林晨紅(綜述) 管劍龍(審校)

(復(fù)旦大學(xué)附屬華東醫(yī)院免疫風(fēng)濕科 上海 200040)

白塞病(Behcet’s disease,BD)是一種病因未明的累及全身多器官的系統(tǒng)性血管炎,以復(fù)發(fā)性口腔潰瘍、生殖器潰瘍、皮膚損害和葡萄膜炎為特征,可伴發(fā)關(guān)節(jié)、血管、胃腸道、血液系統(tǒng)及神經(jīng)系統(tǒng)等損害。BD最早在1931年和1937年分別由Adamantiades和Hulusi Behcet報道而為人們熟知,因BD高發(fā)于遠(yuǎn)東、中東和地中海地區(qū)又被稱為“絲綢之路病”[1-2]。BD累及神經(jīng)系統(tǒng)時稱為神經(jīng)白塞病(neuro-Behcet’s disease,NBD),是BD最嚴(yán)重的表現(xiàn)且預(yù)后較差[3]。目前尚無針對NBD的大規(guī)模前瞻性隊(duì)列研究,大部分已發(fā)表文獻(xiàn)為個案報道、案例分析或回顧性隊(duì)列研究,本文僅對NBD的臨床研究進(jìn)展作一綜述。

NBD的流行病學(xué)特點(diǎn)關(guān)于NBD患病率的報道各異,介于1.3%～59%,這種差異可能與各個研究的設(shè)計(jì)類型、NBD的定義、種族、地域、神經(jīng)病學(xué)專業(yè)程度和治療方案差異有關(guān)[2]。伊朗一項(xiàng)最新研究報告,對6 075例BD患者進(jìn)行回顧性分析,NBD患病率為10.6%[4],男性患病率比女性高約2.8倍[2,5],且預(yù)后更差,死亡風(fēng)險更高。NBD一般見于20～40歲患者,在BD起病后1～10年發(fā)生,平均年齡31.5歲,部分BD患者以神經(jīng)系統(tǒng)癥狀為首發(fā)表現(xiàn)[2,6-7]。Uluduz等[8]的臨床研究報告,728例NBD中26例(3.6%)為兒童發(fā)病,BD平均發(fā)病年齡為(13±3.0)歲,而NBD平均發(fā)病年齡為(13.5±2.4)歲,與成人相比,兒童BD發(fā)病至NBD發(fā)生的時間間隔更短。Houman等[9]發(fā)現(xiàn),NBD患者生殖器潰瘍發(fā)生率高于非NBD患者,但較少合并胃腸道受累,在眼部受累方面沒有顯著差異。Ideguchi等[10]報道則相反,NBD患者較非NBD患者更常合并眼部損害,較少合并生殖器潰瘍。

