程張軍 周家華 沈鋒

肝細胞癌(hepatocellular carcinoma，HCC)簡稱肝癌，是全球最常見的惡性腫瘤之一，其發(fā)病率居惡性腫瘤的第6位，但病死率卻高居第3位[1]。我國是肝癌大國，每年肝癌新發(fā)例數(shù)和死亡例數(shù)均占全球的一半以上[2]。除肝移植外，肝部分切除術(shù)仍是肝癌的主要根治性手段。近20年來，盡管外科及圍手術(shù)期治療技術(shù)的進步，使肝切除術(shù)的安全性明顯提高，但是肝癌病人的遠期預(yù)后尚未得到明顯改善。如何有效降低術(shù)后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移率，提高病人術(shù)后的無瘤生存率(disease-freesurvival, DFS)和總體生存率(overall survival, OS)仍然是肝臟外科面臨的長期挑戰(zhàn)。

影響肝癌術(shù)后預(yù)后的因素較多，不僅包括腫瘤特性如腫瘤大小和數(shù)目、包膜完整與否、腫瘤分化程度、血管侵犯等，還包括肝臟狀態(tài)如纖維化、炎癥程度、腫瘤微環(huán)境以及機體免疫狀態(tài)及遺傳學(xué)特性等。除此之外，手術(shù)類型、手術(shù)切緣和手術(shù)失血等與術(shù)者操作有關(guān)的因素也被證明影響肝癌病人的外科遠期生存。

一、手術(shù)類型

肝切除術(shù)按切除方式分為解剖性肝切除(anatomic resection, AR)和非解剖性肝切除(nonanatomic resection, NAR)兩種類型。AR是基于Couinaud 肝段為切除單位的肝切除術(shù)，如肝段、肝葉或半肝切除等，而NAR則指不考慮肝段解剖，僅將原發(fā)腫瘤及其周圍的肝實質(zhì)進行切除。由于肝癌具有血管侵犯和沿門靜脈播散的生物學(xué)特點，AR因?qū)⒛[瘤所在區(qū)域及其門靜脈支配區(qū)域的一個或多個肝段連同動脈及膽管一并切除，因此被認(rèn)為對去除潛在的微小轉(zhuǎn)移病灶、減少術(shù)后復(fù)發(fā)具有優(yōu)勢[3]。Kobayashi等[4]對233例肝癌行肝切除病人的資料進行多因素分析發(fā)現(xiàn)，NAR是肝癌術(shù)后早期復(fù)發(fā)(發(fā)生在術(shù)后2年內(nèi))的獨立危險因素，而AR和NAR兩組之間術(shù)后晚期復(fù)發(fā)(2年之后)率則無明顯差異。值得注意的是，在所有發(fā)生早期復(fù)發(fā)的病人中，NAR組有28%病人為局部復(fù)發(fā)，而AR組僅有5%發(fā)生局部復(fù)發(fā)，提示后者可減少術(shù)后局部復(fù)發(fā)。Kamiyama等[5]的研究發(fā)現(xiàn)，對于符合米蘭標(biāo)準(zhǔn)的肝癌，行AR病人術(shù)后DFS優(yōu)于NAR者。但更多的結(jié)果顯示，AR并不能改善所有肝癌病人的術(shù)后預(yù)后。日本的一項研究納入了5 781例接受肝切除的單發(fā)肝癌病人資料，發(fā)現(xiàn)僅在腫瘤直徑2～5 cm病人中，AR組DFS優(yōu)于NAR組，而當(dāng)腫瘤直徑≤2 cm或≥5 cm時則無明顯差別[6]。另一項研究顯示，對于T1、T2期肝癌，行AR者總體無瘤生存率要優(yōu)于NAR，但是兩者的差異僅體現(xiàn)在T2期肝癌中，對于T1期肝癌，手術(shù)類型對術(shù)后復(fù)發(fā)的影響無明顯差別[7]。

