李妍，張少娣，陳圓輝，李東晗，張翠蓮

(鄭州大學(xué)人民醫(yī)院，河南省人民醫(yī)院，河南省生殖醫(yī)院，鄭州 450003)

近年來(lái)，隨著玻璃化冷凍技術(shù)的發(fā)展，“全胚冷凍”策略(Freeze-all policy)被越來(lái)越多的應(yīng)用于臨床，有效減少了卵巢過(guò)度刺激綜合征(OHSS)風(fēng)險(xiǎn)[1-2]，選擇性單胚胎移植(e-SET)策略的提出降低了多胎妊娠的風(fēng)險(xiǎn)，同時(shí)增加了凍融胚胎周期數(shù)[3-5]。凍融胚胎移植(FET)能否獲得臨床妊娠主要取決于凍融胚胎的發(fā)育潛能、子宮內(nèi)膜的容受性及兩者之間的相互作用，子宮內(nèi)膜容受性缺陷是導(dǎo)致反復(fù)種植失敗及流產(chǎn)的重要原因之一[6]。因此，凍融周期的內(nèi)膜準(zhǔn)備方案至關(guān)重要，目前FET內(nèi)膜準(zhǔn)備方案主要分為非降調(diào)節(jié)方案和降調(diào)節(jié)方案，前者包括自然周期、改良自然周期、促排周期、直接激素替代周期，后者指降調(diào)節(jié)后激素替代周期。目前何種內(nèi)膜準(zhǔn)備方案最優(yōu)仍然存在爭(zhēng)議，降調(diào)節(jié)方案最早應(yīng)用于臨床，但逐漸被非降調(diào)節(jié)方案取代[7-8]，近年來(lái)降調(diào)節(jié)方案因其改善內(nèi)膜容受性的可能機(jī)制重新引起學(xué)者的注意[9]。

一、非降調(diào)節(jié)FET方案的應(yīng)用現(xiàn)狀

2011年一項(xiàng)全球多中心網(wǎng)絡(luò)調(diào)查(http：∥www.ivf-worldwide.com/survey-fet-results.html)顯示直接激素替代和自然周期是目前最常用的FET內(nèi)膜準(zhǔn)備方案。

1．自然周期方案：自然周期方案是最早應(yīng)用于FET的內(nèi)膜準(zhǔn)備方案之一，目前仍被廣泛采用，F(xiàn)ET的時(shí)間取決于自發(fā)排卵時(shí)間及胚胎發(fā)育天數(shù)[10]。常用于月經(jīng)規(guī)律、無(wú)排卵障礙的患者，優(yōu)點(diǎn)為減少外源性激素藥物干預(yù)，使子宮內(nèi)膜處于自然生理狀態(tài)，費(fèi)用低，操作簡(jiǎn)單，缺點(diǎn)為增加患者超聲及激素檢查次數(shù)，無(wú)法靈活安排胚胎移植手術(shù)時(shí)間，周期取消率較高，接近6%[11-12]。有學(xué)者對(duì)反復(fù)著床失敗患者的子宮內(nèi)膜樣本進(jìn)行轉(zhuǎn)錄組學(xué)分析，發(fā)現(xiàn)與直接激素替代周期相比，自然周期FET方案中內(nèi)膜容受性基因的表達(dá)水平更高[13]。

2．改良自然周期：應(yīng)用HCG觸發(fā)排卵，以期減少激素和超聲檢查次數(shù)，降低患者經(jīng)濟(jì)和時(shí)間成本，方便醫(yī)生靈活安排手術(shù)時(shí)間[14]。胚胎移植時(shí)間通常為HCG日后(胚胎發(fā)育天數(shù)+2 d)。有報(bào)道認(rèn)為相比自然周期，改良自然周期的妊娠結(jié)局沒(méi)有明顯差異，但能明顯減少患者就診次數(shù)[15]，而和激素替代周期相比，活產(chǎn)率無(wú)明顯差異[16]。

