于云鶴，杜　燁，韓　冰，李嗣杰，宋樂連，范志民

(吉林大學(xué)第一醫(yī)院乳腺外科,吉林 長(zhǎng)春 130021)

乳腺癌是一類高度異質(zhì)性的惡性腫瘤，即使是同一種分子分型在臨床表現(xiàn)及治療反應(yīng)上均存在較大的差異。目前被公認(rèn)的乳腺癌分子分型主要有4種：Luminal A型、Luminal B型、單純Her-2過表達(dá)型及三陰型,其中最常見的乳腺癌分子分型是Luminal B型，根據(jù)2013年St.Gallen會(huì)議中的報(bào)道，Luminal B型乳腺癌占全部乳腺癌的近40%[1]。Luminal B型乳腺癌具有孕激素受體(progesterone receptor, PR)陰性或低表達(dá)、人表皮生長(zhǎng)因子2(human epidermal growth factor-2,Her-2)陽(yáng)性、細(xì)胞增殖核抗原(Ki-67)高表達(dá)的特點(diǎn)，實(shí)際上是一類異質(zhì)性群體，故可將其分為具有不同特點(diǎn)的亞組。新輔助化療(neoadjuvant chemotherapy，NAC)已成為局部晚期乳腺癌的標(biāo)準(zhǔn)治療，NAC后獲得病理完全緩解(pathological complete response,pCR)是遠(yuǎn)期生存獲益的一個(gè)重要的預(yù)后因素。目前國(guó)外最新研究[2]顯示：行NAC的Luminal B型乳腺癌患者無病生存率(disease-free survival, DFS) 明顯改善，與Her-2或PR狀態(tài)無關(guān)。而國(guó)內(nèi)文獻(xiàn)[3]指出:行TAC方案NAC的Luminal B型乳腺癌患者，根據(jù)Her-2及Ki-67表達(dá)狀態(tài)分成的不同亞組間DFS比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。為進(jìn)一步探究Luminal B型乳腺癌亞組的臨床特征及預(yù)后特點(diǎn)，本研究將Luminal B型乳腺癌分成具有不同特點(diǎn)的亞組，觀察各亞組在NAC中的療效反應(yīng)和預(yù)后差異。

1　資料與方法

1.1一般資料

選擇2011年1月—2015年12月本院乳腺外科收治并完成預(yù)計(jì)NAC療程的原發(fā)性乳腺浸潤(rùn)性癌患者450例，根據(jù)分子分型標(biāo)準(zhǔn)[4]，Luminal A型乳腺癌34例，Luminal B型乳腺癌255例，單純Her-2過表達(dá)型乳腺癌75例，三陰型乳腺癌86例。其中Luminal B型乳腺癌255例，占同期NAC患者56.9%，排除FISH檢測(cè)結(jié)果為臨界值的患者9例，本研究共納入246例Luminal B 型乳腺癌患者?；颊呔鶠榕?，年齡、絕經(jīng)狀態(tài)、家族史及治療方式等臨床資料完整。就診前均未接受化療，內(nèi)分泌治療或局部放療，ECOG評(píng)分均為1分。NAC前常規(guī)行肺部CT、腹部彩超或腹部CT、全身骨掃描等檢查，均無明確的遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，第1次化療前均行超聲引導(dǎo)下空心針穿刺活檢術(shù)，明確病理為浸潤(rùn)性癌，同時(shí)采用免疫組織化學(xué)法檢測(cè)癌組織中雌激素受體(estrogen receptor, ER)、PR、Her-2及Ki-67的表達(dá)情況，其中Her-2結(jié)果為的患者行FISH檢測(cè)，依據(jù)檢測(cè)結(jié)果分為擴(kuò)增、不擴(kuò)增及臨界值。參照NCCN指南選擇最佳化療方案，化療方案包括：CMF(環(huán)磷酰胺，甲氨蝶呤，氟尿嘧啶)、TAC(環(huán)磷酰胺，吡柔比星，多西他賽/紫杉醇)、TCH(多西他賽/紫杉醇，卡鉑，曲妥珠單抗)、AC-T(環(huán)磷酰胺，吡柔比星，序貫多西他賽/紫杉醇)和AC-TH(環(huán)磷酰胺，吡柔比星，序貫多西他賽/紫杉醇聯(lián)合曲妥珠單抗)等常規(guī)化療方案，未完成預(yù)計(jì)化療療程的患者不納入此研究。