也有較多研究認(rèn)為，手術(shù)類型并不是影響肝癌術(shù)后預(yù)后的獨立因素。Eltawil等[8]分析了基線特征相似的AR組和NAR組肝癌病人資料發(fā)現(xiàn)，手術(shù)類型對肝癌術(shù)后復(fù)發(fā)并無明顯影響，與Capussotti等[9]的研究結(jié)論相似。Kaibori等[10]的資料顯示，在247例丙型肝炎(HCV)相關(guān)性肝癌中，213例肝功能較差者(Child-Pugh B級)接受了NAR，只有肝功能較好(A級)的34例接受了AR，兩組DFS及OS無明顯差異，但NAR組術(shù)后肝功能恢復(fù)更快，近期預(yù)后更好。Yamashita等[11]的研究同樣發(fā)現(xiàn)，盡管AR組與NAR組之間DFS和OS均無明顯差別，但進一步分層分析發(fā)現(xiàn)，當(dāng)病人肝功能為LCSGJ (LiverCancer Study Group of Japan)肝損傷分級A級時，接受AR者預(yù)后要好，而在肝功能為B級的病人中，行AR者無論是OS還是DFS均較差，故建議僅對肝功能A級病人行解剖性肝切除。因此，歐洲肝臟研究協(xié)會(EASL)推薦僅在確保具有足夠的功能性未來剩余肝臟(future liver remnant, FLR)體積時，方優(yōu)先考慮AR[12]。

以上研究均為回顧性研究，各組病人肝病背景、肝功能狀態(tài)和腫瘤負(fù)荷及技術(shù)水平等因素往往不均衡，存在選擇偏倚，因而結(jié)論受到廣泛質(zhì)疑。Cucchetti等[13]對18項回顧性研究進行了薈萃分析發(fā)現(xiàn)，與5 024例接受NAR者相比，4 012例接受AR的肝癌病人具有相對較低的復(fù)發(fā)率，但進一步分析發(fā)現(xiàn)，NAR組中肝纖維化和肝功能不全的病人比例較高，且腫瘤相對較大，因此他們認(rèn)為，這可能是導(dǎo)致NAR組預(yù)后較差的真實原因。鑒于此，我們與意大利同行的聯(lián)合研究，利用傾向性評分匹配(propensity score match，PSM)的方法減少組間差異后分析發(fā)現(xiàn)，AR僅對腫瘤分化程度低和有伴有微血管侵犯(microvascularinvasion，MVI)的病人具有改善預(yù)后的優(yōu)勢[14]，該研究結(jié)果被最新一項來自日韓同行的研究所證實，他們認(rèn)為AR對于單發(fā)小于5 cm的腫瘤尤其是低分化的肝癌具有降低復(fù)發(fā)、提高OS的優(yōu)點[15]。同樣利用傾向分?jǐn)?shù)配對(PSM)方法，Hirokawa等[16]分析了經(jīng)匹配后的72對單發(fā)小肝癌(≤5 cm)病人的臨床資料，結(jié)果顯示AR組的術(shù)后預(yù)后較NAR組并無優(yōu)勢，相反，對于腫瘤直徑<3 cm者，行NAR還具有術(shù)后恢復(fù)快的優(yōu)勢。

根據(jù)當(dāng)前的研究結(jié)果，盡管有研究證明AR對降低術(shù)后復(fù)發(fā)、提高生存有益，尤其是對某些特定的腫瘤如米蘭標(biāo)準(zhǔn)內(nèi)、低分化或伴有血管侵犯的肝癌，AR改善預(yù)后的優(yōu)勢更為明顯。但是，當(dāng)病人肝功能較差、FLR不足或術(shù)者水平受限時，一味追求AR有可能適得其反。

