王子紅，　鮑云華

1.北京市石景山醫(yī)院 腫瘤科，北京 100043；2.解放軍第三〇七醫(yī)院 放療科，北京 100071

結腸癌是臨床常見的消化道惡性腫瘤，多發(fā)于直腸與乙狀結腸交接位置，發(fā)病率和病死率均較高，全球結腸癌患者發(fā)病率在惡性腫瘤中排名第四，病死率排名第二[1-2]。隨著生活環(huán)境和飲食結構的變化，我國結腸癌患者數(shù)量逐年升高[3]，同時，由于結腸癌早期癥狀不典型，容易被誤診為消化不良、痔瘡或便秘，導致延誤治療。晚期結腸癌患者由于發(fā)生轉移而喪失手術機會，多采用化療為主的治療方案，控制腫瘤生長速度，延長患者生存時間[4]?！睹绹鴩⒕C合癌癥網(wǎng)絡結直腸癌篩查指南》中建議，晚期結腸癌患者服用奧沙利鉑、氟尿嘧啶類化合物及伊立替康等進行姑息治療，取得一定臨床效果，但誘導產(chǎn)生的不良反應多，影響預后效果，患者滿意度低[5]。替吉奧是氟尿嘧啶衍生物，血藥濃度高，給藥方便，治療晚期結腸癌療效確切[6]。本研究通過探討奧沙利鉑聯(lián)合替吉奧治療晚期結腸癌患者的臨床應用價值及其對血清相關標志物的影響，旨在為臨床用藥提供理論依據(jù)，提高患者生存質量。現(xiàn)報道如下。

1　資料與方法

1.1一般資料選擇自2012年7月至2016年7月收治的晚期結腸癌患者120例，患者診斷標準參考《結直腸癌診療規(guī)范(2015年版)》[7]中關于結腸癌的相關規(guī)定，且均經(jīng)組織病理學確診。按照隨機數(shù)表法，將患者分為A組(n=60)與B組(n=60)。A組患者男性37例，女性23例；年齡42～68歲，平均(53.16±4.23)歲；病程1～3年，平均(2.02±0.53)年；病理類型：腺癌28例，黏液腺癌32例；病理分期：Ⅲb期35例，Ⅳ期25例。B組患者男性36例，女性24例；年齡42～67歲，平均(53.08±4.15)歲；病程1～3年，平均(2.06±0.42)年；病理類型：腺癌29例，黏液腺癌31例；病理分期：Ⅲb期34例，Ⅳ期26例。兩組患者性別、年齡、病程、病理類型及分期比較，差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會批準，患者均簽署知情同意。

1.2納入與排除標準納入標準：(1)功能狀態(tài)評分≥70分；(2)預計生存期>6個月；(3)心電圖檢查無異常；(4)臨床資料完整，且臨床依從性高。排除標準：(1)肝腎功能異常；(2)存在其他原發(fā)性腫瘤；(3)凝血功能異常；(4)處于特殊時期患者，如妊娠期或哺乳期；(5)對研究中使用藥物過敏者。

1.3治療方法A組患者采用奧沙利鉑注射液(生產(chǎn)廠家：江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司，批準文號：國藥準字H20050962，生產(chǎn)批號：110619，規(guī)格為100 ml：0.1 g)進行治療。按照130 mg/m2劑量加入500 ml 50 g/L的葡萄糖注射液中靜脈滴注，滴注時間為3 h。B組患者在A組基礎上聯(lián)合應用替吉奧膠囊(生產(chǎn)廠家：江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司，批準文號：國藥準字H20113281，生產(chǎn)批號：11101096，規(guī)格：25 mg)進行治療，體表面積>1.50 m2，每次60 mg；體表面積1.25～1.50 m2，每次50 mg；體表面積<1.25 m2，每次40 mg，2次/d，連續(xù)治療14 d后，停藥7 d。兩組患者連續(xù)治療2個周期，每個周期21 d。

