楊　耀,王建剛

(山西醫(yī)科大學(xué)第一醫(yī)院麻醉科,太原　030000;*通訊作者,E-mail:1257192632@qq.com)

依托咪酯為咪唑類衍生物,對(duì)呼吸循環(huán)影響輕微,誘導(dǎo)與蘇醒均較快,安全性高,因此被廣泛用于全麻誘導(dǎo),特別是依托咪酯脂肪乳劑其滲透濃度接近生理滲透濃度,可顯著減少注射痛和血管損傷的副作用。但依托咪酯誘導(dǎo)時(shí)易誘發(fā)肌陣攣,有報(bào)道稱發(fā)生率高達(dá)70%-90%[1]。目前對(duì)于肌陣攣的機(jī)制尚不清楚,但其會(huì)使高血壓、心動(dòng)過速等不良反應(yīng)的發(fā)生率增加,特別是對(duì)急診手術(shù)的飽胃患者,肌陣攣會(huì)增加嘔吐誤吸率[2]。這不僅會(huì)增加患者術(shù)后不良反應(yīng)的發(fā)生率,甚至?xí){到其生命安全。

右美托咪定(dexmedetomidine,DEX)是一種高選擇性的腎上腺素能受體(α2-adrenocepter,α2-AR)激動(dòng)劑,具有良好的抗焦慮、鎮(zhèn)靜及鎮(zhèn)痛作用[3]。有研究發(fā)現(xiàn)用DEX預(yù)防依托咪酯誘發(fā)的肌陣攣效果確切且不良反應(yīng)少[4-11]。故本研究采用Meta分析評(píng)價(jià)DEX對(duì)全麻誘導(dǎo)期依托咪酯誘發(fā)肌陣攣的影響。

1　資料與方法

1.1　檢索策略

兩名研究者獨(dú)立進(jìn)行電子數(shù)據(jù)庫包括PubMed,Cochrane Library,CNKI,CAJD,維普期刊和萬方數(shù)據(jù)庫的檢索,后將檢索信息整合,有不同意見相互討論達(dá)成一致,檢索關(guān)鍵詞包括:右美托咪定、依托咪酯和肌陣攣及其同義詞,檢索時(shí)限從2016年12月至2017年5月,同時(shí)閱讀納入文獻(xiàn)的參考文獻(xiàn)進(jìn)行手工檢索。

本研究使用Endnote軟件管理檢索到的所有文獻(xiàn),并對(duì)納入研究進(jìn)行整理、編號(hào)、篩選,同時(shí)剔除低質(zhì)量的文獻(xiàn),并分析剔除的原因,對(duì)有分歧的文獻(xiàn)采用兩人討論的方式最終決定是否納入。

1.2　文獻(xiàn)納入和排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn):隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn),無論是否采用盲法;研究對(duì)象為ASA分級(jí)為Ⅰ-Ⅲ的成人;實(shí)驗(yàn)組及對(duì)照組均在全麻誘導(dǎo)期干預(yù);所有研究均包含生理鹽水對(duì)照組;不使用具有鎮(zhèn)靜鎮(zhèn)痛作用的術(shù)前藥;依托咪酯用量控制在0.2-0.3 mg/kg;需具備主要觀察指標(biāo)肌陣攣的發(fā)生率并描述肌陣攣的記錄時(shí)機(jī)為依托咪酯給藥后2 min內(nèi)、肌陣攣的分級(jí)采用統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)。

排除標(biāo)準(zhǔn):依托咪酯聯(lián)合氯胺酮的全麻試驗(yàn);除誘導(dǎo)期外持續(xù)泵注DEX的試驗(yàn);未明確肌陣攣發(fā)生在誘導(dǎo)期的試驗(yàn)。

1.3　文獻(xiàn)質(zhì)量分析

由2名研究者依照RevMan軟件對(duì)干預(yù)試驗(yàn)的每個(gè)納入研究進(jìn)行文獻(xiàn)偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估。包括以下幾個(gè)方面:是否為隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn);是否進(jìn)行了分配隱藏;對(duì)研究者及受試者是否采用了盲法;對(duì)試驗(yàn)結(jié)果評(píng)價(jià)是否采用了盲法;記錄試驗(yàn)結(jié)果是否完整;是否存在報(bào)道偏倚;是否存在其他潛在風(fēng)險(xiǎn)偏倚。

