邢亦謙　趙軍玉　崔玉嬌　王麗康　孫潔　廖琳　董建軍

[摘要] 目的 系統(tǒng)評(píng)價(jià)糖尿病患者中寄生蟲(chóng)的感染情況。 方法 電子檢索PubMed、Medline、Embase、Cochrane Library、萬(wàn)方、中國(guó)期刊全文數(shù)據(jù)庫(kù)，查找與糖尿病和寄生蟲(chóng)感染相關(guān)的橫斷面研究，檢索時(shí)間為建庫(kù)至2017年9月。檢索納入文獻(xiàn)的參考文獻(xiàn)。用RevMan 5.3軟件進(jìn)行Meta分析。結(jié)果 最終納入以糖尿病患者為研究對(duì)象的8篇文獻(xiàn)，4091例患者，其中糖尿病組1 144 例，對(duì)照組2 947 例。結(jié)果顯示：糖尿病組總體寄生蟲(chóng)感染率與對(duì)照組差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[比值比（OR）0.98；95%可信區(qū)間（CI）0.80，1.21]；部分寄生蟲(chóng)感染在兩組人群中差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，糖尿病發(fā)生絲蟲(chóng)感染的概率顯著減低（OR 0.41；95%CI 0.24，0.69），發(fā)生弓形蟲(chóng)（OR 2.67（95%CI 1.48，4.82）、螨蟲(chóng)（OR 2.93；95%CI 1.40，6.14）及糞類圓線蟲(chóng)（OR 3.90；95%CI 1.08，14.13）感染的風(fēng)險(xiǎn)顯著增高。 結(jié)論 糖尿病不會(huì)增加寄生蟲(chóng)感染發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，但不同寄生蟲(chóng)感染情況存在差異，如糖尿病可使弓形蟲(chóng)、糞類圓線蟲(chóng)、螨蟲(chóng)感染發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)增加，使絲蟲(chóng)感染發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)減低。

[關(guān)鍵詞] 糖尿?。患纳x(chóng)感染；橫斷面研究；Meta分析

[中圖分類號(hào)] R587.1 [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] A [文章編號(hào)] 1672-4062（2018）10（a）-0005-05

[Abstract] Objective To systematically evaluate the effect of diabetes on the parasite infection.Methods PubMed， Medline， Embase， Cochrane Library， Wanfang， CAJ Full-text Database were retrieved electronically， and the cross-sectional study between the diabetes and parasite infection were searched， and the retrieval time was from the establishment of database to September 2017， and the Meta analysis was conducted by the RevMan 5.3 software. Results 8 papers and 4 091 cases of patients were finally included， including 1 144 cases in the diabetes group and 2 947 cases in the control group.s The differences in the total parasite infection rate between the diabetes group and the control group were not statistically significant （OR 0.98； 95% credibility interval CI 0.80， 1.21）， and the difference in the partial parasitic infection between the two groups was obvious， and the occurrence probability of filarial infection obviously decreased（OR 0.41；95%CI 0.24， 0.69）， and the occurrence risks of toxoplasma gondii （OR 2.67；95%CI 1.48， 4.82）， mites （OR 2.93；95%CI 1.40， 6.14） and faecal roundworm （OR 3.90；95%CI 1.08， 14.13） obviously increased. Conclusion The diabetes can not increase the occurrence risk of parasite infection， but there are differences in different parasite infections， for example， the diabetes can increase the occurrence risks of toxoplasma gondii， toxoplasma faecalis and mites infection and decrease the occurrence risk of parasite infection.

[Key words] Diabetes； Parasite infection； Cross sectional study； Meta analysis

糖尿病是全球最重要的非感染性疾病之一，年發(fā)病率呈驚人的增長(zhǎng)。2000年全球約有糖尿病患者1.71億，預(yù)計(jì)到2030年將達(dá)到3.66～4.4億，其中約3/4的患者來(lái)自發(fā)展中國(guó)家，造成了沉重的社會(huì)經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)[1]。