完成NAC后行手術(shù)治療，術(shù)后參照NCCN指南給予患者術(shù)后治療方案的建議。主要觀察指標(biāo)為臨床療效反應(yīng)評(píng)價(jià)、病理療效反應(yīng)評(píng)價(jià)、是否達(dá)到pCR及DFS。

1.2分型和分組標(biāo)準(zhǔn)

參照2013年St.Gallen會(huì)議專家共識(shí)[4]，根據(jù)免疫組織化學(xué)指標(biāo)將Luminal B型乳腺癌分為Her-2陰性和Her-2陽(yáng)性。①Her-2陰性。ER陽(yáng)性和Her-2陰性，且至少符合以下一項(xiàng)：a.Ki-67高表達(dá)；b.PR陰性或低表達(dá)；c.多基因表達(dá)示高復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)。②Her-2陽(yáng)性。ER陽(yáng)性，Her-2過表達(dá)或擴(kuò)增，Ki-67和PR任何水平。Ki-67以14%作為高低表達(dá)的界值[5]，PR以20%作為高低表達(dá)的界值[6]。

本研究根據(jù)PR、Her-2及Ki-67的表達(dá)將Luminal B型乳腺癌分成3個(gè)亞組：A亞組(PR低表達(dá)組)，Her-2陰性且PR陰性或<20%，Ki-67任何水平；B亞組(PR高表達(dá)組)，Her-2陰性，PR≥20%且Ki-67≥14%；C亞組(Her-2陽(yáng)性組)，Her-2陽(yáng)性，Ki-67和PR任何水平。

1.3療效判定標(biāo)準(zhǔn)

1.3.1臨床療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn) 根據(jù)2017年中國(guó)抗癌協(xié)會(huì)乳腺癌診治指南與規(guī)范[7]推薦，臨床療效評(píng)價(jià)按國(guó)際實(shí)體瘤療效(RECIST1.1)評(píng)判標(biāo)準(zhǔn)[8]：①完全緩解(complete response, CR)，臨床檢查腫瘤完全消失；②部分緩解(partial response, PR)，腫瘤最大直徑或最大徑之和(多個(gè)靶病灶)減少≥30%；③疾病穩(wěn)定(stable disease, SD)，不符合PR及疾病進(jìn)展(progressive disease，PD)標(biāo)準(zhǔn)者；④PD，腫瘤最大直徑或最大徑之和(多個(gè)靶病灶)增大≥20%,病灶增大徑>5 mm或出現(xiàn)新病灶。每周期化療前均評(píng)估原發(fā)腫瘤大小變化，計(jì)算臨床療效，有效(PR、CR)則繼續(xù)原化療方案，若無效(SD、PD)，則考慮換方案或條件允許行手術(shù)治療。

1.3.2術(shù)后病理評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn) 按Miller and Payne系統(tǒng)[9]將化療前的空心針活檢標(biāo)本與化療后的手術(shù)標(biāo)本進(jìn)行比較，主要針對(duì)NAC后殘余腫瘤的細(xì)胞豐富程度進(jìn)行評(píng)估，共分為5級(jí)。其中1級(jí)(G1)為浸潤(rùn)癌細(xì)胞無改變或僅個(gè)別癌細(xì)胞發(fā)生改變，癌細(xì)胞數(shù)量總體未減少；2級(jí)(G2)為浸潤(rùn)癌細(xì)胞輕度減少，但總數(shù)量仍高，癌細(xì)胞減少不超過30%；3級(jí)(G3)為浸潤(rùn)癌細(xì)胞減少介于30%～90%；4級(jí)(G4)為浸潤(rùn)癌細(xì)胞顯著減少超過90%，僅殘存散在的小簇狀癌細(xì)胞或單個(gè)癌細(xì)胞；5級(jí)(G5)為原腫瘤瘤床部位已無浸潤(rùn)癌細(xì)胞，但可存在導(dǎo)管原位癌。病理完全緩解(pathological complete response，pCR)：NAC原發(fā)腫瘤區(qū)域及區(qū)域淋巴結(jié)均無浸潤(rùn)性癌殘留或僅有導(dǎo)管癌原位殘留。Miller and Payne系統(tǒng)中1～2級(jí)視為無效，3～5級(jí)視為有效，其中若原發(fā)腫瘤達(dá)到5級(jí)及區(qū)域淋巴結(jié)均無浸潤(rùn)性癌殘留或僅有導(dǎo)管癌原位殘留屬pCR。