3.直接激素替代周期：在早卵泡期啟動(dòng)雌激素促進(jìn)內(nèi)膜增殖，目的為抑制卵泡發(fā)育，根據(jù)雌激素給藥方法分為固定劑量方案和遞增給藥方案，適用于無(wú)激素應(yīng)用禁忌證或有排卵障礙的患者[17]。該方案優(yōu)點(diǎn)是容易掌握和控制，能減少患者來(lái)院次數(shù)及檢查費(fèi)用，缺點(diǎn)是過(guò)多的激素藥物干預(yù)影響生理狀態(tài)，早發(fā)排卵及黃素化等造成周期取消。有報(bào)道指出該方案的周期取消率達(dá)1.9%～7.4%[18-19]。2012年一項(xiàng)多中心回顧性分析認(rèn)為，直接激素替代周期與自然周期相比有較高的妊娠丟失率，推測(cè)可能與激素替代組較高的PCOS人群比例及超生理雌激素環(huán)境有關(guān)[20]。

4．促排方案：應(yīng)用小劑量口服促排卵藥物或促性腺激素(Gn)進(jìn)行卵巢輕刺激，促進(jìn)內(nèi)源性雌激素分泌，促進(jìn)內(nèi)膜生長(zhǎng)，適用于排卵障礙患者。有學(xué)者認(rèn)為促排方案能夠促進(jìn)卵泡發(fā)育，改善黃體功能，從而改善妊娠結(jié)局[21]。缺點(diǎn)為存在卵巢過(guò)度刺激的可能，且超生理劑量的雌激素水平可能影響內(nèi)膜容受性。最近的一項(xiàng)系統(tǒng)評(píng)價(jià)提示，相比于自然周期方案，Gn或克羅米芬促排周期方案的FET活產(chǎn)率并未改善[22]。

二、降調(diào)節(jié)FET方案的適用人群及應(yīng)用現(xiàn)狀

降調(diào)節(jié)方案最早應(yīng)用于贈(zèng)卵周期FET[23]，優(yōu)點(diǎn)是可能提高內(nèi)膜容受性，減少超聲和激素監(jiān)測(cè)次數(shù)，降低周期取消率，且胚胎移植的時(shí)間更靈活，對(duì)薄型內(nèi)膜、高齡患者等可延長(zhǎng)內(nèi)膜增殖期時(shí)間。缺點(diǎn)是延長(zhǎng)治療周期持續(xù)時(shí)間，增加醫(yī)療花費(fèi)及藥物使用劑量，可能有非經(jīng)期出血等不適癥狀，flare-up作用可能導(dǎo)致卵巢囊腫形成。降調(diào)節(jié)FET方案的適用人群還在探索階段，根據(jù)疾病的不同，可分為以下幾類。

1．子宮內(nèi)膜異位癥/子宮腺肌癥：子宮內(nèi)膜異位癥 病因不明，可能機(jī)制為內(nèi)膜成熟障礙或孕酮抵抗及生化指標(biāo)的紊亂損害種植窗[24]，GnRH-a目前是公認(rèn)的有效治療藥物[25]。一項(xiàng)回顧性隊(duì)列研究發(fā)現(xiàn)對(duì)子宮內(nèi)膜異位癥患者凍融周期采用降調(diào)節(jié)方案準(zhǔn)備內(nèi)膜，與新鮮周期移植相比，可獲更好的妊娠結(jié)局[26]。2013年一項(xiàng)回顧性隊(duì)列研究納入子宮腺肌癥患者(年齡<38歲，不超過(guò)2次FET，宮腔形態(tài)正常)，同時(shí)排除輸卵管積水、肌瘤手術(shù)史等，結(jié)果發(fā)現(xiàn)在移植胚胎數(shù)目及質(zhì)量可比的情況下，降調(diào)節(jié)組較常規(guī)激素替代治療(HRT)組胚胎種植率、臨床妊娠率及繼續(xù)妊娠率均顯著改善[27]。