感染性疾病是糖尿病的常見(jiàn)并發(fā)癥之一，糖尿病的特殊病理生理狀態(tài)，如高糖環(huán)境，免疫力低下，大、微血管病變及神經(jīng)病變等給病原微生物的生長(zhǎng)繁殖提供了有利條件。血糖控制差者更易并發(fā)感染，其中較常見(jiàn)的有：肺炎、肺結(jié)核、皮膚軟組織感染、腎盂腎炎、膀胱炎等，嚴(yán)重者還可致膿毒血癥。感染誘使患者病情惡化甚至死亡，不僅增大了治療難度，延長(zhǎng)患者的住院時(shí)間，更帶來(lái)諸多痛苦，比如下肢感染性壞疽一旦形成往往難以避免手術(shù)截肢。寄生蟲(chóng)感染亦屬于感染性疾病，影響廣泛，據(jù)統(tǒng)計(jì)約影響了全球約1/3的人口[2]。但隨人們生活方式的轉(zhuǎn)變，以及WHO在世界范圍內(nèi)推行大規(guī)?？瓜x(chóng)治療，寄生蟲(chóng)得到明顯的控制。與近年來(lái)糖尿病高發(fā)的趨勢(shì)相反，在印度、我國(guó)這樣的發(fā)展中國(guó)家，寄生蟲(chóng)的患病率逐年下降[3]。糖尿病與寄生蟲(chóng)感染間是否存在某種聯(lián)系，在1989年衛(wèi)生假說(shuō)提出[4]后，開(kāi)始受到關(guān)注。寄生蟲(chóng)及其提取物可以預(yù)防糖尿病發(fā)生已在動(dòng)物身上得到驗(yàn)證[5]，而相關(guān)臨床試驗(yàn)仍較少且存有爭(zhēng)議。糖尿病患者感染寄生蟲(chóng)的情況，如弓形蟲(chóng)、瘧原蟲(chóng)、糞類圓線蟲(chóng)、絲蟲(chóng)等存在很大差異。Tracey等[6]曾通過(guò)一篇系統(tǒng)評(píng)價(jià)評(píng)估了寄生蟲(chóng)感染者患糖尿病及代謝綜合征的情況，肯定了寄生蟲(chóng)感染在預(yù)防糖尿病方面有積極作用，但目前尚無(wú)糖尿病患者中寄生蟲(chóng)的感染率的Meta分析，故該文旨在對(duì)這一問(wèn)題作出系統(tǒng)評(píng)價(jià)，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

電子檢索 PubMed、Medline、Embase、The Cochrane Library、中國(guó)知網(wǎng)、萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)（截至到2017年9月），同時(shí)手工檢索納入文獻(xiàn)的參考文獻(xiàn)。英文檢索詞為“helminth、worms、parasites、soil-transmitted helminths、strongyloides、strongyloidiasis、ascaris、trichuris、hookworm、 necatoramericanus、ancylostoma duodenale、schistosomiasis、 schistosoma、schistosome、nematode、diabetes、diabetesme llitus、 DM、T1DM、T2DM”。

1.2 文獻(xiàn)納入和排除標(biāo)準(zhǔn)

同時(shí)具備以下3項(xiàng)者方可納入：①研究設(shè)計(jì)類型為橫斷面研究；②研究暴露因素：有無(wú)糖尿病；③結(jié)局指標(biāo)：寄生蟲(chóng)感染率。凡具有以下任意一項(xiàng)均予排除：①暴露因素是有無(wú)寄生蟲(chóng)感染，結(jié)局是糖尿病患病率；②試驗(yàn)為非臨床試驗(yàn)；③無(wú)法獲得全文；④研究所納入的患者合并嚴(yán)重器質(zhì)性疾病及并發(fā)癥。

1.3 文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)、數(shù)據(jù)提取

由2名研究者獨(dú)立完成文獻(xiàn)篩選、質(zhì)量評(píng)價(jià)和數(shù)據(jù)提取工作。兩人根據(jù)納入和排除標(biāo)準(zhǔn)，瀏覽標(biāo)題、摘要后排除明顯不符的文獻(xiàn)，再閱讀剩余文獻(xiàn)全文，判斷是否納入該文獻(xiàn)。按質(zhì)量評(píng)價(jià)量表逐條對(duì)納入的文獻(xiàn)進(jìn)行質(zhì)量評(píng)估，以優(yōu)、良兩個(gè)等級(jí)表示文獻(xiàn)的質(zhì)量。在敏感性分析時(shí)，逐個(gè)剔除質(zhì)量較低的文獻(xiàn)觀察結(jié)果的變化，以確定是否最終將其納入Meta分析。提取數(shù)據(jù)時(shí)，2名研究者將數(shù)據(jù)在統(tǒng)一的數(shù)據(jù)提取表上記錄完畢后相互校對(duì)，如有意見(jiàn)分歧，請(qǐng)第三人裁決。

