晏亮 鄧淑文,2 潘煒華 廖萬(wàn)清

(1. 上海市醫(yī)學(xué)真菌分子生物學(xué)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室 上海市醫(yī)學(xué)真菌研究所 上海長(zhǎng)征醫(yī)院皮膚病與真菌病研究所 全軍皮膚病重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室 第二軍醫(yī)大學(xué)附屬長(zhǎng)征醫(yī)院皮膚科，上海 200433；2. 蘇州高新區(qū)人民醫(yī)院，蘇州 215129)

外陰陰道念珠菌病 (vulvovaginal candidasis, VVC)是困擾女性的常見(jiàn)病，據(jù)估計(jì)3/4的女性在育齡期至少患過(guò)1次VVC，其中一半人經(jīng)歷過(guò)復(fù)發(fā)，有5%～8%的成年女性1年發(fā)作4次以上 (即復(fù)發(fā)性VVC，recurrent vulvovaginal candidiasis，RVVC)[1]。國(guó)外研究數(shù)據(jù)顯示引起VVC的病原菌中白念珠菌占70%～90%，非白念珠菌 (non-albicansCandidaspecies，NAC)中以光滑念珠菌為主，克柔念珠菌、近平滑念珠菌、熱帶念珠菌也較常見(jiàn)[2-3]。此外引起VVC的病原體還包括都柏林念珠菌 (C.dubliniensis)、季也蒙念珠菌 (C.guilliermondii)、葡萄牙念珠菌 (C.lusitaniae)、乳酒念珠菌 (C.kefyr)、土生念珠菌 (C.humicola)、清酒念珠菌 (C.sake)、無(wú)名念珠菌 (C.famata)、挪威念珠菌 (C.norvegensis)、釀酒酵母 (Saccharomycescerevisiae)、平常念珠菌 (C.inconspicua)、紅酵母 (Rhodotorulaglutinis)、溶脂念珠菌 (Candidalipolytica)、異常畢赤酵母 (Pichiaanomala)等[4-7]。近年來(lái)NAC在VVC病原體中比例有上升的趨勢(shì)[8]，而NAC對(duì)唑類抗真菌藥物的敏感性通常認(rèn)為比白念珠菌低[9]，這給VVC的治療帶來(lái)困難，因此VVC病原學(xué)鑒定和體外抗真菌藥敏的結(jié)果對(duì)指導(dǎo)臨床用藥至關(guān)重要。

我國(guó)對(duì)VVC的研究較多，診治方面已達(dá)成基本共識(shí)，在此不贅述，但VVC致病菌菌種分布和體外藥敏相關(guān)的研究大多規(guī)模小、地區(qū)范圍局限，因此本研究擬對(duì)近15年國(guó)內(nèi)VVC這兩方面的研究進(jìn)行匯總分析，從而了解其概況，為VVC的進(jìn)一步研究提供方向，為臨床醫(yī)生合理使用抗真菌藥物提供信息。

1 文獻(xiàn)檢索策略

以“外陰陰道念珠菌病”或“霉菌性陰道炎”或“念珠菌性陰道炎”為關(guān)鍵詞，計(jì)算機(jī)檢索萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)、中國(guó)知網(wǎng)數(shù)據(jù)庫(kù)、維普數(shù)據(jù)庫(kù)，以“vulvovaginal candidiasis in china”搜索pubmed數(shù)據(jù)庫(kù)，收集國(guó)內(nèi)2003～2017年發(fā)表的有關(guān)VVC流行病學(xué)和致病菌體外藥敏相關(guān)文獻(xiàn)，去除數(shù)據(jù)錯(cuò)誤及數(shù)據(jù)重復(fù)的文獻(xiàn)，共納入60篇。對(duì)同一地區(qū)同一時(shí)間段的菌種分布數(shù)據(jù)進(jìn)行匯總計(jì)算。所有數(shù)據(jù)分析均由SPSS 15.0軟件完成，計(jì)數(shù)資料比較采用χ2分析。

1.1 VVC患病率及菌種分布情況

從1項(xiàng)納入北京、上海等10個(gè)地區(qū)共3 590名婦科門診患者的流行病學(xué)研究發(fā)現(xiàn)VVC患病率為11.6%，其中RVVC患病率為0.58%[10]；唐山的1項(xiàng)研究顯示當(dāng)?shù)?0 781名婦科患者中VVC患病率約13.09%[11]；石曉等[12]整合統(tǒng)計(jì)了不同地區(qū)陰道炎患者陰道分泌物病原體分布情況，發(fā)現(xiàn)VVC患病率為10.4%～39.2%，平均為24.5%。從這些數(shù)據(jù)來(lái)看，婦科患者中VVC的患病率為10%～40%，平均為20.3%。