NBD的臨床表現(xiàn)和病理特點(diǎn)NBD主要累及腦實(shí)質(zhì),臨床表現(xiàn)多樣。NBD最常發(fā)生于中樞神經(jīng)系統(tǒng),僅有少數(shù)病例報道周圍神經(jīng)系統(tǒng)受累[2]。中樞神經(jīng)系統(tǒng)受累可分為腦實(shí)質(zhì)型和非腦實(shí)質(zhì)型兩類。腦實(shí)質(zhì)型NBD一般系亞急性起病,最常累及腦干,其次為脊髓和大腦半球;非腦實(shí)質(zhì)型表現(xiàn)包括靜脈血栓或動脈瘤形成[1-2]。Noel等[3]研究分析,115例NBD患者中78例(67.8%)呈急性起病,32%為慢性病程進(jìn)展。NBD臨床表現(xiàn)具有多樣性,中樞神經(jīng)系統(tǒng)不同部位受累臨床表現(xiàn)各異。日本一項(xiàng)針對NBD的臨床觀察發(fā)現(xiàn),NBD急性期最常見表現(xiàn)為頭痛和發(fā)熱,而慢性進(jìn)展期可表現(xiàn)為人格改變、括約肌功能障礙、不自主運(yùn)動和共濟(jì)失調(diào)[11]。Yoon等[12]曾報道1例表現(xiàn)為肥厚性硬腦膜炎的實(shí)質(zhì)型NBD 主要癥狀亦是頭痛。值得注意的是,除了NBD之外BD中還存在一定比例由偏頭痛、緊張性頭痛、葡萄膜炎或其他原因引起的頭痛[13];因此,僅有頭痛癥狀的BD患者診斷為NBD時應(yīng)謹(jǐn)慎。巴西一項(xiàng)回顧性研究報道,17% NBD表現(xiàn)為癲癇,以復(fù)雜部分性發(fā)作為主,可發(fā)生于病程的任何階段,可能與患者NBD累及皮質(zhì)和海馬區(qū)有關(guān)[14]。Uygunoglu等[15]通過記錄無神經(jīng)系統(tǒng)受累的BD患者、NBD患者及健康對照人群的多導(dǎo)睡眠圖,比較分析發(fā)現(xiàn)BD和NBD患者更易合并睡眠呼吸暫停和下肢不寧綜合征。Uluduz等[8]發(fā)現(xiàn),兒童期起病的NBD主要表現(xiàn)為硬腦膜靜脈竇血栓形成,而成人起病者則主要表現(xiàn)為腦實(shí)質(zhì)型損害,這也提示了不同年齡起病的NBD發(fā)病機(jī)制不同。

腦實(shí)質(zhì)型NBD急性期神經(jīng)病理表現(xiàn)為大量多形細(xì)胞、嗜酸性粒細(xì)胞、淋巴細(xì)胞和巨噬細(xì)胞炎性浸潤的腦膜腦炎,伴有局部壞死和凋亡神經(jīng)元缺失,小血管可見大量炎性浸潤,但無纖維素樣壞死、血管壁浸潤和血管內(nèi)皮細(xì)胞壞死,據(jù)此推測NBD的病理本質(zhì)是一種血管周圍炎而非腦血管炎[2,16]。

NBD的診斷方法腦脊液檢查是診斷NBD的重要依據(jù),MRI是診斷NBD最敏感的手段。實(shí)質(zhì)型NBD患者腦脊液蛋白含量升高,寡克隆帶缺失,細(xì)胞計(jì)數(shù)明顯增多,早期以中性粒細(xì)胞增多為主,隨后淋巴細(xì)胞增多;而非實(shí)質(zhì)型NBD腦脊液成分正常,僅表現(xiàn)為腦脊液壓力升高[2]。Hirohata等[11,17]研究發(fā)現(xiàn),慢性進(jìn)展型NBD患者腦脊液總細(xì)胞計(jì)數(shù)和多形核淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)顯著低于急性NBD患者;NBD患者腦脊液中IL-6和IL-8水平均明顯高于非炎癥性神經(jīng)系統(tǒng)疾病的對照組,但在急性期及慢性進(jìn)展期無顯著差異,臨床治療顯效后急性和慢性進(jìn)展型NBD患者腦脊液中IL-6和IL-8水平均顯著下降;急性NBD患者腦脊液中IL-6和IL-8水平顯著相關(guān)(r=0.764 7,P=0.000 3),慢性進(jìn)展型NBD患者則不存在這種相關(guān)(r=0.134 3,P=0.583 5),提示IL-6和IL-8升高在急性NBD和慢性進(jìn)展型NBD中可能發(fā)揮不同的致病機(jī)制。Hirohata等[11]通過繪制ROC曲線發(fā)現(xiàn),腦脊液細(xì)胞計(jì)數(shù)對鑒別NBD和非NBD的敏感性和特異性均很高,分別達(dá)到97.4%和97%,而腦脊液中IL-6水平在鑒別慢性進(jìn)展型NBD和急性NBD恢復(fù)期方面的敏感性和特異性亦較高,分別為86.7%和94.7%,提示腦脊液中細(xì)胞計(jì)數(shù)及IL-6水平的變化不僅有助于NBD診斷,還可用于病情監(jiān)測和療效評價。