1.4 統(tǒng)計(jì)方法

寄生蟲(chóng)感染率為二分類資料，用比值比（odds ratio，OR）及其95% 可信區(qū)間（confidence intervals，CI）作為統(tǒng)計(jì)效應(yīng)量，采用Cochrane協(xié)作網(wǎng)提供的RevMan 5.3軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。使用 Mantel-Haenszel法獲取OR值及95%CI，P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。用χ2檢驗(yàn)確定各納入結(jié)果的異質(zhì)性，認(rèn)為P>0.1為研究間無(wú)異質(zhì)性。采用固定效應(yīng)模型來(lái)分析，當(dāng)結(jié)果存在異質(zhì)性時(shí)，分亞組討論異質(zhì)性來(lái)源。用漏斗圖的不對(duì)稱程度分析是否存在發(fā)表偏倚。通過(guò)敏感性分析檢驗(yàn)結(jié)果的穩(wěn)定性。

2 結(jié)果

2.1 納入研究基本情況

共檢出1 354篇文獻(xiàn)，最終納入8篇文獻(xiàn)，檢索流程圖見(jiàn)圖1。文獻(xiàn)發(fā)表時(shí)間為2001—2015年，分別來(lái)自印度（n=2），土耳其（n=3），尼日利亞（n=1），巴西 （n=1）和伊朗 （n=1）5個(gè)國(guó)家。

總參與者為4 091例，各研究樣本量大小從66～1 416例不等，其中兩個(gè)研究的樣本量超過(guò)1 000例。

8個(gè)糖尿病組包括了3種類型的糖尿病（I型糖尿病、2型糖尿病和妊娠糖尿?。渲?個(gè)組中的糖尿病患者有明確分型。糖尿病的診斷除依據(jù)既往診斷外，有3篇研究還檢測(cè)了試驗(yàn)對(duì)象的血糖，新診斷了糖尿病患者。

寄生蟲(chóng)的感染情況及檢測(cè)方式呈現(xiàn)多樣化，8篇研究包括5大類共計(jì)11種寄生蟲(chóng)，采用了5種檢測(cè)方法見(jiàn)表1。

2.2 納入研究的文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)估

該研究納入的8篇文獻(xiàn)中4 篇質(zhì)量評(píng)價(jià)為優(yōu)，4篇為良（表1）?？傮w質(zhì)量在可接受范圍內(nèi)。各研究對(duì)納入研究對(duì)象的基線資料、樣本量大小、研究目的均做了說(shuō)明，且研究對(duì)象的納入和排除標(biāo)準(zhǔn)適用于全部參與者。

2.3 統(tǒng)計(jì)分析結(jié)果

8個(gè)糖尿病組1 144例患者中，共檢出寄生蟲(chóng)感染陽(yáng)性者235例，對(duì)照組2 947例非糖尿病患者中檢出寄生蟲(chóng)感染陽(yáng)性者733例。寄生蟲(chóng)感染在糖尿病組與對(duì)照組中沒(méi)有顯著差別（比值比0.98；95%CI 0.80，1.21），糖尿病與寄生蟲(chóng)感染發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)無(wú)明顯相關(guān)性（圖2）。異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果顯示，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（I2=83%，P<0.000 01）。為尋求異質(zhì)性來(lái)源，采用固定效應(yīng)模型合并后分亞組分析。

該次將納入的研究按糖尿病類型分為5個(gè)亞組后發(fā)現(xiàn)（圖2），I型糖尿病組對(duì)寄生蟲(chóng)的易感性與對(duì)照組無(wú)差別（比值比0.09；95%CI 0.01，1.47）；相比對(duì)照組，2型糖尿病組寄生蟲(chóng)易感性更低（比值比0.46；95%CI 0.27，0.80）；混合型組與對(duì)照組對(duì)寄生蟲(chóng)感染的易感性無(wú)顯著差別（比值比0.82；95%CI 0.61，1.09），異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果顯示，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（I2=78%，P=0.03）；妊娠相關(guān)糖尿病組對(duì)寄生蟲(chóng)易感性高于對(duì)照組，異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果顯示，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（I2=18%，P=0.27），比值比分別為3.03；95%CI 1.73，5.32。未說(shuō)明類型組對(duì)寄生蟲(chóng)的易感性高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（I2=0%，P=0.49），Meta分析結(jié)果顯示比值比2.74；95%CI 1.39， 5.40。漏斗圖顯示無(wú)明顯偏倚存在（圖3）。