但這3個(gè)研究的數(shù)據(jù)存在以下問(wèn)題：第一，僅對(duì)陰道分泌物進(jìn)行了真菌鏡檢，未進(jìn)行真菌培養(yǎng)，存在一定的漏診率[13-14]。第二，研究對(duì)象均為婦科門診或住院患者，研究對(duì)象不全面。第三，研究地域較局限；因此不能準(zhǔn)確反映中國(guó)女性VVC的發(fā)病率，而要了解VVC在女性群體中確切的發(fā)病率，有賴于更大范圍、更大樣本、更高質(zhì)量的流行病學(xué)研究。

本研究共統(tǒng)計(jì)了32個(gè)地區(qū)不同時(shí)間段VVC病原體分布情況[15-66]，共統(tǒng)計(jì)菌株22 341株，分布在四川、河北、新疆、云南、廣西、遼寧、天津、海南、山西、福建、山東、廣東、浙江、江蘇、上海、北京等省市，除白念珠菌和常見(jiàn)的4種念珠菌 (光滑念珠菌、克柔念珠菌、近平滑念珠菌、熱帶念珠菌)外，其他念珠菌如都柏林念珠菌、季也蒙念珠菌、葡萄牙念珠菌、無(wú)名念珠菌、土生念珠菌、清酒念珠菌、乳酒念珠菌 (也稱偽熱帶念珠菌)、溶脂念珠菌等，紅酵母、釀酒酵母、畢赤酵母、毛孢子屬各地也有報(bào)道從VVC患者陰道分泌物中分離出來(lái)。

表1[19-55]匯總了各地區(qū)VVC病原體中常見(jiàn)的5種念珠菌的分布情況。各地的研究均顯示白念珠菌是引起VVC的主要病原體，絕大部分地區(qū)白念珠菌分布的比例在70%～90%，白念珠菌所占比例最低是61% (山東單縣[19])，最高是95.99% (廣東佛山[26])。除來(lái)自烏魯木齊[48]、天津[46]、佛山[26]的3個(gè)研究外，其余各地研究均報(bào)道光滑念珠菌是NAC中比例最高的菌種，比例集中在4%～20%?？巳崮钪榫急壤性?%以內(nèi)，少數(shù)報(bào)道超過(guò)4%[15,46]，最高為11.7% (天津[46])。多數(shù)地區(qū)報(bào)道熱帶念珠菌所占比例在1%～10%，烏魯木齊[48]報(bào)道了176株VVC來(lái)源的念珠菌中發(fā)現(xiàn)29株熱帶念珠菌，所占比例為16.48% (比例最高)；近平滑念珠菌所占比例均在5%以內(nèi)。

表1 我國(guó)不同地區(qū)VVC 5種致病念珠菌菌種分布情況

注：*.未分類

表2[52-66]匯總了國(guó)內(nèi)多地RVVC研究中常見(jiàn)的5種念珠菌的分布情況。這些研究的菌種分布基本與表1中VVC菌種分布情況相似，但部分研究[52-56,61,65]顯示RVVC病原菌中克柔念珠菌比例較高 (最高23.8%[61])，揚(yáng)州[56]的研究中RVVC組各非白念珠菌比例均明顯高于其他研究。

表2 我國(guó)不同地區(qū)RVVC 5種致病念珠菌菌種分布情況

在8個(gè)RVVC與非RVVC的分組研究中，RVVC組NAC比例均高于非RVVC組，差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (P均<0.05)；雖然8個(gè)研究中RVVC組光滑念珠菌比例均高于非RVVC組，但僅揚(yáng)州[56]、大連[57]、無(wú)錫[58]的3個(gè)研究數(shù)據(jù)顯示兩組光滑念珠菌比例差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (P均<0.05)。

1.2 VVC致病真菌體外抗真菌藥物敏感性特點(diǎn)

表3[15-16,18-19,24,27-28,31-33,35-37,40,42,46-49,67-70]匯總了國(guó)內(nèi)各地VVC念珠菌對(duì)6種抗真菌藥物的敏感率 (S%)、劑量依賴率/中度敏感率 (SDD%)、耐藥率 (R%)等相關(guān)數(shù)據(jù)。