二、手術(shù)切緣

除手術(shù)類型外，手術(shù)切緣也被認(rèn)為是影響肝癌術(shù)后長期預(yù)后的因素之一。然而，對于肝癌而言，在R0切除的前提下，陰性切緣的寬度尚存爭議。較多研究認(rèn)為，腫瘤切緣<1 cm是肝癌術(shù)后復(fù)發(fā)的獨立危險因素[17-19]。Shimada等[20]的研究證實切緣寬度是影響病人術(shù)后預(yù)后的獨立因素，切緣≥1 cm是保護性因素，因此認(rèn)為切緣寬度不低于1 cm較為合適。而Shi等[21]的一項前瞻性隨機對照研究顯示，與窄切緣(1 cm)相比，寬切緣(2 cm)能明顯降低術(shù)后復(fù)發(fā)率，所有復(fù)發(fā)者均在窄切緣組，因此建議切緣最好能距腫瘤2 cm以上；但是另一項薈萃分析則顯示，切緣≥1 cm與切緣<1 cm者比較，并未顯現(xiàn)出明顯的預(yù)后獲益[22]。

有研究認(rèn)為，更窄的切緣也能獲得較為滿意的預(yù)后。Nara等[23]的研究顯示切緣>1 mm的病人術(shù)后無瘤生存率要明顯優(yōu)于≤1 mm者以及R1切除者。Matsui等[24]分析了465例肝癌肝切除病人的資料，其中62例因鄰近主要肝靜脈而僅行腫瘤無切緣切除術(shù)(腫瘤或包膜緊貼肝斷面)，與其余365例有無瘤切緣者相比，該組病人術(shù)后復(fù)發(fā)率及總體生存率并無明顯差異。相似的，Sasaki等[25]研究發(fā)現(xiàn)，盡管無切緣者局部復(fù)發(fā)率較高，但并不影響術(shù)后總體無瘤生存率，而在有切緣組中，當(dāng)腫瘤≤3 cm時，切緣寬度的增加并不能改善病人預(yù)后，只有當(dāng)腫瘤超過3 cm時，切緣寬度大于3 mm才會明顯降低術(shù)后復(fù)發(fā)。Hu等[26]的研究則顯示，符合米蘭標(biāo)準(zhǔn)的肝癌，切緣≥10 mm者DFS優(yōu)于1 mm<切緣≤9 mm者，而后者的DFS則優(yōu)于切緣≤1 mm者，但對于超出米蘭標(biāo)準(zhǔn)的肝癌，只有切緣≤1 mm者顯示出較差的DFS。Field等[27]切緣超過5 mm的肝癌病人術(shù)后有46%(41/89)復(fù)發(fā)，而切緣在5 mm以內(nèi)的僅有37%(15/41)復(fù)發(fā)，因此，他們認(rèn)為切緣的寬度并不是影響病人預(yù)后的主要因素，手術(shù)應(yīng)以盡可能多的保留肝實質(zhì)為目標(biāo)。

從以上研究可見，肝癌行肝切除術(shù)究竟以多少寬度的切緣為宜，各作者尚無一致意見。較多的研究支持切緣應(yīng)≥1 cm，但對于FLR不足或腫瘤位置特殊的病人，如能做到R0切除，窄切緣切除仍不失為是一種選擇。

三、術(shù)中失血和輸血

作為重要的參與凝血的器官，肝臟擁有復(fù)雜的解剖結(jié)構(gòu)和血管系統(tǒng)。盡管外科和麻醉技術(shù)不斷進步，肝切除手術(shù)仍然面臨著大出血的風(fēng)險。據(jù)報道，1997到2012年間在大的臨床中心，圍手術(shù)期輸血率為14%～42%[28-29]。關(guān)于術(shù)中失血和輸血與術(shù)后預(yù)后的關(guān)系，有研究認(rèn)為，大量失血可以引起一系列病理生理改變，如組織缺血缺氧，全身炎癥反應(yīng)等[30]；大量輸血會增加小腸腸道菌群易位的發(fā)生，并導(dǎo)致術(shù)后較高的感染性并發(fā)癥發(fā)生率[31-33]；手術(shù)時間過長和術(shù)中輸血還會導(dǎo)致乙型肝炎(HBV)的再激活[17]，這些都會給病人的預(yù)后帶來不利影響。研究表明，術(shù)中失血量是影響病人預(yù)后的獨立危險因素，失血量增加會降低術(shù)后DFS和OS，因此應(yīng)盡可能地減少術(shù)中失血[30,32,34-35]。相似的，Dahiya等[36]的研究顯示，術(shù)中輸血而非手術(shù)類型才是影響術(shù)后DFS和OS的獨立危險因素。新近的一項Meta分析納入了22項研究中5 635例肝癌病例，結(jié)果發(fā)現(xiàn)圍手術(shù)期輸血可增加死亡率、術(shù)后并發(fā)癥及腫瘤復(fù)發(fā)率，因此他們認(rèn)為只要條件允許，圍手術(shù)期輸血就應(yīng)該盡力避免[37]。