1.4觀察指標分別于治療前后抽取患者肘靜脈血5 ml，置于未涂有肝素鈉的采血管中，室溫下靜置20 min，以3 500 r/min的速度離心10 min，離心半徑為3 cm，分離上清液血清。采用酶聯(lián)免疫吸附測定法檢測血清中癌胚抗原(carcinoembryonic antigen，CEA)、甲胎蛋白(α-fetoprotein，AFP)、糖類抗原19-9(carbohydrate antigen19-9，CA19-9)、細胞質胸苷激酶1(thymidine kinase 1，TK1)及免疫因子[白細胞介素-2(interleukin-2，IL-2)、腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor-α，TNF-α)及干擾素-γ(interferon-γ，INF-γ)]水平，試劑盒購自武漢博士德生物工程有限公司，嚴格按照試劑盒說明書進行操作。治療結束后，比較兩組患者的客觀緩解率(objective remission rate，ORR)，分析兩組患者疾病進展時間(time to progression，TTP)、1年存活率及不良反應發(fā)生率。

1.5評價標準臨床療效評價參考世界衛(wèi)生組織規(guī)定的評定標準[8]，分為完全緩解(complete response，CR)、部分緩解(partial remission，PR)、穩(wěn)定(stable disease，SD)及疾病進展(progression disease，PD)。CR：腫瘤消失，維持時間>4周；PR：腫瘤面積縮小≥50%，維持時間>4周；SD：腫瘤面積縮小<50%，維持時間>4周；PD：腫瘤面積增大>25%。

ORR=(PR+CR)患者例數(shù)/總例數(shù)×100%

2　結果

2.1兩組患者治療后ORR比較B組患者ORR為78.3%(47/60)，明顯高于A組的53.3%(32/60)，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，見表1。

表1　兩組患者治療后ORR比較/例(百分率/%)

2.2兩組患者治療前后血清CEA、AFP、CA19-9及TK1水平比較兩組患者治療前血清CEA、AFP、CA19-9及TK1水平比較，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。兩組患者治療后，血清CEA、AFP、CA19-9及TK1水平均較本組治療前明顯降低，且B組患者治療后CEA、AFP、CA19-9及TK1水平均顯著低于A組，差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，見表2。

表2　兩組患者治療前后血清CEA、AFP、CA19-9及TK1水平比較

注：與治療前比較，①P<0.05

2.3兩組患者治療前后血清免疫因子水平比較治療前，兩組患者血清免疫因子IL-2、TNF-α、INF-γ水平比較，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。與治療前比較，兩組患者治療后血清IL-2、TNF-α及INF-γ水平明顯升高，B組患者治療后血清免疫因子水平顯著高于A組，差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，見表3。

表3　兩組患者治療前后血清免疫因子水平比較

注：與治療前比較，①P<0.05

2.4兩組患者TTP、1年存活率及不良反應發(fā)生率比較A組患者TTP、1年存活率及不良反應發(fā)生率分別為(6.25±0.54)個月、43.3%(26/60)、46.7%(28/60)；B組患者TTP、1年存活率及不良反應發(fā)生率分別為(6.17±0.46)個月、40.0%(24/60)、50.0%(30/60)，兩組間比較，差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。

3　結果

結腸癌與環(huán)境污染、生活習慣、遺傳等因素密切相關，結腸癌患者多伴隨發(fā)生腸梗阻、消化道出血等，嚴重影響患者的健康，臨床上多采用手術切除病灶治療結腸癌，晚期結腸癌患者腫瘤細胞轉移，手術治療效果并不明顯[9-11]。原發(fā)腫瘤能夠抑制繼發(fā)腫瘤的生長，切除原發(fā)腫瘤后，對其抑制作用消失，導致小病灶繼續(xù)發(fā)展，病情惡化，采用藥物治療可清除腫瘤病灶，提高患者存活率[3]。奧沙利鉑由鉑與反式-l-1,2-環(huán)己二胺、草酸的絡合產(chǎn)生，其中，1,2-二氨環(huán)已烷基團取代順鉑的氨基[12-13]。奧沙利鉑為敏感性化療藥物，療效顯著，毒性小，且與順鉑、卡鉑無交叉耐藥性，藥學特性得到明顯改善[13]。奧沙利鉑作為第3代鉑類抗癌藥物，具有體外細胞毒性與體內(nèi)抗腫瘤活性，同時，是臨床上常用治療結腸癌的藥物，擴大抗癌譜，不僅適用于大腸癌、卵巢癌，且適用于淋巴癌、胃癌及非小細胞肺癌[13-15]。替吉奧最初由日本批準應用于胃癌治療，隨后被廣泛應用于結直腸癌、非小細胞癌及頭頸癌，口服替吉奧能夠維持穩(wěn)定的血藥濃度，抗癌作用強，給藥方便，患者依從性高[5,13]。替吉奧膠囊是新型的氟尿嘧啶類衍生物抗代謝類化療藥，包括替加氟、吉美嘧啶及奧替拉西鉀[16]。