1.4　統(tǒng)計(jì)分析

采用RevMan5.3軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析,分類資料采用相對(duì)危險(xiǎn)度(relative risk,RR)及其95%可信區(qū)間(confidence interval,Cl)為效應(yīng)統(tǒng)計(jì)量。異質(zhì)性檢驗(yàn)采用Q檢驗(yàn),若存在異質(zhì)性(I2>50%,或P<0.05),分析異質(zhì)性來源,對(duì)可能導(dǎo)致異質(zhì)性的因素進(jìn)行亞組分析,盡量消除異質(zhì)性,若未找到異質(zhì)性來源,則采用隨機(jī)效應(yīng)模型,反之采用固定效應(yīng)模型。

敏感性分析采用依次剔除一篇文獻(xiàn)的方法。發(fā)表偏倚評(píng)價(jià)采用漏斗圖。

2　結(jié)果

2.1　納入文獻(xiàn)的基本特征

納入的8項(xiàng)研究[4-11]中，英文4篇[4-7]、中文4篇[8-11],共681例患者。文獻(xiàn)檢索的流程圖見圖1。納入的8項(xiàng)研究均遵循隨機(jī)化原則,都設(shè)置了生理鹽水對(duì)照組,主要報(bào)道了肌陣攣的發(fā)生率,同時(shí)還報(bào)道注射痛[7,9]、低血壓[8,10,11]、心動(dòng)過緩[4,8,10,11]、嗆咳[5]、惡心嘔吐[5]、術(shù)后躁動(dòng)[5]等不良反應(yīng)的發(fā)生率。結(jié)果顯示,在DEX劑量較大的組中的發(fā)生率明顯高于低劑量組(見表1)。

圖1　文獻(xiàn)篩選流程圖Figure 1　Flow diagram of the inclusion and exclusion process

表1納入研究的基本特征

Table1Characteristicsofincludedresearches

納入研究研究設(shè)計(jì)干預(yù)措施右美托咪定組 對(duì)照組觀察指標(biāo) Luan等[4]隨機(jī)數(shù)字表全麻誘導(dǎo)前0.5,1.0μg/kg靜注生理鹽水1min內(nèi)肌陣攣,心動(dòng)過緩 Mizrak等[5]隨機(jī)雙盲全麻誘導(dǎo)前0.5μg/kg靜注生理鹽水1min內(nèi)肌陣攣,嗆咳、頭痛、惡心嘔吐 Sema等[6]隨機(jī)雙盲全麻誘導(dǎo)前1.0μg/kg靜注生理鹽水1min內(nèi)肌陣攣,注射痛 Patel等[7]隨機(jī)全麻誘導(dǎo)前1.0μg/kg靜注生理鹽水1min內(nèi)肌陣攣,注射痛 陳祖萍等[8]隨機(jī)數(shù)字表全麻誘導(dǎo)前0.2,0.4μg/kg靜注生理鹽水1min內(nèi)肌陣攣,低血壓、心動(dòng)過緩 陳金仙等[9]隨機(jī)全麻誘導(dǎo)前1.0μg/kg滴鼻生理鹽水2min內(nèi)肌陣攣,注射痛 汪昊星等[10]隨機(jī)數(shù)字表全麻誘導(dǎo)前1.0μg/kg滴鼻生理鹽水90s內(nèi)肌陣攣,低血壓、心動(dòng)過緩 張艷菊等[11]隨機(jī)數(shù)字表全麻誘導(dǎo)前0.25,0.5,1.0μg/kg靜注生理鹽水90s內(nèi)肌陣攣,低血壓、心動(dòng)過緩

8項(xiàng)研究中,有4項(xiàng)研究[4,8,10,11]對(duì)采用的隨機(jī)分組方法進(jìn)行了具體描述,即隨機(jī)數(shù)字表法;8項(xiàng)研究[4-11]均存在分配隱藏,但未做出具體描述;3項(xiàng)研究[5-7]明確指出盲法;所有研究數(shù)據(jù)都是完整的,8項(xiàng)研究[4-11]均未提及隨訪偏倚、報(bào)道偏倚;7項(xiàng)研究[4-8,10,11]還提到可能存在的其他偏倚,包括DEX的給藥劑量、手術(shù)時(shí)長(zhǎng)、受試者的年齡、體重、性別以及不同的給藥方式等可能會(huì)對(duì)結(jié)果產(chǎn)生不同程度的影響不確定因素(見圖2)。

2.2　肌陣攣發(fā)生率比較

8項(xiàng)試驗(yàn)包含681例患者,比較DEX組與生理鹽水組肌陣攣發(fā)生率，RR=0.41,95%CI 0.34-0.49,P<0.000 01,兩組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05),異質(zhì)性檢驗(yàn)(P=0.10,I2=42%),各研究間無明顯的異質(zhì)性,采用固定效應(yīng)模型(見圖3)。