1.4統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

應(yīng)用SPSS 22.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。采用卡方檢驗(yàn)對(duì)計(jì)數(shù)資料進(jìn)行比較，少于5例的檢驗(yàn)用Fisher exact test方法。生存分析采用Log-rank檢驗(yàn)。以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2　結(jié)　果

2.14種分子分型乳腺癌患者的一般臨床特征及療效反應(yīng)

根據(jù)分子分型標(biāo)準(zhǔn)[2]，Luminal A型乳腺癌34例，Luminal B型乳腺癌255例，單純Her-2過表達(dá)型乳腺癌75例，三陰型乳腺癌86例。4種分型患者年齡、原發(fā)腫瘤大小、淋巴結(jié)狀態(tài)和腫瘤TNM分期比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表1。 Luminal A型、Luminal B型、Her-2過表達(dá)型及三陰型患者的臨床有效率分別為61.7%、59.2%、77.3%和78.6%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)。450例患者中有70例達(dá)到pCR，pCR率為15.6%，Luminal A型、Luminal B型、單純Her-2過表達(dá)型及三陰型患者pCR率分別為0%、7.8%、24.0%和37.0%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)。4種分型患者病理療效比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表1。

2.2Luminal B 型乳腺癌3個(gè)亞組患者的一般臨床特征和療效反應(yīng)

本研究中Luminal B型3個(gè)亞組患者共246例，其中A亞組58例、B亞組124例和C亞組64例。年齡28～68歲，中位年齡49歲，中位隨訪時(shí)間39.7個(gè)月(3.5～74.0個(gè)月)。3個(gè)亞組患者淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，3個(gè)亞組中A亞組患者淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率最高。3個(gè)亞組患者年齡、原發(fā)腫瘤大小和腫瘤TNM分期比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表2。246例中有21例患者達(dá)到pCR，為8.5%，各亞組患者pCR率比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)。C亞組pCR率最高，B亞組pCR率最低。各亞組臨床療效和病理療效比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表2。

表14種分子分型乳腺癌患者的一般臨床特征和療效反應(yīng)

Tab.1General clinical characteristics and responses to clinical efficacies of breast cancer patients with four molecular subtypes

ClinicalcharacteristicLuminalA(n=34)LuminalB(n=255)Her?2over?expression(n=75)Triplenegative(n=86)χ2PAge(year)　≥35　36-59　≤6032471620732659105671428340．829Tumorsize(T)　T1　T2　T3　T4　325　4　23118224181347　8　7　86112　55．3250．805Lymphnodestatus　N0　N1　N2　N31617　1　09813522　02542　8　0304212　213．9230．123TNMstaging?、瘛、颉、蟆?29　41120143　45318　1602510．2060．116Clinicalresponse　Effective(CR+PR)　Invalid(SD+PD)　Effectiverate181661．7%15110459．2%581777．3%701678．6%21．1910．000Pathologicalresponse　Effective(G3?G5)　Invalid(G1?G2)　Effectiverate211361．7%1857072．5%631274．1%612570．9%7．0250．071pCR　pCR　NotpCR　RateofpCR0340%202357．8%185724．0%325437．0%52．5790．000

2.3 Luminal B 型乳腺癌3個(gè)亞組患者生存分析3個(gè)亞組生存曲線的Log-Rank檢驗(yàn)差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見圖1。但3個(gè)亞組患者3年DFS與5年DFS略有差異，B亞組患者3年DFS和5年DFS均稍高于其他2組。見表3。本研究隨訪了同時(shí)期的75例Her-2過表達(dá)型乳腺癌患者(圖2中H組)。Luminal B型乳腺癌中Her-2陽(yáng)性組(C亞組) 與單純Her-2過表達(dá)型乳腺癌患者DFS比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(Log-rank檢驗(yàn)P<0.05)，C亞組的DFS較高。見圖2。