將納入研究按寄生蟲(chóng)種類分為5個(gè)亞組，進(jìn)一步尋找異質(zhì)性原因（圖4）。結(jié)果顯示：糖尿病患者中弓形蟲(chóng)感染更多見(jiàn)（比值比2.67；95%CI 1.48，4.82）；絲蟲(chóng)感染少見(jiàn)，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（I2=26%，P=0.24）。Meta分析結(jié)果顯示比值比0.41；95%CI 0.24，0.69；兩組人群中腸道寄生蟲(chóng)感染無(wú)顯著差別，異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（I2=78%，P=0.03），比值比為0.82；95%CI 0.61，1.09；糖尿病患者中螨蟲(chóng)感染多見(jiàn)，異質(zhì)性檢測(cè)，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（I2=32%，P=0.23），比值比2.93；95%CI 1.40，6.14。在糖尿病患者中糞類圓線蟲(chóng)感染多見(jiàn)，比值比3.90；95%CI 1.08，14.13，漏斗圖顯示無(wú)明顯偏移存在（圖5）。

3 討論

近年來(lái)有研究表明寄生蟲(chóng)感染對(duì)糖尿病具有積極的一面，這種觀點(diǎn)足以顛覆人們以往對(duì)寄生蟲(chóng)的認(rèn)識(shí)，該領(lǐng)域進(jìn)行的橫斷面研究大致可分為兩類：一類是以寄生蟲(chóng)感染者作為研究對(duì)象，另一類則以糖尿病患者作為研究對(duì)象。前者經(jīng)Tracey等人[6]的薈萃分析得出肯定的結(jié)論，認(rèn)為寄生蟲(chóng)確有保護(hù)性作用。后一類則存在明顯差異，諸如該文所納入的研究，相對(duì)于正常人，各類寄生蟲(chóng)感染情況不盡相同。該Meta分析得出最終結(jié)論：糖尿病與發(fā)生寄生蟲(chóng)感染的風(fēng)險(xiǎn)無(wú)明顯相關(guān)性。該結(jié)論可從一定程度上印證，寄生蟲(chóng)感染具有其不同于其他感染的特殊性。一般情況下，糖尿病并不會(huì)導(dǎo)致患寄生蟲(chóng)感染的風(fēng)險(xiǎn)增高。但弓形蟲(chóng)、糞類圓線蟲(chóng)和體外寄生的螨蟲(chóng)可能增大這種風(fēng)險(xiǎn)，Saki等[14]將糖尿病患者按病程分組發(fā)現(xiàn)病程越長(zhǎng)者血清IgG越高，認(rèn)為可能與免疫缺陷，尤其是細(xì)胞免疫缺陷有關(guān)。

值得注意的是糖尿病患者中罕有絲蟲(chóng)感染，在無(wú)法確定糖尿病和絲蟲(chóng)感染發(fā)生順序的情況下，推斷糖尿病降低了絲蟲(chóng)感染的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)是不夠合理的，因此Aravindhan等[12]更傾向于絲蟲(chóng)感染預(yù)防了糖尿病的發(fā)生的觀點(diǎn)，他觀察到絲蟲(chóng)感染者血液循環(huán)中促炎因子白介素-6（IL-6）、粒細(xì)胞-巨噬細(xì)胞集落刺激因子（GM-CSF）含量較低，可能抑制了糖尿病進(jìn)程伴隨的慢性低度炎癥反應(yīng)[15]。

該研究存在較大的異質(zhì)性，進(jìn)行亞組分析后，顯著減低，提示糖尿病患者感染寄生蟲(chóng)的風(fēng)險(xiǎn)與糖尿病類型、寄生蟲(chóng)種類等多種因素密切相關(guān)，尤其糖尿病患者妊娠期發(fā)生寄生蟲(chóng)感染的風(fēng)險(xiǎn)性明顯增高，應(yīng)給予足夠重視。