NBD累及實(shí)質(zhì)的患者在MRI上常見病灶位于腦干、基底神經(jīng)節(jié)和腦室周圍,在T2相表現(xiàn)為增強(qiáng)高信號伴周圍水腫,這種病灶經(jīng)治療可縮小甚至消失[18]。Farahangiz等[19]研究了58例NBD患者的頭顱MRI發(fā)現(xiàn),實(shí)質(zhì)受累型NBD病灶最常見部位在腦室周圍、淺部腦白質(zhì)、中腦和腦橋,可表現(xiàn)為彌漫性、對比增強(qiáng)、黑洞和腦萎縮,其中病程進(jìn)展者腦萎縮發(fā)生率明顯高于病情穩(wěn)定者。Park等[20]對MRI所見丘腦區(qū)無病灶的NBD患者進(jìn)行磁共振波譜成像(magnetic resonance spectroscopy,MRS)檢查發(fā)現(xiàn),N-乙酰半胱氨酸/肌酐(NAA/Cr)比例明顯低于正常人,提示MRI檢查結(jié)果陰性的NBD患者可能已存在代謝異常,因此MRS可能是NBD早期診斷的敏感手段。

NBD診斷需依據(jù)病史、影像學(xué)檢查和腦脊液綜合分析。NBD的診斷目前尚缺乏高效統(tǒng)一的金標(biāo)準(zhǔn)。1998年,Serdaroglu等[21]曾建議年輕男性如有明顯運(yùn)動系統(tǒng)異?；蚓癜Y狀,腦脊液粒細(xì)胞或淋巴細(xì)胞升高,MRI顯示腦干、基底節(jié)受損者,在排除感染的情況下,無論是否合并BD病史均應(yīng)考慮NBD可能。2014年,國際NBD咨詢小組制定了《NBD的診斷及管理國際共識建議》[22],將NBD診斷分為“明確的NBD”及“可能的NBD”兩種。其中,“明確的NBD”需滿足BD診斷標(biāo)準(zhǔn),經(jīng)相關(guān)神經(jīng)影像學(xué)或腦脊液檢查有客觀證據(jù)證實(shí)神經(jīng)系統(tǒng)癥狀由BD引起,且沒有其他更好的解釋。對于存在BD癥狀但未達(dá)到診斷標(biāo)準(zhǔn),且具有NBD的神經(jīng)系統(tǒng)癥狀或者符合BD診斷標(biāo)準(zhǔn)下發(fā)生非特征型的神經(jīng)系統(tǒng)癥狀,如無其他更好解釋,則為“可能的NBD”。

NBD與多發(fā)性硬化和腦腫瘤的鑒別診斷NBD與多發(fā)性硬化(multiple sclerosis,MS)存在較多相似之處,但NBD更常發(fā)生于男性,腦脊液以淋巴細(xì)胞或中性粒細(xì)胞增多為主,罕見寡克隆帶,病灶主要累及腦干、間腦、基底神經(jīng)節(jié);而MS常見于女性,腦脊液主要為淋巴細(xì)胞增多,90%可見寡克隆帶,病灶常見于腦室周圍;如NBD累及腦室周圍,與MS鑒別難度增加,一般前者病灶更光滑、更輕微而腦干損傷更重;此外,NBD的視覺誘發(fā)電位和腦干聽覺誘發(fā)電位主要異常表現(xiàn)為波幅降低,而MS通常波幅增加[23]。NBD可表現(xiàn)顱內(nèi)占位效應(yīng)伴周圍水腫,常被誤診為腦腫瘤,然而腦組織病理學(xué)不支持,且激素治療后腫塊縮小甚至消失[24-25]。Yesilot等[26]發(fā)現(xiàn),NBD與其他病因所致的腦靜脈血栓不同,NBD一般亞急性起病,表現(xiàn)為孤立性顱高壓,不造成靜脈梗死,且對免疫抑制劑治療反應(yīng)良好;而后者常常表現(xiàn)為急性局灶性缺血、癲癇和意識障礙。

