到了總申請數(shù)量的36%，高于科研機構(gòu)申請量，以致于中國相較日本專利成果轉(zhuǎn)化率并不高。而日本的專利技術(shù)平均實施率高達52%，遠高于世界水平。

3 結(jié) 語

中國與日本一衣帶水，日本漢方藥產(chǎn)業(yè)利用30余年的時間迅速發(fā)展起來，甚至在經(jīng)歷“小柴胡事件”后，其國際認可程度仍然不減，諸如津村株式會社等日本知名漢方藥生產(chǎn)企業(yè)銷售額年年增加，在國內(nèi)公信力強，國際市場份額占比極高。反觀中國，近年來傳統(tǒng)醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)也呈現(xiàn)出良好的發(fā)展態(tài)勢，藥品的銷量、質(zhì)量均有所提高，但是專利保護意識薄弱，國內(nèi)對于中醫(yī)藥反對的聲音仍在，在美國、歐盟等國家（地區(qū)）藥品注冊難，國際地位不高。中國中醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)發(fā)展可借鑒日本的成功經(jīng)驗，結(jié)合本國國情，加強生藥源品質(zhì)控制，大力發(fā)展科學中藥制劑科學研究，加強藥品質(zhì)量控制，建立全方位的專利保護戰(zhàn)略，盡快同國際藥物注冊標準接軌，推動傳統(tǒng)醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)的國際化發(fā)展。

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本文編輯：吳宏艷