2．多囊卵巢綜合征(PCOS)：2017年一項(xiàng)研究納入高雄激素PCOS患者，發(fā)現(xiàn)降調(diào)節(jié)組的持續(xù)妊娠率顯著高于直接激素替代組[28]。國(guó)內(nèi)一項(xiàng)回顧性研究納入190例PCOS患者，發(fā)現(xiàn)降調(diào)節(jié)準(zhǔn)備內(nèi)膜方案可明顯降低移植前后的LH水平，明顯增高種植率和臨床妊娠率[29]。另一項(xiàng)回顧性隊(duì)列研究納入139例第1次直接激素替代周期胚胎種植失敗的PCOS患者，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，再次移植采用降調(diào)節(jié)方案的種植率及臨床妊娠率均顯著高于直接激素替代組，而異位妊娠率、多胎率及早期流產(chǎn)率兩組間無(wú)明顯差別[30]。

3.多次胚胎種植失?。簢?guó)內(nèi)一項(xiàng)小樣本回顧性分析發(fā)現(xiàn)對(duì)于宮腔形態(tài)正常的多次胚胎種植失敗患者，降調(diào)節(jié)-FET組可獲得較高的生化妊娠率、臨床妊娠率、胚胎種植率及繼續(xù)妊娠率，進(jìn)行Logistic回歸分析發(fā)現(xiàn)，降調(diào)節(jié)方案的應(yīng)用與臨床妊娠率顯著相關(guān)，考慮與GnRH-a對(duì)內(nèi)膜容受性的改善有關(guān)[31]。另一項(xiàng)自身對(duì)照研究發(fā)現(xiàn)降調(diào)節(jié)組子宮內(nèi)膜A型比例顯著高于非降調(diào)節(jié)組[32]。

三、有無(wú)最優(yōu)的內(nèi)膜準(zhǔn)備方案

有研究認(rèn)為降調(diào)節(jié)FET方案能得到更好的臨床結(jié)局[33]，但2013年一項(xiàng)meta分析顯示自然周期、直接激素替代方案、降調(diào)節(jié)方案在不孕人群的臨床妊娠率、持續(xù)妊娠率及活產(chǎn)率并無(wú)明顯差別[34]。2016年一項(xiàng)系統(tǒng)評(píng)價(jià)納入33項(xiàng)臨床研究，比較自然周期、改良自然周期、直接激素替代周期、促排周期及降調(diào)節(jié)周期，發(fā)現(xiàn)目前沒(méi)有證據(jù)證明存在最優(yōu)的凍融周期內(nèi)膜準(zhǔn)備方案[22]。2017年一項(xiàng)系統(tǒng)評(píng)價(jià)分析提示沒(méi)有證據(jù)表明一種內(nèi)膜準(zhǔn)備方案是最優(yōu)的，但這項(xiàng)分析沒(méi)有將人群按疾病分類，所以結(jié)論可能不適用于各種疾病的不孕婦女[35]。

四、結(jié)論

綜上，目前沒(méi)有證據(jù)表明存在最優(yōu)的凍融周期內(nèi)膜準(zhǔn)備方案，對(duì)于因子宮內(nèi)膜異位癥、子宮腺肌癥、PCOS等不孕癥患者，尤其是有移植失敗史的人群，降調(diào)節(jié)方案準(zhǔn)備內(nèi)膜是其可供選擇的方案，但缺乏高質(zhì)量臨床研究支持。降調(diào)節(jié)FET方案能否改善子宮內(nèi)膜容受性的機(jī)制性研究仍在探索階段，亟需高水平的隨機(jī)對(duì)照實(shí)驗(yàn)(RCT)進(jìn)一步驗(yàn)證降調(diào)FET方案的適應(yīng)人群。