3　討　論

本研究中4種分子分型乳腺癌患者NAC后的pCR率比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，其中激素受體陽(yáng)性的Luminal A型及Luminal B型pCR率較低，而單純Her-2過表達(dá)型及三陰型pCR率較高；在Luminal B型乳腺癌亞組分析中3個(gè)亞組pCR率分別為12.0%、3.2% 和15.6%，Her-2陽(yáng)性組患者更易達(dá)到pCR，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，此結(jié)果與Bonnefoi 等[10]研究結(jié)果一致。在EORTC10994/BIG1-100臨床試驗(yàn)研究中，不同分子亞型乳腺癌患者NAC的療效反應(yīng)不同，激素受體陽(yáng)性患者NAC后很難獲得pCR，而Her-2陽(yáng)性和三陰型患

表2Luminal B型乳腺癌3個(gè)亞組患者的一般臨床特征和療效反應(yīng)

Tab.2General clinical characteristics and responses to clinical efficacies of Luminal B breast cancer patients in three subgroups

ClinicalcharacteristicPRlowexpressiongroup(n=58)PRhighexpressiongroup(n=124)Her?2positivegroup(n=64)χ2PAges(year)　≥35　36-59　≤6034312　71061145375．3260．255Tumorsize(T)　T1　T2　T3　T4641741889　9　8747641．8300．935Lymphnodestatus　N0　N1　N21829115069　52732511．9150．018TNMstaging?、瘛、颉、?4413　89917252104．3100．366Clinicalresponse　Effective(CR+PR)　Invalid(SD+PD)　Effectiverate342458．6665853．2442068．74．1920．123Pathologicalresponse　Effective(G3?G5)　Invalid(G1?G2)　Effectiverate411770．7%853968．5%541084．3%5．6240．060pCR　pCR　NotpCR　RateofpCR75112．0%41203．2%105415．6%9．5250．009

A:PR low expression group;B:PR high expression group;C:Her-2 positive group.

圖1Luminal B型乳腺癌3個(gè)亞組患者生存分析

Fig.1Survival analysis of Luminal B breast cancer patients in three subgroups

者行NAC可獲得更高的pCR率。另有研究[11]顯示：對(duì)于三陰型、Her-2陽(yáng)性及Lunimal型且組織學(xué)分型3級(jí)的乳腺癌患者，NAC后達(dá)到pCR的患者具有較好的預(yù)后，而對(duì)于侵襲性較低的Luminal A型患者，NAC后達(dá)到pCR并不改善患者預(yù)后。但Luminal A型乳腺癌患者化療敏感性差，內(nèi)分泌治療敏感性高，內(nèi)分泌治療已成為L(zhǎng)uminal A型乳腺癌的標(biāo)準(zhǔn)治療之一。而Luminal B型乳腺癌與Luminal A型乳腺癌相比對(duì)內(nèi)分泌相對(duì)耐藥，而化療不如單純Her-2過表達(dá)型及三陰型乳腺癌敏感，較難達(dá)到pCR，是一種具有臨床難治性特點(diǎn)的亞型。本研究根據(jù)PR、Her-2及Ki-67表達(dá)狀態(tài)將Luminal B型乳腺癌進(jìn)一步分成了具有不同特點(diǎn)的亞組，探討各亞組在NAC中的療效反應(yīng)及預(yù)后差異，為L(zhǎng)uminal B型乳腺癌的個(gè)體化治療提供依據(jù)。

表3Luminal B型乳腺癌3個(gè)亞組患者3年和5年DFS

Tab.33-year DFS and 5-year DFS of Luminal B breast cancer patients in three subgroups(η/%)

C:Her-2 positive group;H:Her-2 overexpression group.

圖2Luminal B型乳腺癌患者中Her-2陽(yáng)性組與單純Her-2過表達(dá)型組生存分析

Fig.2Survival analysis of Her-2 positive subgroup and Her-2 overexpression group in Luminal B breast cancer patients

2013年St.Gallen會(huì)議專家共識(shí)[4]將PR狀態(tài)加入到乳腺癌的分子分型中，對(duì)PR≤20%的Luminal型乳腺癌歸入預(yù)后較差的Luminal B型中。本研究結(jié)果顯示：PR低表達(dá)組(A組)的總體生存曲線與其他2組差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，證實(shí)將PR≤20%的Luminal型乳腺癌歸入Luminal B型中有臨床指導(dǎo)意義的。