兩組患者臨床療效顯示，B組患者ORR明顯高于A組，與孫翠玲等[6]研究結果一致，說明奧沙利鉑聯(lián)合替吉奧治療晚期結腸癌效果顯著。血清標志物可反映腫瘤的存在，可用于判斷腫瘤的性質，因此，可通過調(diào)節(jié)血清標志物水平來影響腫瘤發(fā)展。CEA是由大腸癌組織產(chǎn)生的糖蛋白，廣泛存在于消化系統(tǒng)癌，誘發(fā)患者免疫反應，正常人血清中僅存在少量CEA，同時，CEA是一個廣譜性腫瘤標志物，對于多種腫瘤的診斷及預后判定具有重要作用[17]。AFP原發(fā)于肝癌患者，對于肝癌的陽性診斷率接近90%，還可應用于其他腫瘤診斷[17]。CA19-9是最具診斷價值的腫瘤相關抗原，存在于正常結腸上皮細胞，但血清中含量極低[17]。TK1影響腫瘤細胞增殖，從而反映腫瘤發(fā)展程度，對其進行針對性治療也可用于治療晚期結腸癌[18]。本研究結果顯示，兩組患者治療后血清CEA、AFP、CA19-9及TK1水平較治療前明顯降低，而B組患者治療后血清CEA、AFP、CA19-9及TK1顯著低于A組，提示奧沙利鉑聯(lián)合替吉奧可明顯降低血清中血清標志物水平，從而發(fā)揮治療結腸癌作用。同時，晚期腫瘤患者免疫功能受到抑制，主要由患者體內(nèi)的IL-2、TNF-α及INF-γ進行調(diào)節(jié)，在化療過程中，晚期結腸癌患者的細胞免疫功能受損[3]。本研究結果顯示，兩組患者治療后血清IL-2、TNF-α及INF-γ水平明顯高于治療前，而B組患者治療后血清免疫因子水平顯著高于A組，表明兩種治理方案均可改善患者免疫功能，而聯(lián)合用藥提高免疫功能的作用更顯著。奧沙利鉑通過產(chǎn)生烷化結合物與DNA鏈上形成交聯(lián)鍵損傷DNA，抑制DNA的合成與復制過程，加速腫瘤細胞凋亡[5]。替吉奧膠囊中的替加氟是氟尿嘧啶的前體藥物，口服生物利用度高，經(jīng)代謝后變成氟尿嘧啶，從而發(fā)揮抗腫瘤作用，同時，其毒性僅為氟尿嘧啶的1/7至1/4，代謝產(chǎn)生的γ-羥丁酸、γ-丁內(nèi)酯具有抗血管作用[12,16]。吉美嘧啶分布在肝中，是氟尿嘧啶降解酶抑制劑，可延長氟尿嘧啶的作用時間[16]。奧替拉西鉀抑制腸道黏膜細胞的乳酸核糖轉移酶活性，阻滯氟尿嘧啶磷酸化進程，從而改善患者胃腸道不適癥狀[17]。本研究兩組患者TTP、1年存活率及不良反應發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，這可能與選擇患者的范圍及個體差異有關，具體原因尚未明確，需要進一步的研究。

綜上所述，奧沙利鉑聯(lián)合替吉奧治療晚期結腸癌的療效顯著，降低血清相關標志物，提高免疫力，臨床安全性高。

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