圖2　納入文獻(xiàn)的風(fēng)險(xiǎn)偏倚Figure 2　Summary of the risk of bias of the included studies

Experimental組指右美托咪定組,Control組指生理鹽水對(duì)照組圖3　右美托咪定組與生理鹽水對(duì)照組肌陣攣發(fā)生率的比較Figure 3　Comparison of myoclonus incidence between dexmedetomidine group and NS group

2.3　漏斗圖分析

通過觀察漏斗圖的對(duì)稱性來判斷可能存在的發(fā)表性偏倚,圖5結(jié)果顯示,納入研究均在95%可信區(qū)間內(nèi),但觀兩側(cè)的點(diǎn),大多集中于漏斗的頂部且分布對(duì)稱,有個(gè)別文獻(xiàn)偏離中軸,故存在發(fā)表性偏倚。

圖4　納入文獻(xiàn)漏斗圖Figure 4　Funnel plot of enrolled literature

3　討論

依托咪酯廣泛應(yīng)用于麻醉誘導(dǎo)期,但靜注依托咪酯后肌陣攣的發(fā)生率高達(dá)70%-90%[1],限制了其在臨床上的應(yīng)用。目前對(duì)肌陣攣的治療以預(yù)防為主,應(yīng)用的藥物主要有肌松藥、阿片類藥、咪達(dá)唑侖等,但效果并不確切。本次Meta分析在納入的8個(gè)研究中均選取了生理鹽水組作為對(duì)照組,以明確右美托咪定是否能有效降低麻醉誘導(dǎo)期依托咪酯誘發(fā)肌陣攣發(fā)生率。結(jié)果表明:DEX組肌陣攣發(fā)生率明顯低于對(duì)照組。其機(jī)制可能與DEX其作用于α2腎上腺素能受體,產(chǎn)生的鎮(zhèn)靜及鎮(zhèn)痛作用有關(guān)。DEX作用于腦干上部的藍(lán)斑核和脊髓灰質(zhì)的突觸前α2受體,通過對(duì)去甲腎上腺素能/藍(lán)斑核的下傳能量通路的調(diào)制而產(chǎn)生中樞性鎮(zhèn)靜、鎮(zhèn)痛作用。同時(shí)作用于脊髓灰質(zhì)突觸前α2受體,阻斷脊髓背角對(duì)來自外周神經(jīng)α和C纖維的傳導(dǎo),從而減少了神經(jīng)末梢的神經(jīng)遞質(zhì)的釋放,引起脊髓水平以下的鎮(zhèn)痛作用。通過激動(dòng)突觸后α2受體導(dǎo)致血漿兒茶酚胺的減少,降低了面罩輔助通氣等刺激性操作引起的應(yīng)激反應(yīng)[12],從而有效預(yù)防了依托咪酯誘發(fā)的肌陣攣。

本次Meta分析除主要結(jié)論外,還有以下發(fā)現(xiàn):①DEX通過經(jīng)鼻與靜脈注射兩種途徑均可減少依托咪酯誘發(fā)的肌陣攣,但滴鼻與靜脈注射之間藥代及藥效動(dòng)力學(xué)差異尚不明確?？紤]就經(jīng)鼻與靜脈注射進(jìn)行亞組分析討論,然目前關(guān)于經(jīng)鼻給藥的研究較少(2篇),亞組分析會(huì)使異質(zhì)性增加,所以不選擇該分組方式。②納入的研究大多數(shù)選擇DEX的給藥劑量為1.0 μg/kg,而選擇的最小劑量為0.2 μg/kg的實(shí)驗(yàn)組,仍能有效減少肌陣攣的發(fā)生。這是由于DEX的量效關(guān)系復(fù)雜、個(gè)體差異較大,特別是在特殊人群的應(yīng)用中。因此,本次納入研究的受試者均為ASA分級(jí)為Ⅰ-Ⅲ的成人,而給藥劑量范圍控制在0.2-1.0 μg/kg之間。沒有按照右美托咪定給藥劑量分亞組,是因?yàn)檫@樣會(huì)使各組的異質(zhì)性變很大,分析其原因主要由于目前相關(guān)臨床試驗(yàn)較少,納入的樣本量不足。③在表1中,使用DEX劑量較大的組中注射痛、低血壓、心動(dòng)過緩等不良反應(yīng)的發(fā)生率明顯高于低劑量組,所以在能夠減少肌陣攣的情況下,應(yīng)當(dāng)盡量選擇較小劑量。④篩選文獻(xiàn)時(shí)發(fā)現(xiàn),大量闡述DEX預(yù)防依托咪酯誘發(fā)肌陣攣的文獻(xiàn)未明確描述肌陣攣的記錄時(shí)機(jī)、肌陣攣的分級(jí)標(biāo)準(zhǔn),造成多篇文獻(xiàn)質(zhì)量較低而被排除。⑤關(guān)于依托咪酯所致肌陣攣與患者體重、性別等因素的關(guān)系,及依托咪酯給藥后記錄肌陣攣發(fā)生的時(shí)機(jī)對(duì)記錄結(jié)果的完整性是否構(gòu)成影響,尚需進(jìn)一步探討。