與以上研究結(jié)論相反，一些研究認(rèn)為影響病人長期預(yù)后的是腫瘤或者肝臟相關(guān)因素而不是輸血本身。Kwon等[38]報道，盡管輸血有免疫抑制作用，但對病人術(shù)后遠期預(yù)后卻無明顯影響。Katz 等[34]的研究顯示，術(shù)中失血是導(dǎo)致腫瘤復(fù)發(fā)和病人死亡的獨立危險因素，而輸血本身不是，而且輸血可能有益于緩解組織缺血缺氧、全身炎癥反應(yīng)等病理生理過程，有利于術(shù)后恢復(fù)。由于以上研究均為回顧性隊列研究，存在組間不均衡可比的缺陷。為此，我們利用PSM平衡兩組其他潛在的重要預(yù)后因素后，分析了234例對肝癌行肝切除病人的資料，發(fā)現(xiàn)輸血并未對肝癌病人的臨床結(jié)局產(chǎn)生不良影響[39]，另一項研究也證實了術(shù)中輸血并不影響肝癌病人肝切除術(shù)后的遠期預(yù)后，與我們的結(jié)論相似[40]。最近的一項來自我國的研究納入了112家醫(yī)院近2萬例肝癌病人，結(jié)果同樣顯示術(shù)中失血和輸血并不是影響病人術(shù)后生存的獨立危險因素[41]。

盡管手術(shù)失血和輸血對病人遠期預(yù)后的影響觀點不一，還需要進一步研究來證實，但是考慮到輸血可能會帶來病毒感染、免疫抑制、輸血反應(yīng)等潛在風(fēng)險，因此在行肝切除時，肝臟外科醫(yī)生應(yīng)做到術(shù)前仔細評估、精確規(guī)劃，術(shù)中精細操作，結(jié)合低中心靜脈壓和肝血流阻斷技術(shù)，盡可能地減少術(shù)中出血和輸血，但若確有需要，還是應(yīng)該積極輸血，以確保病人安全。

四、結(jié)語

當(dāng)前，在供肝緊缺和移植費用高昂的情況下，肝切除術(shù)仍是肝癌的主要根治性手段。選擇合適的手術(shù)類型和切緣寬度，減少術(shù)中失血和輸血對病人術(shù)后預(yù)后大有裨益。手術(shù)應(yīng)以R0切除為目標(biāo)，術(shù)前仔細評估和精確規(guī)劃，術(shù)中精細操作，根據(jù)不同的腫瘤負(fù)荷、位置和肝臟功能實施不同的手術(shù)類型和切緣寬度。在確保足夠的功能性FLR的前提下，對低分化、伴有血管侵犯的肝癌，可優(yōu)先考慮AR和寬切緣切除，但一味盲目追求AR和寬切緣并不可取。應(yīng)根據(jù)病人的肝功能狀況、腫瘤大小、腫瘤位置和腫瘤類型等，結(jié)合各自中心的技術(shù)條件和水平進行個體化、“量體裁衣”式的手術(shù)，努力使病人獲得良好的遠期預(yù)后。

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