NBD的治療策略NBD治療以激素聯(lián)合免疫抑制劑為主,生物制劑可能是NBD的有效替代治療方案[27]。目前尚無關(guān)于NBD治療的前瞻性實(shí)驗(yàn)對照研究,大部分NBD的治療經(jīng)驗(yàn)來自于病例報道,或借鑒于BD其他器官累及的治療策略。然而,并不是所有BD中受累系統(tǒng)的治療措施都可外推到NBD,如環(huán)孢素常用于治療葡萄膜炎,但對于尚無癥狀的NBD患者可能加重病情[28]。有研究曾對治療策略無顯著差異的NBD和神經(jīng)精神狼瘡(neuropsychiatric systemic lupus erythematosus,NPSLE)患者進(jìn)行預(yù)后評估,發(fā)現(xiàn)NBD預(yù)后不及NPSLE,由此建議兩者的治療策略應(yīng)有所不同[29]。Kurtuncu等[30]將NBD的治療分為兩個階段:控制急性發(fā)作和預(yù)防復(fù)發(fā)。急性期為了預(yù)防不可逆性腦損傷,應(yīng)盡早靜脈內(nèi)使用大劑量糖皮質(zhì)激素,并逐漸減量,序貫為小劑量激素聯(lián)合口服免疫抑制劑;針對顱內(nèi)靜脈血栓和累及腦實(shí)質(zhì)的無菌性腦膜炎者可適當(dāng)延長激素口服療程?？诜庖咭种苿?yīng)在第1次急性發(fā)作后盡快開始,因?yàn)槠浒l(fā)揮效應(yīng)需3～6個月,同時需要小劑量激素維持治療。慢性期使用一線免疫抑制劑(如硫唑嘌呤、霉酚酸酯和甲氨蝶呤)可預(yù)防急性發(fā)作和病程進(jìn)展。此外,非腦實(shí)質(zhì)型NBD如靜脈竇血栓形成或孤立性顱高壓等還需抗凝及降顱壓處理[31]。Zeydan等[32]發(fā)現(xiàn),免疫抑制劑治療失敗的NBD患者使用英夫利昔單抗可明顯受益。

影響NBD預(yù)后的因素Essaadouni等[7]曾報道,70% NBD患者預(yù)后良好,30% 預(yù)后不佳。Noel等[3]對NBD進(jìn)行生存分析顯示,5年和7年無事件生存率分別為65%和53%,起病時有錐體束征和MRI下腦干局部炎癥損傷是預(yù)后的不利因素,而基線水平存在嚴(yán)重殘疾的患者靜脈注射環(huán)磷酰胺聯(lián)合激素可改善預(yù)后。研究認(rèn)為,腦實(shí)質(zhì)或腦干受累、腦脊液蛋白或細(xì)胞數(shù)升高、病程進(jìn)展、反復(fù)發(fā)作、激素減量過程中復(fù)發(fā)以及免疫抑制劑使用不足為預(yù)后不良因素[10,31,32-33]。Yesilot等[34]認(rèn)為,NBD脊髓受累預(yù)后較其他實(shí)質(zhì)型NBD更差。

結(jié)語NBD是BD的嚴(yán)重并發(fā)癥,以累及中樞神經(jīng)系統(tǒng)最常見;臨床表現(xiàn)多樣,MRI及腦脊液檢查有助于診斷,但需注意與其他累及中樞神經(jīng)系統(tǒng)的疾病鑒別;治療上以激素及免疫抑制劑為主,生物制劑可能是潛在的有效治療藥物。NBD是BD危重的標(biāo)志,臨床預(yù)后差,對于NBD早期診斷和積極治療應(yīng)予以重視。