有研究[6，12-14]顯示：PR在Luminal B乳腺癌中預(yù)后及內(nèi)分泌治療中具有重要意義。Yu等[14]研究發(fā)現(xiàn)PR陰性是Her-2陰性Luminal B型乳腺癌早期復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的高危因素。研究[16]顯示：對(duì)于ER陽(yáng)性、Her-2陰性、Ki67>14%的Luminal B型乳腺癌， PR>20%者的預(yù)后較PR<20%者更好。本研究結(jié)果顯示：雖然3個(gè)亞組的總體生存曲線無顯著性差異，但PR高表達(dá)組(B亞組)的3年及5年DFS均稍高于其他2組，即Luminal B 型乳腺癌中 PR 高表達(dá)者有相對(duì)預(yù)后較好的趨勢(shì)，故有理由相信PR高表達(dá)是Luminal B型乳腺癌預(yù)后較好的預(yù)測(cè)因素。

研究[15]顯示：盡管ER和Her-2介導(dǎo)的信號(hào)通路在多個(gè)環(huán)節(jié)上相互交叉相互作用，但Her-2陽(yáng)性的Luminal B型乳腺癌仍可以在內(nèi)分泌治療中獲益。本研究中Luminal B型乳腺癌中Her-2陽(yáng)性組(C亞組)與同時(shí)期單純Her-2過表達(dá)型乳腺癌組(H組)的生存曲線差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，即Her-2陽(yáng)性Luminal B型乳腺癌的預(yù)后優(yōu)于單純Her-2過表達(dá)型乳腺癌。晚期乳腺癌的回顧性分析[16-17]顯示：對(duì)于Her-2陽(yáng)性Luminal B型乳腺癌，在化療及靶向治療后繼續(xù)給予內(nèi)分泌治療能夠明顯改善患者無進(jìn)展生存時(shí)間?？傊?，Her-2陽(yáng)性Luminal B型乳腺癌患者在一線治療后進(jìn)行內(nèi)分泌治療能夠改善預(yù)后[18]。且有研究[19]顯示：通過使用曲妥珠單抗降低Her-2受體的活性，可恢復(fù)Her-2陽(yáng)性Luminal B型乳腺癌中激素治療的反應(yīng)。因此，對(duì)于局部晚期的Her-2陽(yáng)性Luminal B型乳腺癌推薦化療、靶向治療、內(nèi)分泌治療及手術(shù)等綜合性治療。

本研究結(jié)果顯示：局部晚期的Luminal B型乳腺癌患者的治療應(yīng)根據(jù)不同亞組的特點(diǎn)選擇更為獲益的治療方案。根據(jù)NCCN指南[20]及國(guó)內(nèi)指南[7]，對(duì)于局部晚期的Her-2陽(yáng)性Luminal B型乳腺癌治療，均推薦包含曲妥珠單抗的化療方案，結(jié)合本研究結(jié)果，其術(shù)后輔助內(nèi)分泌治療也必不可少。對(duì)于PR高表達(dá)的Luminal B型乳腺癌化療敏感性相對(duì)較差，而內(nèi)分泌治療獲益較大，這類患者的內(nèi)分泌治療應(yīng)得到更多的重視。對(duì)于PR低表達(dá)的Luminal B型乳腺癌患者，5年DFS最低，這可能意味著這類患者的遠(yuǎn)期生存較差。研究[21]顯示：NAC后未達(dá)到pCR的Her-2陰性乳腺癌患者，繼續(xù)口服卡培他濱治療組的5年DFS要高于未口服卡培他濱治療組，卡培他濱治療的安全性也基本令人滿意。在中國(guó)卡培他濱多用于轉(zhuǎn)移性乳腺癌的治療[22]，因此對(duì)于NAC后未達(dá)到pCR的PR低表達(dá)Luminal B型乳腺癌患者，是否可以口服卡培他濱治療或行其他方案化療，有待進(jìn)一步研究。

綜上所述，Luminal B型乳腺癌可根據(jù)PR、Her-2及Ki-67狀態(tài)分為3個(gè)不同的亞組，NAC后病理療效分析顯示：Her-2陽(yáng)性型Luminal B型乳腺癌更易達(dá)到pCR；生存分析顯示3個(gè)亞組的預(yù)后無顯著性差異，但 PR高表達(dá)者有相對(duì)預(yù)后較好的趨勢(shì)。本研究存在病例數(shù)較少、預(yù)后隨訪時(shí)間較短等局限性，有必要進(jìn)行大樣本量前瞻性研究對(duì)3種同亞組的特點(diǎn)進(jìn)一步探究，為臨床診治過程中提供獲益最大的綜合治療方案提供依據(jù)。

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