本研究雖已剔除低質(zhì)量文獻(xiàn),并通過系統(tǒng)評(píng)價(jià)工具(AMSTAR量表)評(píng)價(jià)為高質(zhì)量,但仍存在局限性和不足之處;從漏斗圖可知,尚存在發(fā)表性偏倚,同時(shí)納入研究數(shù)較少,缺少灰色文獻(xiàn),需慎重對(duì)待分析結(jié)果,對(duì)現(xiàn)有的結(jié)論尚需進(jìn)行更多大樣本高質(zhì)量的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)來進(jìn)一步證實(shí)。總之,本次系統(tǒng)評(píng)價(jià)表明DEX可以減少全麻誘導(dǎo)期依托咪酯誘發(fā)的肌陣攣的發(fā)生,安全有效,可廣泛用于臨床。

參考文獻(xiàn)：

[1]Wirat W,Thida U,Na linee K,etal.Prevention of etomidate-induced myoclonic movement after midazolam co-induction with low-dose etomidate[J].Songkla Med J,2011,29(1):19.

[2]文雯,王國(guó)年.依托咪酯所致肌陣攣機(jī)制與藥物防治.國(guó)際麻醉學(xué)與復(fù)蘇雜志,2015,36(7):640-644.

[3]Afonsoa J,Reis F. Dexmedetomidine:current role in anesthesia and intensive care[J].Rev Bras Anestesiol,2012,62:118-133.

[4]Luan HF, ZhaoZB, Feng JY,etal. Prevention of etomidate-induced myoclonus during anesthetic induction by pretreatment with dexmedetomidine[J].Braz J Med Biol Res,2015,48(2):186-190.

[5]Mizrak A,Koruk S,Bilgi M,etal.Pretreatment with dexmedetomidine or thiopental decreases myoclonus after etomidate: A randomized, double-blind controlled trial[J].J Surg Res,2010,159(1):11-16.

[6]Sema A,Yasemin G,Murat G,etal.A comparison of midazolam and dexmedetomidine for the prevention of myoclonic movements and pain following etomidate injection[J].J Anaesthesiol Clin Pharmacol,2010,26(2):162-166.

[7]Patel MH,Cinnachamy R,Ramani MN,etal.A comparison of midazolam and dexmedetomidine for the prevention of myoclonic movements and pain following etomidate injection[J].Res J Pharm Biol Chem Sci,2015,6(5):161-168.

[8]陳祖萍,程崇學(xué),李大佳,等.右美托咪定減輕依托咪酯誘導(dǎo)誘發(fā)肌陣攣的效果[J].江蘇醫(yī)藥,2016,42(21):2335-2337.

[9]陳金仙,顧曉霞,蔡樹云,等.右美托咪定滴鼻預(yù)處理對(duì)全麻誘導(dǎo)期依托咪酯不良反應(yīng)的影響[J].贛南醫(yī)學(xué)院學(xué)報(bào),2014,34(3):381-383.

[10]汪昊星,王志萍,王軍,等.右美托咪定滴鼻對(duì)依托咪酯誘發(fā)肌陣攣的影響[J].中國(guó)醫(yī)師進(jìn)修雜志,2013,36(27):30-32.

[11]張艷菊,苗魯民,于泳浩,等.不同劑量右美托咪啶預(yù)防麻醉誘導(dǎo)時(shí)依托咪酯誘發(fā)患者肌陣攣的效果[J].中華麻醉學(xué)雜志,2011,31(10):1274-1275.

[12]張萌,鄭慧峰,唐曉鈴,等.右美托咪定與咪達(dá)唑侖鎮(zhèn)靜在機(jī)械通氣患者中的應(yīng)用[J].臨床麻醉學(xué)雜志,2016,32(7):676-679.