所有地區(qū)VVC念珠菌對(duì)伊曲康唑的敏感率在40%～90%內(nèi)，一半以上的研究顯示敏感率>70%。大部分研究報(bào)道VVC念珠菌對(duì)氟康唑敏感率在70%～98%左右，但李季等[68]報(bào)道的廣州地區(qū)來(lái)源的VVC念珠菌對(duì)氟康唑敏感率 (46.83%)明顯低于同地區(qū)的其他研究 (69.14%～95.83%)，可能與其菌株全部來(lái)源于早孕VVC患者的陰道分泌物有關(guān)；山東單縣[19]、聊城[40]兩地的研究均報(bào)道了VVC念珠菌對(duì)氟康唑較低的敏感率 (分別是51.60%和27.64%)，但這兩地尚無(wú)其他VVC藥敏研究報(bào)道，因此山東地區(qū)來(lái)源的VVC念珠菌對(duì)氟康唑敏感性較差這個(gè)結(jié)論需要更多當(dāng)?shù)財(cái)?shù)據(jù)來(lái)證實(shí)。各地區(qū)酮康唑體外藥敏結(jié)果差異很大，敏感率最低21.43%[70]，最高97.47%[68]。國(guó)內(nèi)兩性霉素B和制霉菌素體外藥敏結(jié)果較為一致，絕大部分研究都報(bào)道VVC念珠菌對(duì)兩藥的敏感率超過(guò)95%。關(guān)于5-氟胞嘧啶 (5-FC) 對(duì)VVC念珠菌體外活性的研究相對(duì)較少，大理[70]、烏魯木齊[48]、廣州[32]、深圳[69]四地的研究報(bào)道VVC念珠菌對(duì)5-FC敏感率在90%左右，而杭州[36-37]的兩個(gè)研究報(bào)道對(duì)5-FC敏感率為23.64%和31.8%。

表3 國(guó)內(nèi)各地VVC念珠菌對(duì)6種抗真菌藥物體外藥敏匯總

從耐藥率角度來(lái)看，大多數(shù)研究顯示VVC菌株對(duì)伊曲康唑、氟康唑的耐藥率在20%以內(nèi)；對(duì)兩性霉素B、制霉菌素的耐藥率在5%以內(nèi)；對(duì)酮康唑、5-FC的耐藥率報(bào)道差異很大。

表4[53-54,57-63,66,71]匯總了RVVC藥敏研究中的相關(guān)數(shù)據(jù)，可以發(fā)現(xiàn)RVVC念珠菌對(duì)抗真菌藥物的敏感性各地報(bào)道差異很大。相比其他5個(gè)研究，無(wú)錫、宜賓兩地的研究[58-59,61]顯示RVVC念珠菌對(duì)伊曲康唑和氟康唑的敏感率較低 (低于40%)；而就RVVC念珠菌對(duì)制霉菌素、兩性霉素B的敏感率，上海、深圳[62,66]的報(bào)道明顯低于其他地區(qū) (低于80%)。

表4 國(guó)內(nèi)各地RVVC念珠菌對(duì)6種抗真菌藥物體外藥敏匯總

在廣州、無(wú)錫、東莞、大連[53-54,57-59]的5個(gè)分組研究中，RVVC組與非RVVC組念珠菌對(duì)伊曲康唑、兩性霉素B、制霉菌素、5-FC這4種抗真菌藥物敏感率的差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (P均>0.1)；但在無(wú)錫的一個(gè)研究中，兩組念珠菌對(duì)酮康唑敏感性的差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (P<0.05)，以及在大連[57]的研究中，兩組念珠菌對(duì)氟康唑敏感性的差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (P<0.05)。

2 小 結(jié)

VVC是引起陰道感染的最常見(jiàn)原因之一，影響廣大女性的生活和健康。根據(jù)國(guó)內(nèi)現(xiàn)有研究數(shù)據(jù)顯示，VVC最主要的病原體是白念珠菌，NAC中光滑念珠菌最常見(jiàn)；比起偶發(fā)性VVC，NAC更易導(dǎo)致RVVC；總的來(lái)說(shuō)VVC念珠菌對(duì)氟康唑、制霉菌素、兩性霉素B的體外敏感性較高；多數(shù)研究提示VVC念珠菌對(duì)伊曲康唑敏感；各地VVC念珠菌對(duì)酮康唑、5-FC的敏感性差異較大。這提示臨床工作者對(duì)VVC患者進(jìn)行病原學(xué)鑒定和體外藥敏檢查的重要性，尤其是難治性VVC、復(fù)發(fā)性VVC患者，若發(fā)現(xiàn)病原菌為NAC，應(yīng)根據(jù)體外藥敏結(jié)果適當(dāng)調(diào)整方案，可以選用非氟康唑類藥物如AmB外用制劑、硼酸膠囊等[1]；而對(duì)于大多數(shù)由白念珠菌引起的VVC，應(yīng)用傳統(tǒng)藥物如氟康唑、制霉菌素、伊曲康唑等仍是較好的選擇，酮康唑、5-FC等藥物不建議作為常規(guī)選擇。目前國(guó)內(nèi)VVC的病原學(xué)鑒定和體外藥敏檢查尚未在臨床得到普及，若能有相關(guān)專家共識(shí)提出，對(duì)病原學(xué)鑒定方法、藥敏實(shí)驗(yàn)方法和參考折點(diǎn)進(jìn)行規(guī)范和解讀，將十分有利于VVC的臨床管控和科學(xué)研究。

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