該研究逐個(gè)剔除納入文獻(xiàn)，結(jié)果均無(wú)明顯變化，說(shuō)明該研究敏感性低，較為穩(wěn)健可信。但也有局限性，比如納入文獻(xiàn)少，各研究樣本量差異較大，研究大部分來(lái)自亞熱帶經(jīng)濟(jì)欠發(fā)達(dá)地區(qū)，寄生蟲(chóng)的檢測(cè)方法不統(tǒng)一等均可影響結(jié)果。

綜上所述，糖尿病與寄生蟲(chóng)感染發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)無(wú)明顯相關(guān)性，糖尿病不是寄生蟲(chóng)感染的危險(xiǎn)因素，最近印度尼西亞的大型隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)更是發(fā)現(xiàn)，寄生蟲(chóng)感染者經(jīng)抗蟲(chóng)治療以后，胰島素敏感性會(huì)明顯減低，盡管也曾有糖尿患者出現(xiàn)大量寄生蟲(chóng)感染的個(gè)案報(bào)道，對(duì)于糖尿病患者尤其是寄生蟲(chóng)攜帶者，是否應(yīng)進(jìn)行抗蟲(chóng)干預(yù)，仍應(yīng)審慎思考。未來(lái)仍有待更多高質(zhì)量的臨床研究進(jìn)一步驗(yàn)證該Meta分析的結(jié)論。

[參考文獻(xiàn)]

[1] King H，Aubert RE，Herman WH.Global burden of diabetes，1995-2025：prevalence，numerical estimates，and projections[J].Diabetes Care，1998，21：1414-1431.

[2] Hotez PJ，Brindley PJ，Bethony JM，et al.Helminth infectons：the great neglected tropical diseases[J].J Clin Investg，2008， 118：1311-1321.

[3] Wammes LJ，Mpairwe H，Elliott AM，et al.Helminth therapy or elimination：epidemiological，immunological，and clinical considerations[J].Lancet Infect Dis，2014，14：1150-1162.

[4] Strachan DP.Hay fever，hygiene，and household size[J].Bmj British Medical Journal，1989，299（6710）：1259-1260.

[5] Hussaarts L，Garcia-Tardon N，van Beek L，et al.Chronic helminth infecton and helminth-derived egg antgens promote adipose tssue M2 macrophages and improve insulin sensitvity in obese mice[J].FASEB J，2015，29：3027-3039.

[6] Tracey，E.F.，R.A.McDermott，and M.I.McDonald，Do worms protect against the metabolic syndrome？A systematic review and meta-analysis[J].Diabetes Research&Clinical Practice，2016， 120：209-220.

[7] Aravindhan，V.Decreased prevalence of lymphatic filariasis among diabetic subjects associated with a diminished pro-inflammatory cytokine response（CURES 83）[J].PLoS Negl Trop Dis，2010，4（6）：e707.

[8] Mendonca，S.C.，et al.，Is there an association between positive Strongyloides stercoralis serology and diabetes mellitus？Acta Trop，2006，99（1）：102-105.

[9] Yasar Nazligul，Tevfik Sabuncu， Hatice Ozbilge.Is there a predisposition to intesti source[J]. Diabetes care，2001，24（8）：1503.

[10] Akinbo，F(xiàn).O.Intestinal parasitic infections among diabetes mellitus patients[J].Biomarkers and Genomic Medicine，2013，5（1-2）：44-47.

[11] Aravindhan V.Decreased prevalence of lymphatic filariasis among subjects with type-1 diabetes[J].Am J Trop Med Hyg，2010，83（6）：1336-1339.

[12] Keskin Kurt，R.Increased density of Demodex folliculorum mites in pregnancies with gestational diabetes[J].Med Princ Pract，2014，23（4）：369-372.

[13] S Akdeniz，M Bahcec.Is demodex folliculorum larger in diabetic patients？[J].Journal of the European Academy of Dermato logy & Venereology，2010，16（5）：539-541.

[14] Saki JS.Shafieenia，and M.Foroutan-Rad，Seroprevalence of toxoplasmosis in diabetic pregnant women in southwestern of Iran[J].J Parasit Dis，2016，40（4）：1586-1589.

[15] Tahapary DL.Effect of Anthelmintic Treatment on Insulin Resistance：A Cluster-Randomized Placebo-Controlled Trial in Indonesia[J].Clin Infect Dis，2017，65（5）.

（收稿日期：2018-07-03）